专利名称：皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及局部皮肤给药系统，特别是皮肤局部给药系统脂质体及其制备，并应用于治疗皮肤癌、皮肤的病毒感染、皮肤真菌感染和疣等。
咪喹莫特(imiquimod)，化学名为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺，它是免疫调节剂，也是干扰素诱导剂(Interferon Inducer)。最初由美国的Riker Labs研制开发。后转让3M公司和日本第一制药公司。1997年3M公司提出的新药申请被美国FDA批准，10月在美国上市。上市商品名为Al-dara，是250mg单剂量包装的5％咪喹莫特霜剂，用于治疗病毒感染如I型和II型单纯性疱疹感染和生殖器疣。该药使用中最常见的副作用是发生红斑，在高剂量时产生毒性，主要为类似于嘧啶类抗癌药的症状及恶心呕吐和淋巴细胞减少。在U.S.Pat No 4,689,338报道了咪喹莫特作为抗病毒剂和干扰素诱导剂，并介绍了该化合物局部给药的多种剂型。在EP.0 376 534 A1中主要介绍了咪喹莫特直接制成经皮肤给药系统，包括乳膏剂、油膏剂、贴剂等。上述各种剂型的不足之处在于皮肤局部患处的贮存药量少，透皮吸收量高导致全身吸收带来的副作用。用途也仅为皮肤给药治疗病毒感染、疱疹感染。
本发明的目的正是为克服上述现有技术中的不足之处，而提供一种咪喹莫特或其衍生物脂质体皮肤局部给药系统，包括制剂及其制备方法和扩大包括治疗皮肤癌等用途的范围，以增加皮肤局部药量，减少透皮量和全身吸收带来的副作用。
本发明是一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中含1.咪喹莫特或其衍生物0.1mg-400mg，2.脂相含有(1)磷脂类或其衍生物或它们的混合物1mg-400mg，(2)胆固醇或其衍生物或它们的混合物0mg-100mg，3.能溶解咪喹莫特或其衍生物、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇或其衍生物或它们的混合物的任一种能与碱发生中和反应且生成盐的酸液10mg-500mg，4.任一种能与酸发生中和反应且生成盐的碱性溶液10mg-500mg，5.支架剂1mg-20mg。
本发明的制备方法是将配方中的咪喹莫特或其衍生物和磷脂、胆固醇或其衍生物或它们的混合物溶于酸中，在搅拌状态下，加入碱性溶液中和酸，调pH为4-12，形成乳状液，除去生成的盐，制得咪喹莫特或其衍生物脂质体，加入支架剂，冷冻干燥制得咪喹莫特或其衍生物脂质体的冻干品。
本发明可以制备的制剂是含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的各种外用液、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂等各种皮肤局部制剂。上述制剂可以用于治疗皮肤癌、皮肤的病毒感染、皮肤真菌感染和疣等。
本发明与现有技术相比具有如下优点制得的咪喹莫特或其衍生物脂质体能增加皮肤局部药量，减少透皮量和全身吸收带来的副作用。除可以用来治疗皮肤的病毒感染，如I型和II型单纯性疱疹感染；疣如生殖器疣等；湿疹、皮肤真菌感染，多发性硬化症等外，主要可治疗皮肤癌，如黑色素瘤、基底细胞癌和其他皮肤肿瘤疾病。由于它是干扰素诱导剂，还可以治疗许多其他疾病。
药效学实验研究恶性黑色素瘤(maliganant melanoma)是一种恶性大、发展快、转移广和预后差的肿瘤。晚期病例可有区域淋巴结和内脏转移。恶性黑色素瘤好发于皮肤，镜下表现瘤细胞常始于真皮、表皮交界处，同时向表皮层播散和向真皮层浸润。将B16-F黑色素瘤细胞皮下接种于昆明小鼠(20±2g，雌雄各半，四川抗菌素工业研究所提供)，并随机分为对照组、乳膏组、脂质体组，一周后皮肤局部涂抹咪喹莫特或其衍生物脂质体和乳膏，以死亡率/死亡时间为评价指标，初步结果如下29天死亡率对照组为74％；乳膏组为70％；脂质体组为38％。由此可见咪喹莫特或其衍生物脂质体治疗黑色素瘤的的药效极明显地优于咪喹莫特乳膏(P＜0.001)。
体外实验研究结果表明1.见说明书附
图1，咪喹莫特乳膏体外透皮累积释放百分率高于咪喹莫特或其衍生物脂质体。2.见说明书附图2，经t检验表明咪喹莫特乳膏组与咪喹莫特脂质体组比较，其30小时后咪喹莫特在皮层中百分含量差异有统计学意义(P＜0.001)，脂质体能大大增加皮层咪喹莫特的量。
以下是本发明说明书附图的图面说明图1是本发明体外透皮累积释放百分率。
图2是本发明在皮层中的百分含量。
实施例1.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特或其衍生物100mg，2.脂相含有(1)磷脂类或其衍生物或它们的混合物100mg，(2)胆固醇或其衍生物或它们的混合物0.05mg，3.能溶解咪喹莫特或其衍生物、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇或其衍生物或它们的混合物的能与碱发生中和反应的乙酸210mg，4.在搅拌下加入能与酸发生中和反应且生成盐的碱碳酸钠250mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为4的乳状液，除去生成的醋酸盐，即为咪喹莫特或其衍生物脂质体，再加支架剂甘露醇10mg，得到咪喹莫特或其衍生物脂质体冻干品。
实施例2.一种皮肤局部用咪喹莫特脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特5mg，2.脂相含有(1)卵磷酯130mg，(2)胆固醇1mg，3.乙酸210mg，4.在搅拌下加入碳酸氢钠239mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为6的乳状液，除去生成的醋酸盐，即为咪喹莫特脂质体，再加支架剂葡萄糖20mg，得到咪喹莫特脂质体冻干品。
实施例3.一种皮肤局部用咪喹莫特脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特0.5mg，2.脂相含有(1)豆磷脂10mg，(2)胆固醇5mg，3.乙酸105mg，4.在搅拌下加入浓氨水500mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为12的乳状液，除去生成的醋酸盐，即为咪喹莫特脂质体，再加支架剂甘露醇10mg，得到咪喹莫特脂质体冻干品。
实施例4.一种皮肤局部用咪喹莫特脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特1mg，2.脑磷酯10mg，3.丙酸210mg，4.在搅拌下加磷酸钠272mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为8的乳状液，除去生成的盐，即为咪喹莫特脂质体，再加支架剂甘露醇20mg，得到咪喹莫特脂质体冻干品。
实施例5.一种皮肤局部用咪喹莫特衍生物脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特衍生物1-丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺400mg，2.脂相含有(1)二硬脂酰磷酯酰胆碱10mg，(2)胆固醇乙酰酯0.05mg，3.甲酸10mg，4.在搅拌下加入磷酸氢二钠10mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为5的乳状液，除去生成的盐，即为咪喹莫特衍生物脂质体，再加支架剂海藻酸10mg，得到咪喹莫特衍生物脂质体冻干品。
实施例6.一种皮肤局部用咪喹莫特脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特100mg，2.脂相含有(1)二棕榈酰磷脂酰甘油400mg，(2)胆固醇乙酰酯0.05mg，3.丙酸10mg，4.在搅拌下加入磷酸钠50mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为7的乳状液，除去生成的盐，即为咪喹莫特脂质体，再加支架剂海藻酸50mg，得到咪喹莫特脂质体冻干品。
实施例7.一种皮肤局部用咪喹莫特衍生物脂质体，其组成的特别之处是在1000mg中取1.咪喹莫特衍生物1-丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺10mg，2.脂相含有(1)脑磷酯1mg，(2)胆固醇100mg，3.甲酸400mg，4.在搅拌下加入磷酸氢二钠400mg，将上述组方加水至1000mg进行制备，形成pH为4的乳状液，除去生成的盐，即为咪喹莫特衍生物脂质体，再加支架剂葡萄糖20mg，得到咪喹莫特衍生物脂质体冻干品。
实施例8.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体的制剂，其特别之处是按常规的方法制备出含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的各种外用液、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂等各种皮肤局部制剂。
实施例9.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体及制剂的用途，将含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的贴剂用于治疗皮肤癌、皮肤的病毒感染、皮肤真菌感染和疣等。使用含咪喹莫特浓度在5％以上，每日一贴，或遵医嘱，贴于患处，共贴7-28天。
实施例10.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体及制剂的用途，将含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的乳膏剂、霜剂、凝胶剂，除可以用来治疗皮肤的病毒感染，如I型和II型单纯性疱疹感染；疣如生殖器疣等；湿疹、皮肤真菌感染，多发性硬化症等外，主要可治疗皮肤癌，如黑色素瘤、基底细胞癌和其他皮肤肿瘤疾病。由于它是干扰素诱导剂，还可以治疗许多其他疾病。使用含咪喹莫特浓度在5％以上，乳膏剂、霜剂、凝胶剂，涂于患处，每日3次，或遵医嘱，共用7-28天。
实施例11.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体及制剂的用途，用含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的外用液、乳膏剂或霜剂治疗的疾病同实施例10。使用含咪喹莫特浓度在2.5％-5％，外用液临用前加水0.5ml-1ml或使用涂膜剂，涂于患处，每日3次，或遵医嘱，共用7-28天。
权利要求
1.一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其组成的特征在于在1000mg中含有以下物质1.1咪喹莫特或其衍生物0.1mg-400mg，1.2脂相含有1.2.1磷脂类或其衍生物或它们的混合物1mg-400mg，1.2.2胆固醇或其衍生物或它们的混合物0mg-100mg，1.3能溶解咪喹莫特或其衍生物、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇或其衍生物或它们的混合物的任一种能与碱发生中和反应的酸液10mg-500mg，1.4任一种能与酸发生中和反应且生成盐的碱性溶液10mg-500mg，1.5支架剂1mg-50mg。
2.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的咪喹莫特或其衍生物包括1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺或1-丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺等化合物。
3.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的磷脂类包括卵磷脂、豆磷脂、脑磷酯等；磷酯类的衍生物包括二硬脂酰磷酯酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰甘油等；或是它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的胆固醇或其衍生物包括胆固醇或胆固醇乙酰酯等。
5.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的任一种能与碱发生中和反应且生成的盐的酸液包括甲酸、乙酸或丙酸等。
6.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的任一种能与酸发生中和反应且生成盐的碱性溶液，包括氨水、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸钠碱性溶液。
7.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体，其特征在于所述的支架剂包括甘露醇、葡萄糖、海藻酸等。
8.制备权利要求1一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体的方法其特征在于将配方中的咪喹莫特或其衍生物和磷脂、胆固醇或其衍生物或它们的混合物溶于酸中，在搅拌状态下，加入碱性溶液中和酸，调pH为4-12，形成乳状液，除去生成的盐，制得咪喹莫特或其衍生物脂质体，加入支架剂，冷冻干燥制得咪喹莫特或其衍生物脂质体的冻干品。
9.根据权利要求1所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体的制剂，其特征在于含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的各种外用液、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂等各种皮肤局部用制剂。
10.根据权利要求1、9所述的一种皮肤局部用咪喹莫特或其衍生物脂质体及制剂的用途，其特征在于所述含有咪喹莫特或其衍生物脂质体的各种外用液、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂和涂膜剂等各种皮肤局部制剂主要用于治疗皮肤癌、皮肤的病毒感染、皮肤真菌感染和疣等。
全文摘要
本发明涉及皮肤局部用脂质体及其制备。是由咪喹莫特或其衍生物、脂相、酸、碱性溶液、支架剂组方制成咪喹莫特或其衍生物脂质体,除可治疗皮肤的病毒感染、疣、湿疹等外,主要可治疗黑色素瘤、基底细胞癌和其他皮肤肿瘤疾病。还可治疗许多其他疾病。患黑色素瘤的动物在患处用咪喹莫特脂质体和乳膏,4周后以死亡率/死亡时间为评价指标,初步结果:29天死亡率:对照组为74%;乳膏组为70%;脂质体组为38%。
文档编号A61P17/02GK1377648SQ0211364
公开日2002年11月6日 申请日期2002年4月23日 优先权日2002年4月23日
发明者陆彬, 王欢, 魏农农, 谭丰苹, 杨红 申请人:四川大学