专利名称：阿达色林用于治疗神经变性疾病的用途的制作方法
背景技术：
谷氨酸是中枢神经系统中的主要的神经递质，在神经可塑性(neuroplasticity)中起重要作用。因此，过高的细胞外谷氨酸水平与急性神经变性疾病例如中风、短暂性脑缺血发作和脊柱/脑创伤以及慢性神经变性疾病例如癫痫、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、艾滋病性痴呆和视网膜疾病有关(Holt，W.F.等，健康和疾病中的谷氨酸抑制剂的作用。Neuroprotection inCNS Diseases.Bar，P.R.和Beal，M.F.编，Marcel Dekker，Inc.，New York 1997，87-199页；Engelsen，B.A.等，人类神经病学疾病和神经病理学中的兴奋性氨基酸递质的改变。Neurotoxicity ofExcitatory Amino Acids.Guidotti，A.编，Raven Press Ltd.，NewYork 1990，311-332页；Ince，P.G.等，兴奋毒性在神经病学疾病中的作用。Res.Contemp.Pharmacother.1997，8，195-212；Meldrum，B.S.作为治疗性靶点的谷氨酸突触对未来的展望。Prog.Brain.Res.1998，441-458)。可以抑制谷氨酸释放的化合物预期可用于治疗与谷氨酸机能障碍有关的慢性疾病，例如慢性神经变性、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、精神分裂症、艾滋病性痴呆和视网膜疾病。
可以抑制或减少谷氨酸释放的化合物也可以作为潜在的神经保护剂用于治疗由中风引起的局部缺血、短暂性脑缺血发作和脊柱/脑创伤(Koroshetz，W.J.和Moskowitz，M.A.，人类中风的新疗法。Trendsin Pharmacol.Sci 1996，17，227-233；Dunn，C.D.R.中风趋势、疗法和市场。Scrip Reports，PJB Publications，Richmond1995)。
局部缺血还可由需要将血流停止一段时间的手术(例如心脏搭桥术)因为所形成的缺氧和低血糖所引起(Arrowsmith，J.E.等，心肺搭桥术过程中脑的神经保护。Remacemide在171名患者的冠状动脉搭桥术过程中的随机试验，Stroke 1998，29，2357-2362和其中引用的参考文献)。可以抑制或减少谷氨酸释放的化合物预期还可以在这些条件下显示神经保护和抗局部缺血活性。
已发现过高的谷氨酸水平与慢性神经病性或持续性疼痛有关，包括纤维肌痛、带状疱疹神经痛、反射交感性营养不良和糖尿病性外周神经病。Meldrum，B.S.，文献出处同上。
血清素5-HT1A受体位于对局部缺血高度敏感的脑部区域，例如海马和大脑皮质。这些受体亚型的激活会引起神经元的超极化并同时抑制神经元的活性(DeVry，J.，5-HT1A激动剂最近的发展和争论性的问题，Psychopharmacology，1995，121，1-26)。
已经证实，5-HT1A受体激动剂和部分激动剂可以减少谷氨酸的释放，很可能是通过激活位于谷氨酸能末端上的5-HT1A受体(Matsuyama，S.等，通过NMDA和5-HT1A受体调节豚鼠齿状回的谷氨酸释放。BrainRes.1996，728，175-180)。虽然已经证实某些5-HT1A激动剂或部分激动剂可以在体内产生神经保护作用(DeVry，J.等，BAY x 3702，Drugs of the Future 1997，22，341-349以及其中引用的参考文献)，但5HT1A受体激动剂对神经元的存活显示不同的作用(Bode-Greuel，K.M.等，在脑局部缺血中作为神经保护剂的血清素(5-HT1A)受体激动剂。Pharmacology of Cerebfal Ischemia 1990，Krieglstein，J.和Oberpichler，H.编，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmgH，Stuttgart(1990)，485-491页)。
某些血清素5-HT2拮抗剂也被证实具有神经保护作用。化合物例如(S)-依莫帕米(Lin，B.W.等，(S)-依莫帕米可以保护大鼠全面的局部缺血性脑损伤。Stroke 1990，21，1734-1739；Nakayuama，H.等，(S)-依莫帕米，一种新型的钙通道阻滞剂和血清素S2拮抗剂，明显减少大鼠中脑动脉闭塞后的梗塞大小。Neurology 1989，38，1667-1673)和萘呋胺(Krieglstein，J.等，萘呋胺保护神经元防止局部缺血性损伤。Eur.Neurology.1989，29，224-228；Fujikura，H.等，血清素S2拮抗剂萘呋胺在沙土鼠中显示对局部缺血性神经元损伤的保护作用。Brain Res.1989，494，387-390)可以在脑局部缺血动物模型中提供神经保护作用。
DE 4138756教导了5HT1A受体激动剂氨基甲基苯并二氢吡喃衍生物，该衍生物可以增强5-HT2受体拮抗剂例如酮色林、利坦色林和其它4-氟苯基衍生物的神经保护活性(Bode-Greuel，K.，Kombinationmit Neuroprotektiver Wirkung.德国专利DE 4,138,756,5/27/93)。
共同给药伊沙匹隆(一种具有5HT1A激动剂活性的化合物)和酮色林(一种具有5-HT2拮抗剂活性的化合物)可以在局部缺血动物模型中产生比单独给药任一种物质更强的神经保护作用(Bode-Greuel，K.M.等，在脑局部缺血中作为神经保护剂的血清素(5-HT1A)受体激动剂。Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990，Krieglstein，J.和Oberpichler，H.编，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmgH，Stuttgart(1990)，485-491页)。
化合物的神经保护活性可能归因于其受体活性的不止一个方面。例如，据推测对于5HT1A激动剂BAY R 1531，在其神经保护效力中起作用的可能不是其5HT1A活性而是其对5HT2、D2和σ受体的低亲和性。Bode-Grueul，文献出处同上。
约有5-6百万美国人患有慢性或急性神经变性疾病。因此需要有效的化合物来治疗和预防神经变性疾病。本发明提供了用于治疗和预防神经变性疾病的有用的药物。
发明详述本发明涉及N-[2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基]三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺(或阿达色林)及其药物盐的新的治疗用途。本发明提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗慢性和急性神经变性疾病的新方法。
适宜的盐可以从可药用的有机和无机酸例如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸形成。
阿达色林及其药物盐还可用于介导或抑制与被认为是慢性、神经病性或持续性疼痛的病症有关的谷氨酸活性。
美国专利号5,380,725和美国专利号5,482,940涉及N-[2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基]三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺(或阿达色林)、其制备方法及其多种用途。所公开的用途是用于治疗抑郁、焦虑、精神病例如偏执狂和精神分裂症、减轻过重的体重和减少过多的乙醇消耗。这些专利引入本文作为参考。
机能障碍性谷氨酸释放、特别是过多的谷氨酸释放，与急性和慢性神经变性疾病的病理生理学有关。已发现阿达色林可以抑制谷氨酸的释放，因此可用于治疗和预防急性和慢性神经变性疾病以改善或消除症状。本文中所用的治疗有效量是足以提供一定程度的神经保护作用或者足以治疗、抑制或改善与神经变性有关的症状、慢性疼痛或过度或机能障碍性谷氨酸释放的量。
慢性神经变性疾病是，例如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病性痴呆和视网膜疾病。
急性神经变性疾病包括但不仅限于，中风、头或脊柱创伤和窒息。
中风包括急性血栓栓塞性中风、病灶和整体的局部缺血、短暂性脑缺血发作和其它伴有脑局部缺血的脑血管问题。
其它急性神经变性病症与头部创伤、脊柱创伤、全身性缺氧、低氧症(包括胎儿低氧症)、低血糖、低血压以及在关节复位、高灌注和低氧症过程中可以看到的类似损伤有关。
本发明还可用于一系列的事件，包括在手术、特别是心脏手术过程中的事件、颅内出血事件、产期窒息、心脏停跳和癫痫持续状态，特别是当流向脑的血流停止一段时间时。
慢性、神经病性或持续性疼痛包括纤维肌痛、带状疱疹神经痛、反射交感性营养不良和糖尿病性外周神经病。
治疗有效量的阿达色林或其药物盐可以通过口服或胃肠外以纯化合物的形式给药或者与常规的药物载体混合给药。可以采用的固体载体包括一种或多种物质，这些物质还可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体是细分散的固体，该固体与细分散的活性成分混合在一起。在片剂中，活性成分与具有所需压片特性的载体以适宜的比例混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂可以含有最多99％的活性成分。适宜的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点的蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮在可药用的液体载体例如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用的油或脂肪中。液体载体可以含有其它适宜的药物调节剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给药的适宜液体载体的例子包括水(特别是含有以上添加剂例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如甘醇)及其衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体还可以是油性的酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用于胃肠外给药用的无菌液体形式的组合物中。无菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液还可以静脉内给药。对于口服给药，液体或固体组合物形式均可。优选含有本发明化合物的药物组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在这些形式中，组合物被分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的散剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的小药囊。或者，单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者可以是包装形式的适宜数量的所述组合物。用于治疗具体疾病或病症的治疗有效剂量必需由主治医师进行确定。通常，对人类而言，通常可以给药约100mg至约1,500mg每天的日剂量，优选约300mg至约1,200mg每天，更优选约500mg至1,000mg每天。在确定适宜剂量中所涉及的变量包括所治疗的具体病症以及患者的体重、年龄和响应情况。
阿达色林及其药物盐作为治疗和预防神经变性疾病的药物的用途可以通过常规的实验方法证实。
实施例1在大鼠海马切片中减少谷氨酸的局部缺血性外流在大鼠海马切片中评估了阿达色林减少叠氮化物引起的谷氨酸局部缺血性外流的能力。在实验中使用三种Krebs缓冲液。正常的Krebs缓冲液由含有下列成分的溶液组成(122mM NaCl，3mM KCl，24mMNaHCO3，10mM葡萄糖，0.315mM K2HPO4，1.2mM MgSO4，4mM CaCl2)。缺乏血糖的Krebs缓冲液与正常缓冲液相似，但不加入葡萄糖。局部缺血的Krebs缓冲液是含有不同浓度叠氮化钠(0-30mM)的缺乏血糖的溶液。
将大鼠海马在冷的平台上切割然后悬浮在冰冷的充氧正常Krebs缓冲液中。将组织在McIlwain组织切碎机上以350微米进行横向切割，然后重新悬浮并用冰冷的正常Krebs缓冲液洗涤3次。将130mL液体中的约80mg组织(一个整的海马)加入到Brandel超灌注装置的孔中。将样品用充氧的正常Krebs缓冲液灌注然后在0.4mL/分钟的流速下平衡30分钟。收集3份10分钟的馏份然后通过加入局部缺血Krebs缓冲液(含有叠氮化钠)引发局部缺血。然后再收集3份10分钟的馏份。对于评价测试化合物的实验，将溶于缺乏血糖的Krebs缓冲液的药物在引发局部缺血的前一个馏份加入。通过在catacholamine柱(Keystone Scinetific，150×3mm)上的反相HPLC来分析氨基酸的浓度，使用0.05M乙酸盐/甲醇梯度。用α-氨基己二酸作为内标物。通过用萘-2，3-二甲醛衍生化使氨基酸显色并进行荧光检测(Dawson，L.A.等，使用毛细管电泳和激光诱导荧光检测的谷氨酸和天冬氨酸微透析测定的改进的时间分辨率。J.Chromatogr.B 1997，694，1204-1212)。采用通过梯形法得到的各实验的曲线下面积(AUC)，将最初3个平衡馏份的氨基酸浓度进行平均，随后的所有数值均用该平均值的百分比表示。结果如
图1所示。
如图1所示，阿达色林可以明显减少大鼠海马切片中由叠氮化物引起的谷氨酸外流。100nM和1μM的浓度分别使谷氨酸的释放减少了72％和71％。
可以通过其它具体形式来实施本发明而不超出本发明的精神和实质，因此，应当参照所附的权利要求而不是以上的说明书来确定本发明的范围。
权利要求
1.治疗神经变性疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的阿达色林或其药物盐。
2.权利要求1所述的方法，其中的神经变性疾病是慢性的。
3.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是早老性痴呆。
4.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是杭廷顿氏舞蹈病。
5.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是帕金森氏病。
6.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是艾滋病性痴呆。
7.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化。
8.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是视网膜疾病。
9.权利要求2所述的方法，其中的神经变性疾病是癫痫。
10.权利要求1所述的方法，其中的神经变性疾病是急性的。
11.权利要求10所述的方法，其中的神经变性疾病是中风。
12.权利要求11所述的方法，其中的中风是急性血栓栓塞性中风。
13.权利要求11所述的方法，其中的中风是病灶的局部缺血。
14.权利要求11所述的方法，其中的中风是整体的局部缺血。
15.权利要求11所述的方法，其中的中风是短暂性缺血发作。
16.权利要求10所述的方法，其中的神经变性疾病是由涉及长时间停止流向脑的血流的外科手术引起的局部缺血。
17.权利要求10所述的方法，其中的神经变性疾病是头部创伤。
18.权利要求10所述的方法，其中的神经变性疾病是脊柱创伤。
19.权利要求10所述的方法，其中的神经变性疾病是低氧症。
20.权利要求19所述的方法，其中的低氧症是胎儿低氧症。
21.治疗慢性疼痛的方法，该方法包括，向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的阿达色林。
22.权利要求21的方法，其中的疼痛是糖尿病性外周神经病。
23.权利要求21的方法，其中的疼痛选自纤维肌痛、带状疱疹神经痛和反射交感性营养不良。
24.神经保护的方法，该方法包括，向需要所述保护的患者施用治疗有效量的阿达色林。
25.阿达色林或其药物盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中的神经变性疾病是慢性的。
27.权利要求25或权利要求26的用途，其中的神经变性疾病是早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、艾滋病性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、视网膜疾病或癫痫。
28.权利要求25的用途，其中的神经变性疾病是急性的。
29.权利要求28的用途，其中的神经变性疾病是中风。
30.权利要求29的用途，其中的中风是急性血栓栓塞性中风、病灶的局部缺血、整体的局部缺血或短暂性脑缺血发作。
31.权利要求28的用途，其中的神经变性疾病是由涉及长时间停止流向脑的血流的外科手术引起的局部缺血。
32.权利要求28的用途，其中的神经变性疾病是头部创伤、脊柱创伤或低氧症。
33.权利要求32的用途，其中的低氧症是胎儿低氧症。
34.阿达色林或其药物盐在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
35.权利要求34的用途，其中的疼痛是糖尿病性外周神经病。
36.权利要求34的用途，其中的疼痛选自纤维肌痛、带状疱疹神经痛和反射交感性营养不良。
37.阿达色林或其药物盐在制备用于提供神经保护作用的药物中的用途。
全文摘要
阿达色林可用于治疗神经变性疾病、慢性疼痛和其它与机能障碍性谷氨酸释放有关的疾病。治疗这些疾病的方法包括,向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的阿达色林或其药物盐。
文档编号A61P21/00GK1390128SQ00815608
公开日2003年1月8日 申请日期2000年11月10日 优先权日1999年11月12日
发明者M·A·-M·阿布-加比亚, J·E·巴雷特, W·E·小奇尔德斯, J·A·莫耶 申请人:惠氏公司