一种治疗慢性疼痛的药及其制备方法

专利名称：一种治疗慢性疼痛的药及其制备方法
技术领域：
本发明所属生物医药领域中的中药制药类别。
背景技术：
中国有几千年的文明史同时也是中药理论和应用的发展史。中国的国土辽阔，植物资源丰富，中医理应对世界做出更大的贡献，但由于中医的理论和制剂方式难以被西方认同，因此95％的世界植物药市场被以精加工为主的日本和韩国所占领，中国仅占有不到5％，而且还是以原料，粗加工制品为主，产品附加值低。中国加入世界贸易组织(WTO)之后，各国制药大厂将全面进入中国市场，中国的制药业面临着前所未有的危机。在新世纪里，中药现代化和国际化是使中国经济强盛的一大支柱。
在经济全球化的大格局下如何将最具有中国民族特色的产业打入国际市场形成新的经济增长点，出口创汇，建立我国传统医药大国的地位具已成为急待解决的问题。随着中国加入WTO，民族医药产业的生存环境发生了前所未有的剧烈变化，当前全世界对天然药物的需求不断增加，传统中药产业已经成为优势突出、最具潜力的经济增长领域，发展前景十分广阔。但是目前我国中药产品距离国际标准和市场要求还有相当距离，其一，中药制剂外观“粗、大、黑、杂”，由于组方中的中药品种多样，成分混杂，中药有效成分不明确，缺少标志性成分，无法建立能够符合国外药品质量检测标准的体系。其二，中药的药理作用难以用现代生物医学理论进行解释。其三，由于传统组方的制约，生产制备工艺必然落后，使得生产出的中药制剂内含成分复杂，重金属和有害物质大大超过国际标准，严重阻碍了中药进入国际市场。要克服这些弊端，要实现中药的现代化和国际化，中医理论必须有所发展，必须在传统中医理论的基础上充分运用现代细胞学、生理学、生物化学和基础医学等理论和试验方法，赋予中医药理机制新的理论，筛选出有效部位或成分，提高中药原料的产品附加值，建立国际认可的质量标准和鉴定规范体系，研制具有自主知识产权的中药并以治疗用药进入国际医药主流市场。为扭转和改变中药的落后状况，本公司致力于开发有现代科学理论支持的中药品种，为中药走向国际市场做有益的尝试。
本公司以中药为资源尝试着开拓出一种将中药现代化和国际化的研发方式。目前外销国外的中药传统制剂有“乌鸡白凤丸”，“六味地黄丸”等丸剂；“板蓝根冲剂”等颗粒剂；念慈庵琵琶膏等膏剂和其它口服液，所有剂型都是由多种中药煎制浓缩而成，化学成分混杂，颜色黑暗，不符合国外药检部门制定的药检标准，药理机制无法用现代科学的理论解释，即便在国外也只是以少数华人群体为主要销售对象，以中药目前的状态根本无法进入国外医药主流市场。不改变中药研制的思路和方式，利用现代化的理论和科技手段在原有的传统基础上有所创新，中药现代化和国际化将很难找到一个突破口。

发明内容
本发明是在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，依据中国传统的中医药理论和经验，利用现代化的生物医药理论和技术为指导，从中药中筛选出能够治疗疼痛的有效成分并建立了提取工艺和配制组成方法，按照国际认可的医药标准和规范开发出能够正式进入国际医药市场的中药产品。
我们依据现代细胞生物学和神经生理学的理论指导开发中药新药，建立了自己独特的筛选新药的方法和理论。现代科学认为，人体是一个统一的整体。人的神经系统，包括脑、脊髓和周围神经共同构成了一个精密的信号发放和传导网络。大脑的指挥功能接受眼、耳、鼻、舌和外周皮肤所受到的化学和物理的刺激，通过整个神经系统的网络配合调整对刺激的反应。人体的神经像树枝那样密布于全身的各个角落。所有的神经又像电话线那样都通向“司令部”大脑。据统计，要是把一个人的所有极细小的神经纤维都连成一线，可以环绕地球赤道50圈。机体内的神经纤维好比“电话线”，由里层的“铜丝”和外面包裹着的“皮套”组成。里层的“铜丝”是神经细胞纤维，外层的“皮套”是神经鞘膜。神经信号的传导是通过神经鞘膜结节之间的神经细胞膜表面的膜电位的变化来实现的。神经鞘膜和神经细胞膜受到损伤后，就象电线的“皮套”破损，会引起电线的自发打火、短路、漏电等现象。神经细胞膜受损处的去极化阈会减低，产生异常的电生理信号，引起异常的神经反射性反应。主导疼痛反射的神经纤维是C类神经纤维。寻找和发现能够修复C类神经细胞膜表面的物质是本公司研发镇痛药的基点。
疼痛是一种神经反射，通常分为急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛对止痛药的依赖性更大，是新药开发的一个主要目标。目前国内临床上常用的止疼药分阿片生物碱类和非甾体抗炎类两种。阿片类是中枢神经抑制剂，又称为麻醉性镇痛药，是强止痛药，如可待因，罂粟，吗啡等，它们的作用只是阻断疼痛反射向中枢的传导，而不是从根本上消除受损伤的神经细胞膜表面产生异常膜电位发放的根源，因此含有中枢神经抑制剂的止疼药虽然止疼效果显著，但是一种治标不治本的药。目前医院和药店销售的很多止疼药都含有中枢神经抑制剂。服用时间长了还容易成瘾并产生耐受性。非甾体抗炎药作用于外周神经系统，是以阻断前列腺素的合成为目的，如常用的芬必得。该类药物如长期服用能产生变态反应、胃出血和溃疡，引起胃肠道功能紊乱，对于治疗慢性疼痛显然不是理想的药物。
现有的中药止疼制剂，如桂参止痛合剂是由六种中药组成，制剂的化学成分复杂，色泽深重混浊，配方中含有罂粟壳，即一种中枢神经抑制剂成分。这类镇痛药根本无法达到美国和欧洲国家的药检标准，无法得到西方国家的认同，完全不具备走向世界的条件。
现代科学发现，主导疼痛反射的神经纤维是C类神经纤维。寻找和发现能够修复C类神经细胞膜表面的物质是本公司新药研发的目标。本公司就是要打破传统制药的思路，依据细胞生理学、分子生物学和生物化学为基础和指导思想，针对机体发病的细胞生理学和分子机理，以各种中药为资源从中筛选出有针对性的治疗药物。首先定位筛选的是一类能够与神经细胞膜表面结合的物质，由于这类物质的摄入，使得体内神经损伤的部位得到覆盖和恢复，将因损伤部位引发的异常膜电位发放造成的病理根源去除掉，从根本上治疗由于神经损伤在临床上引发的相关病症。经筛选，从中药细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆中分别提取出多糖类物质用于制备治疗因外周神经损伤而引起的慢性疼痛药的药物。
在自然界存在的生物大分子中包括核酸，蛋白质和多糖。多糖类物质目前研究的最少。核酸的主要功能是编码蛋白质；蛋白质在有机体内承担着结构和生化功能的作用；多糖为蛋白质附加了各种各样功能性作用。多糖是由自然界存在的几种单糖相互连接而成的生物大分子。由于单糖之间的结构差异小，单糖之间的连接和组合方式复杂，所以多糖类物质难以做结构确证和人工合成。因此主要是从天然产物中提取才能得到。从自然界浩瀚的植物资源中寻找新的药用成分一直是人们追寻的目标，同样也是本公司新药开发的源泉。
公司依据神经生理学的理论在中药里广泛筛选，发现和提取出一类能与引发疼痛反射的C类神经细胞膜表面具有亲和力的多糖类物质。它能够将受损伤的神经细胞膜的表面覆盖起来，如同修补了破损的电线“皮套”，提高神经细胞膜的极化程度，降低神经细胞的兴奋性，消除产生异常膜电位信号发放的病灶，消除或缓解疼痛。
经筛选发现，细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆中含有的多糖类物质有此功能，成为提取有效镇痛成分的来源。经过提取、浓缩和干燥后的多糖类物质可单独存放，需要配制时取其中任意两种或两种以上的提取成分，按照相当于生药之间的相差比例在1至6克的范围用水配制成镇痛药。与传统中药制剂相比，本镇痛药有如下优点1.不含中枢神经抑制剂，内含有效成分是仅作用于外周神经系统的纯天然多糖类物质。尤其适合幼儿和参加国际比赛的运动员服用。
2.是一个能够运用现代生物医学理论和实验来阐明和验证药理机制的中药。本镇痛药所针对的适应症病理机制明确，药物的来源和化学组成部分明确，药理和药效明确，药物毒理清楚。
3.作为镇痛药的植物提取物原料所包涵的技术含量高、附加值高、产业化成熟度较高、是有巨大市场发展潜力的医药品种。
4.组成的镇痛药作用机制是通过将受损伤的神经细胞膜包被覆盖起来，从根本上消除引发异常膜电位发放的根源。所以对于因病理性损伤神经细胞膜或神经末梢而引起异常放电导致疼痛是一种标本兼治的镇痛药。用药的适应症明确，起效快，没有毒副作用。
5.经提取的多糖类有效成分组成的镇痛药去除了大部分与疗效不相干的物质，富集了有效成分，因此制成的口服液色泽清亮透明，口感厚润，没有异味，不用添加任何的矫味剂或化学添加剂。与目前现有中药止疼药的外观相比有天壤之别。
6.由于是经提取的中药多糖类有效成分组成的制剂，因此制剂不仅没有任何的毒、副作用，相反动物服用后变得更加充满活力，毛色油光水滑，表明对机体还有滋补作用。
7.用中药来源广成本低，提取工艺简单稳定，配制方法简单易行。
8.组成成分是多糖类物质，所属的化学性质稳定，耐热。制剂经过高温灭菌后，在常温条件下保持2年以上不变质，不丧失药效。因此提取出的成分和配制成的制剂保质期长，便于储存和运输。
9.配制完成的制剂和各种提取出来的多糖类物质均可建立各自的质量标准和指纹图谱以供鉴定。
10.配制的镇痛药对因外周神经系统受到的损伤引起的疼痛具有显著的治疗作用。经广泛查询，目前在国际和国内还从未有类似的理论和应用的报道，以本发明提出的机制和方式制备镇痛药在国内外均属首创。
11.提取物为多糖类物质，配制成的制剂和各个提取物均可建立其特定的鉴定指纹图谱和质量标准，符合美国FDA上临床药检申请标准，因此可向国外申报新药和向国外出口精制原料提取物。
12.本镇痛药的独特之处在于能从分子细胞学、细胞电生理学和基础医学的角度解释有效成分的药理机制，对中药的现代化和开拓国际化市场具有重要的意义。所用植物细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆提取工艺上述中药可分别按照如下常规方式提取出多糖类物质。
1.将要提取的中药粉碎成2-4毫米大小的颗粒或切成薄片。
2.步骤的目的是去除生药中含有的脂溶性物质。可采用但并不局限于用超声提取法、热煮法等方式。用2-20倍体积的59～95％的乙醇浸泡中药并加热至90-100℃ 2～12小时，然后滤净溶液保留滤渣。
3.此步骤的目的是为从上一步经过抽提去除脂溶性物质后的药渣中提取出多糖类物质。可用但并不局限于用超临界CO2萃取法和水煮法。用2-20倍滤渣体积的水浸泡已去除脂
4.溶性物质后的药渣并加热至90-100℃2～12小时，收集提取液。此过程可重复提取2～4次。超滤、过滤或离心去除滤渣或沉淀，合并提取液。
5.浓缩得到的多糖提取液。
6.加乙醇到多糖提取液中直至浓度达到80-85％以沉淀出多糖类物质。
7.将沉淀出的多糖类物质用无水乙醇洗涤两次，然后经低压干燥或喷雾干燥制成无定型粉末状多糖提取物。
本文所列的细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆均可采用上述提取方式分别提取出多糖类物质，同时包括无论采用何种提取方法获得的三七多糖、西洋参多糖、银耳多糖、党参多糖、细辛多糖或牛漆多糖在镇痛药中的应用。
按照相当于生药1克的比例，将其中任意两种或两种以上的多糖提取物用水混合配制成用于一次的口服剂量。按照此配比适当添加辅、配料可制成治疗慢性疼痛的颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂。用本方法制成的镇痛口服液颜色呈浅棕色、口感厚润，没有异味，疗效明确、起效快、没有毒副作用、容易保存。
具体实施例方式
下面举实施例对本发明做进一步的说明，但并不局限于此说明
2.5升60％的乙醇浸泡并煮至微沸维持4小时，滤净溶液收集滤渣。
3.将滤渣用15倍的水煮4小时，收集溶液弃去渣滓，重复提取1次，离心合并提取液。
4.加95％的乙醇至提取液中直至乙醇浓度达到80％，4℃静置过夜。
5.离心将沉淀物用乙醇洗涤两次，经低压干燥即得粉末状细辛多糖提取物。
权利要求1所列出的原料细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆均可参照此方法提取多糖类物质。分别取相当于生药1克的细辛、三七和银耳多糖提取物合并，用20毫升的水溶解即配制成用于一次口服剂量的治疗慢性疼痛的止疼药。每天服用3次，每次20毫升，体重在20公斤以下的儿童减半。
2.将滤渣用15倍的水煮4小时，收集提取液，重复提取2次。超滤后合并提取液。
3.减压浓缩提取液至1升。
4.加入4倍体积95％的乙醇混匀，4℃静置过夜。
5.超滤所得的滤渣用乙醇洗涤两次6.滤渣用水溶解后经喷雾干燥即得粉末状党参多糖提取物。
权利要求1所列出的原料细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆均可参照此方法提取多糖类物质。分别取相当于生药1克的党参、牛漆、西洋参和银耳多糖提取物用20毫升的水溶解即制成口服一次剂量的治疗慢性疼痛的止疼药。每天服用3次，每次20毫升，体重在20公斤以下的儿童减半。
药理作用动物药效学试验是采用国际认可的CCI标准热辐射疼痛模型来测定多糖镇痛药的药效(参照Gary J.Bennett and Y.-K.Xie“A peripheral mononeuropathy in rat that producesdisorders of pain sensation like those seen in man”Pain 1988，3387-107和“中药药理研究方法学”陈奇主编，人民卫生出版社出版，2000年7月第1版第4次印刷，380-381页)。全世界各个实验室和药厂都采用这种神经性损伤的痛觉模型(CCI模型)测试药物的效果。采用实施例2的制备方法制成的镇痛制剂做药效学试验。[实验原理]将大鼠放置在有玻璃底的笼内，用聚光灯产生的恒定强度的光束照射大鼠的足底，聚光灯的辐射热度将使大鼠感觉到疼痛而产生抬起脚的逃避反射性动作，记录从开始照射到抬起脚的时间，以秒为单位。[实验评价]本方法装置简单，操作方便，反应恒定，能灵敏准确地测定出疼痛阈值及刺激强度。刺激强度还可通过调节可调变压器加以控制，因此成为使用最多的方法，适用于麻醉性和非麻醉性镇痛药的筛选研究。[实验方法]选用体重在200-300克之间的大鼠，雌雄不拘共12只。实验前15天，将控制大鼠左侧前、后肢的神经束结扎建立神经慢性损伤模型并与自身右侧前、后正常肢做对照。测定动物足底对热辐射的痛觉敏感程度。本实验是在同一动物身上做正常肢体和神经损伤肢体对痛觉敏感程度的测定。[实验1]大鼠在人为地损伤左侧肢体神经后正常饲养，每天测定大鼠左侧的损伤肢及右侧的正常肢的足底对热辐射的痛觉敏感程度，测定出在没有灌饲药物的状况下，动物在神经损伤后的自然修复过程中表现出对热辐射敏感程度。实验结果列在表1。表1.
表1所列为对照试验结果。试验证明未给药按照正常饲养的大鼠其受损伤肢体的神经在受伤后的一周内，即到第7天，右侧损伤侧肢体的足底对热辐射刺激的敏感程度都与刚受到损伤时没有明显差异，平均反射时间左前肢为8.3秒，左后肢为8.5秒。而右侧正常肢的足底对热辐射的耐受平均值分别为右前肢为12.27和右后肢12.4秒。将前肢的受损伤值减去前肢的正常值，平均数为-3.97，后肢平均数为-3.8。负值表示对热辐射刺激敏感。说明受到损伤的大鼠神经在自然状况下到第七天都没有恢复的迹象。[实验2]受试大鼠24只，实验前15天人为地将控制大鼠左侧前、后肢的神经束结扎造成神经慢性损伤与自身的右侧前、后正常肢做对比，测定大鼠脚掌对聚光灯束产生的热辐射造成的痛觉敏感程度。动物每天灌饲多糖镇痛药2次，每天1毫升，每天测定大鼠脚掌对热辐射的痛觉敏感程度，在同一只动物身上对比神经损伤侧(左侧)脚掌和正常侧(右侧)脚掌对痛觉敏感程度的差异。受试大鼠的前、后肢的敏感差值是由受损伤的前肢脚掌的测定值减去正常前肢脚掌的测定值，受损伤的后肢脚掌的测定值减去正常后肢脚掌的测定值，结果为负值表明对刺激敏感，零值为与正常无差异。表2.
表2中的结果证明，受试大鼠的神经损伤侧对痛觉过敏，对热辐射刺激产生的反射潜伏期短。非损伤侧对痛觉相对不敏感，对热刺激反射的潜伏期长。随着服药天数的增加，大鼠神经损伤侧的脚掌对热辐射的耐受性在服药的第2天已得到明显的提高。到第3天，损伤侧肢体对热辐射的痛觉敏感耐受程度已基本接近正常肢体。而未给药的对照组动物在第7天还未见明显改善，表明多糖镇痛药使大鼠损伤侧肢端对热辐射刺激造成的疼痛的耐受性得到显著提高，对受损伤的神经细胞及其功能有快速的修复作用。[实验3]建立大鼠的神经慢性损伤(CCI)模型。在显微镜下分离大鼠的坐骨神经并用铬制羊肠线(chromic gute)结扎然后缝合伤口。15天后神经纤维上的髓鞘降解脱落即形成神经慢性损伤的模型(Pain 33(1988)87-107)。切开肌肉暴露坐骨神经并做成肌肉槽，在神经损伤部位点滴含有多糖镇痛药(1ml生理盐水加0.1ml多糖镇痛药)。在坐骨神经的近中枢端用银制探测头测定记录C类神经纤维的自发放电活动。[实验结果]大鼠的坐骨神经损伤15天后建立的慢性疼痛模型表明，神经损伤部位持续不断地产生不规则自发放电。当在神经损伤部位加入含有多糖镇痛药25分钟之后，异常自发放电现象即消失，神经电位活动恢复到正常状态即呈一直线，表明没有自发放电的产生。如示波器所记录(参见说明书附

图1)，竖线条表示自发放电的活动，高频率的自发放电则在记录纸上形成黑色矩形部分。神经损伤部位会向神经中枢端发送不规则的自发放电信号。Polysac是英文多糖的缩写，表示在神经损伤部位开始加入多糖镇痛药。横线代表时间坐标，数字10’代表10分钟。[临床实验结果]临床试验是由患有慢性疼痛的病人志愿要求服用多糖镇痛药，经在人群中试验，结果表明，本多糖镇痛药对外周神经损伤引起的慢性疼痛有非常显著的治疗效果。对由晚期糖尿病综合症引发的疼痛，截瘫病人的损伤部位产生的持续灼烧样疼痛，三叉神经疼，肌肉损伤疼痛、运动神经损伤、牙疼和癌症病人的疼痛有显著的止疼和缓解作用。许多病人是在服用其它止疼药无效的情况下，志愿要求服用本药，经患者主述，在服用一天后疼痛状况得到明显改善。
动物试验和人体试验均已证明，本多糖镇痛药不同于含有中枢神经抑制剂(可待因、罂粟、咖啡因、吗啡等)类型的镇痛药，两者之间的镇痛机理完全不同，含有中枢神经抑制剂的镇痛药的作用是治标不治本，仅仅是阻断疼痛反射向中枢神经系统的传导而不是去消除产生疼痛反射的根源。本多糖镇痛药的药理机制是以修复主导疼痛反射的C类神经纤维膜鞘和末梢为主，减少损伤部位处的异常膜电位的发放，从根本上消除引发疼痛的神经反射，因此是一种标本兼治的镇痛新药。动物试验结果和对患有因外周神经损伤而引起慢性疼痛的患者的疗效结果进一步确认了本新药发明所依据的设计理论和研发方式。
权利要求
1.一种治疗因外周神经损伤而引起的慢性疼痛的药，它的特征是从中药细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆中提取多糖类物质用于在制备因外周神经损伤而引起的慢性疼痛的治疗药物方面的应用。
2.本文所述的从中药原料中提取多糖类物质的方法是指用任何提取多糖类物质的方法。其特征包括将原料粉碎后用乙醇抽提去除脂溶性物质，再用沸水提取出多糖类物质。提取液中的多糖类物质用乙醇沉淀，经干燥后即得多糖类物质。
3.从中药原料中提取多糖类物质的具体方法为，将要提取的中药粉碎成颗粒或切成薄片。可采用但并不局限于用超声提取法或热煮法等方式将处理过的中药用2-20倍体积的59～95％的乙醇浸泡并加热至60-100℃2～24小时，然后滤净溶液。滤渣可用但并不局限于用超临界CO2萃取法或水煮法。用2-20倍滤渣体积的水浸泡并加热至60-100℃2～24小时，收集提取液。经过超滤、过滤或离心等方法去除滤渣或沉淀，收集提取液。经浓缩后加乙醇至提取液中使乙醇最终浓度超过70％以沉淀出提取的多糖类物质。沉淀出的多糖类物质经干燥即制成无定型粉末状多糖提取物。
4.将分别提取出的细辛多糖、三七多糖、西洋参多糖、银耳多糖、党参多糖或牛漆多糖的液体或干粉用于在制备治疗因外周神经损伤而引起的慢性疼痛的口服液、颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊方面的应用。
全文摘要
一种治疗因外周神经损伤而引起的慢性疼痛的药和制备方法，该药是以中药细辛、三七、西洋参、银耳、党参或牛漆为原料，分别从中提取多糖类物质用于因外周神经损伤而引起的慢性疼痛的治疗。由于提取的多糖类成分含有对引起疼痛反射的神经末梢有修复的功能并且不含中枢神经抑制剂，因此以本方法制成的镇痛药是一种只作用于外周神经系统的非麻醉性镇痛药。按照本发明提供的方法制成的镇痛口服液口感厚润、起效快、疗效强并且无毒副作用，对因外周神经系统受到损伤而引起的疼痛起到标本兼治的治疗作用。
文档编号A61P29/00GK1459305SQ0211781
公开日2003年12月3日 申请日期2002年5月22日 优先权日2002年5月22日
发明者谢益宽, 韩苏, 李无忌 申请人:北京朗多科技发展有限责任公司