专利名称：过氧化脂质降低剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血液中过氧化脂质降低剂组合物，其含有普伐他汀以及选自牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯中的1种以上物质。
背景技术：
过氧化脂质在血液中浓度增加时，具有引起动脉硬化的血管内皮细胞障碍、血小板凝聚亢进、泡沫细胞形成等作用，因此，过氧化脂质降低剂是有用的药物。
普伐他汀是在生物体内通过抑制HMG-CoA还原酶从而具有降低血液中总胆固醇量的作用的药物，但是还不知道其具有降低血液中过氧化脂质的作用。
另一方面，已知牛磺酸和泛硫乙胺具有降低血液中过氧化脂质的作用，尽管这种作用较弱(文献含硫氨基酸，Vol.7 No.1 1984p.201-205以及Geriatr.Med.，Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。
另外，对于烟酸肌醇酯，还不知道降低血液中过氧化脂质的作用。
发明公开本发明涉及一种血液中过氧化脂质降低剂组合物，其含有普伐他汀以及选自牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯中的1种以上物质。
本发明人对降低血液中过氧化脂质的组合物进行了悉心研究，结果发现通过并用普伐他汀以及牛磺酸、泛硫乙胺或烟酸肌醇酯，能够显著降低血液中过氧化脂质，从而完成了本发明。
普伐他汀(化学名(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酮)是下式表示的化合物及其盐(特别是钠盐)，其制备方法在特开昭57-2240号等中有记载，由于有市售品，因而能够容易得到。
血液中的过氧化脂质是存在于血液中的过氧化脂质，例如包括过氧化LDL(低密度脂蛋白)等。
血液中过氧化脂质降低剂的“降低”是指临床上有意义地降低。
本发明的血液中过氧化脂质降低剂组合物在固体制剂的场合，含有的普伐他汀的重量％通常为0.01-5％，优选0.05-0.03％，另外，牛磺酸的重量％通常为0.3-50％，优选1-25％，而且，泛硫乙胺的重量％通常为1.3-50％，优选2.7-20％，另外，烟酸肌醇酯的重量％通常为0.05-50％，优选0.5-25％。
本发明的血液中过氧化脂质降低剂组合物在液体制剂的场合，含有的普伐他汀的含量通常为1-100mg/mL，优选3-7mg/mL，另外，牛磺酸的含量通常为2.5-50mg/mL，优选8-35mg/mL，而且，泛硫乙胺的含量通常为1-200mg/mL，优选5-100mg/mL，另外，烟酸肌醇酯的含量通常为1-40mg/mL，优选2-20mg/mL。
作为本发明的血液中过氧化脂质降低剂组合物的具体剂型，例如片剂、细粒剂(包括散剂)、胶囊、液体制剂等，可以适当使用适于各种剂型的添加剂或基质，根据日本药典等记载的常规方法进行制备。
上述各种剂型中，根据其剂型，也可以使用通常使用的各种添加剂。
例如，片剂的场合，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂，使用硬脂酸镁等作为润滑剂。
细粒剂和胶囊剂的场合，可以使用乳糖、精制蔗糖等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用玉米淀粉等作为吸附剂，使用羟丙基纤维素、聚山梨醇酯等作为粘合剂。
液体制剂的场合，可以使用I-山梨糖醇溶液、蜂蜜等作为甜味剂，使用d1-苹果酸等作为矫味剂，使用乙二胺四乙酸钠等作为稳定剂，使用乙醇等作为溶解助剂，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60等作为增溶剂。
上述各种剂型中，根据需要，也可以添加交联聚维酮等崩解剂，硅酸钙等吸附剂，三氧化二铁、焦糖等着色剂，苯甲酸钠等pH调节剂，香料。
发明的最佳实施方式下面例举实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1片剂(1)成分表1<牛磺酸><泛硫乙胺> <烟酸肌醇酯>
4片中 4片中 4片中(680mg) (1440mg)(1400mg)普伐他汀钠 20mg20mg20mg牛磺酸 500mg - -泛硫乙胺- 500mg -烟酸肌醇酯 - - 500mg结晶纤维素 120mg 12mg12mg偏硅酸铝酸镁144mg - -蔗糖脂肪酸酯- 140mg 140mg羟丙基纤维素96mg48mg96mg硬脂酸镁24mg24mg24mg交联聚维酮 100mg 48mg100mg乳糖适量适量适量
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“片剂”一项制备片剂。
4包中 4包中4包中(4g) (5.2g) (5g)普伐他汀钠 20mg 20mg 20mg牛磺酸 500mg --泛硫乙胺- 1000mg烟酸肌醇酯 - -1000mg精制蔗糖1400mg 1600mg 1400mg斯特维亚菊 - 16mg 16mg(Stevia)提取物玉米淀粉1200mg 1200mg 1200mg聚山梨醇酯8080mg 48mg 80mg偏硅酸铝酸镁144mg -144mg硬脂酸镁24mg 24mg 24mg乳糖适量 适量 适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备颗粒剂。
实施例3胶囊剂(1)成分表3<牛磺酸> <泛硫乙胺> <烟酸肌醇酯>
4胶囊中8胶囊中 8胶囊中普伐他汀钠 20mg 20mg20mg牛磺酸 500mg - -泛硫乙胺- 500mg -烟酸肌醇酯 - - 500mg玉米淀粉960mg 960mg 960mg聚山梨醇酯8080mg 48mg80mg偏硅酸铝酸镁144mg - 144mg硬脂酸镁24mg 24mg24mg乳糖适量 适量适量小计1520mg 1940mg 2000mg胶囊320mg 640mg 640mg合计1840mg 2580mg 2640mg(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备细粒剂，然后填充至胶囊中，制得硬胶囊剂。
实施例4液体制剂(1)成分表4<牛磺酸> <泛硫乙胺> <烟酸肌醇酯>
100mL中 100mL中 100mL中普伐他汀钠 20mg 20mg20mg牛磺酸 500mg- -泛硫乙胺 -500mg烟酸肌醇酯 -- 500mgD-山梨糖醇溶液(70％) 4g 6g 4g蜂蜜 7g 8g 7gd1-苹果酸200mg- 200mg乙二胺四乙酸钠 20mg 20mg20mg乙醇 2mL 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯硬化 100mg100mg 100mg蓖麻油60苯甲酸钠 60mg 60mg60mg香料 微量 微量微量蒸馏水 适量 适量适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“液体制剂”一项制备液体制剂。
试验方法(1)被测物质普伐他汀使用三共株式会社的纯度99.4％的产品。
牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯分别采购和使用NacalaiTesque、第一制药、白鸟制药制的产品。
(2)试验动物作为试验动物，由Covance Research Products Inc.购入5月龄的雄性小猎犬(Beagle)，经过约1个月的检疫和驯化饲养后使用。
(3)给药剂型、制剂的配制方法和制剂的保存方法在由TORPAC公司购入的明胶胶囊(1/2盎司)中填充根据各试验动物各自的体重计算出的必要量的普伐他汀或各种配合剂。另外，普伐他汀填充后的胶囊在冷藏下保存至给药前，填充配合剂的胶囊在室温下保存至给药前。
另外，配合剂的场合，填充至相同的明胶胶囊中。
(4)给药途径和给药期间将填充有普伐他汀或配合剂的胶囊每日1次在9:00～12:30之间强制口服给与试验动物。另外，试验动物在给药前2至3小时断食。
给药期间为11天。
(5)被测试样的配制和试验方法在给与胶囊前-3或-4天(给药开始前第1周)、给药第4天和第8天由头静脉取血约10mL。另外，取血前约18小时，使试验动物断食。将得到的血液收集在试管中，室温下放置30分钟至1小时后，离心分离(3000rpm，10分钟)，使用得到的血清，采用八木法测定血液中的过氧化脂质量。
另外，过氧化脂质量的测定中，使用日立制作所社的荧光光度计F3000。
试验结果以给药2周以及1周前血液中过氧化脂质量的平均值为100，换算求出普伐他汀与牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯各自的给药量的单剂以及配合剂的血液中过氧化脂质量。各数值为1组5只的平均值。
(普伐他汀与牛磺酸的联用效果)表5被测物质 血液中的过氧化脂质量(mg/kg) 给药后4天 给药后8天普伐他汀单剂(2) 110.8 116.2牛磺酸单剂(1000)95.8 93.8普伐他汀(2)+牛磺酸(1000)89.9 77.5
(普伐他汀与泛硫乙胺的联用效果)表6被测物质血液中的过氧化脂质量(mg/kg) 给药后4天 给药后8天普伐他汀单剂(2) 110.8 116.2泛硫乙胺单剂(300) 82.5 105.0普伐他汀(2)+牛磺酸(300) 83.6 75.4(普伐他汀与烟酸肌醇酯的联用效果)表7被测物质血液中的过氧化脂质量(mg/kg) 给药后4天 给药后8天普伐他汀单剂(2) 110.8 116.2烟酸肌醇酯单剂(400) 98.5 96.5普伐他汀(2)+烟酸肌醇酯(400) 83.8 81.3工业实用性本发明的普伐他汀与牛磺酸、泛硫乙胺或烟酸肌醇酯组合而成的组合物具有优良的降低血液中过氧化脂质的作用，因此作为血液中过氧化脂质降低剂有用。
权利要求
1.一种血液中过氧化脂质降低剂组合物，其含有普伐他汀以及选自牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯中的1种以上物质。
全文摘要
本发明提供一种优良的血液中过氧化脂质降低剂。具体地说，提供一种血液中过氧化脂质降低剂组合物，其含有普伐他汀以及选自牛磺酸、泛硫乙胺和烟酸肌醇酯中的1种以上物质。根据本发明，能够提供一种可以降低血液中过氧化脂质浓度的优良的预防或治疗剂，其中，该血液中的过氧化脂质具有血管内皮细胞障碍、血小板凝聚亢进、泡沫细胞形成等作用。
文档编号A61K31/195GK1486181SQ01821802
公开日2004年3月31日 申请日期2001年11月5日 优先权日2000年11月7日
发明者大泽常起, 高木郁夫, 清水一平, 近藤达仁, 中山正人, 鸟住保博, 人, 仁, 博, 夫, 平 申请人:三共株式会社