挥发性麻醉组合物和应用方法

专利名称：挥发性麻醉组合物和应用方法
挥发性麻醉组合物和应用方法
背景技术：
数百万计的人遭受疼痛。疼痛可能是轻微的，如头痛、急性下背痛和急性肌肉痛； 或可能是严重的，如慢性疼痛。慢性疼痛可能与癌症治疗、HIV、糖尿病或其它状况有关。慢 性疼痛可能难以治疗，其中许多慢性疼痛受害者引人注意的是现有止疼药物不能很好地 控制他们的疼痛或他们的药物治疗具有显著相关的副作用(例如，恶心和呕吐、依赖性、耐 性等)。在解决慢性疼痛治疗的问题的尝试中，已经开发了鞘内输液泵和神经刺激器。鞘 内输液泵旨在连续性或接近连续性地递送液体止痛剂。这些输液泵中的许多是完整可植入 的，与外部系统的长期应用相比，其有助于降低感染的风险。该输液泵也可设计为使患者或 其临床医师调整给药剂量或每日递送的时间表，这有助于满足患者变化的需要。神经刺激器以多种形式可用并且刺激神经以减轻疼痛。鞘内泵和神经刺激器都有 缺陷，包括耐性的产生，同时治疗随时间的推移而变得不太有效。已知多种引起麻醉和镇痛的方法。全身麻醉剂的全身给药法使患者意识丧失且不 知道手术。相反，麻醉剂可被区域性(regionally，局部)应用到，例如，脊柱、脊髓(鞘内或 硬膜外)或神经传导阻滞中的神经附近，从而仅麻醉部分的患者身体。对于全身麻醉，手术 前对患者全身麻醉剂的递送一般如下进行利用诱导剂初始静脉注射，然后插管并施用吸 入麻醉气体。值得注意的是，仍然不完全了解全身麻醉的作用机制。全身麻醉施用可产生相当大的不良副作用。须将管子置于气管中，必须防止呕 吐，其可导致上呼吸道损伤。许多患者报告手术后口和咽喉嘶哑和压痛。此外，到达靶神 经器官所需的气体的剂量可能对非靶器官有副作用，尤其是对于心脏，在全身麻醉期间心 肺发病的危险增加。尤其是老年人，有大量全身麻醉后长期认知功能障碍的证据(Moller 等，1988，Lancet.，351 :857_861)。此外，与全身麻醉相比，区域麻醉技术似乎导致由于心 肺原因引起的总体发病率和死亡率降低(Rasmussen等，2003，Acta Anaesthesiologica Scandinavica,47 :260_266 ；Rogers et al.，2000，BMJ,321 :1_12)。某些风险也与例如全身麻醉期间的挥发性麻醉剂的吸入施用有关。配制用于吸 入的挥发性麻醉组合物一般具有相对低的沸点和相对高的蒸汽压。旧的挥发性麻醉组合 物(包含醚和环丙烷)的液态和蒸气状态通常都是易燃或易爆的，而较新的药剂则较少 见至Ij (参见 WiIliams 禾口 Lemke，2002， Foye' s Principles of Medicinal Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins，NY)。进一步，医护人员吸入痕量蒸气具有未知的健康后 果，而且已经成为许多争议的主题。在儿科手术室所用的较大的量中，大量气体可在吸入诱 导期间泄露，并且可引起手术室环境中不期望的明显倦睡或头痛。因此，必须非常当心以安 全地操作挥发性麻醉剂(包括手术室通风)以便将医护人员吸入的风险和火灾的风险降到 最低，并且必须当心以努力确保在所有操作阶段挥发性麻醉剂很少或没有释放到空气中。很明显，对疼痛处理和局部(local)以及区域麻醉的改善方法存在需要。进一步， 对挥发性麻醉组合物存在需要，该挥发性麻醉组合物具有与其应用相关的降低的风险，如 上所述。也对用于递送这些改善的挥发性麻醉组合物的方法存在需要，所述挥发性麻醉组合物用于治疗疼痛而基本上不妨碍运动功能。本发明满足这些需要。

发明内容
本发明考虑这样的组合物和方法，其通过除了 口服、静脉内或通过吸入以外的途 径递送给对象挥发性麻醉剂来减轻需要其的对象的疼痛。本发明通过下述克服现有技术中 的限制提供改良的挥发性麻醉组合物和用于施用挥发性麻醉剂并且减轻对象的疼痛的方 法，所述对象如需要减轻该疼痛的人或动物患者或实验动物如大鼠或小鼠。在一个实施方 式中，本发明提供挥发性麻醉组合物，该组合物含有溶于水基溶液的挥发性麻醉剂，其中该 溶液进一步包含药学上可接受的萃取溶剂(如，DMSO等)。在另一个实施方式中，本发明提 供含有在乳剂中的挥发性麻醉剂的挥发性麻醉组合物。还在另一个实施方式中，本发明提 供含有在脂质体或在微滴中的挥发性麻醉剂的挥发性麻醉组合物。含有挥发性麻醉剂的组合物中的萃取溶剂的存在可提供许多优势，包括提高挥发 性麻醉剂的物理特性、药理特性和/或易用性。萃取溶剂可与挥发性麻醉剂以非共沸的形 式相互作用，以有效减少该挥发性麻醉剂的汽化和蒸发。这样，可提高挥发性麻醉组合物的 保存期、耐久性和/或易用性。挥发性麻醉组合物中萃取溶剂的存在也可使施用前组合物 混合更容易。此外，可通过萃取溶剂的存在改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学以提供改 善的疼痛减轻。例如，不希望束缚于任何理论，发明人预期萃取溶剂可以在某些实施方式中 作为挥发性麻醉剂的储剂(长效制剂，reservoir)起作用，以更有效地将挥发性麻醉剂保 持在特定区域和/或有助于将挥发性麻醉剂递送到作用部位(一个或多个)。挥发性麻醉 剂的挥发性降低也可提高操作挥发性麻醉组合物的容易性。进一步，由于萃取溶剂的存在， 组合物中挥发性麻醉剂汽化的减少也可减少关于可能的火灾风险和/或医护人员吸入的 担忧。应当理解，本发明的方法包括通过口服、静脉内或通过吸入以外的途径施用挥发 性麻醉组合物。该方法优选包括以有效减轻慢性或急性疼痛的剂量，局部或区域递送挥发 性麻醉组合物到对象，所述局部或区域递送如，例如经皮、局部(topical)、粘膜、口腔、直 肠、阴道、肌肉内、皮下、鞘内或硬膜外递送。在其它实施方式中，本发明的挥发性麻醉组合 物可以以足以减轻疼痛的量局部施用。更具体地，发明人发现，在某些实施方式中，本发明 的挥发性麻醉组合物可以局部施用到人类对象以实现局部疼痛减轻。应当理解的是，如本 文所用，短语“疼痛减轻”意图包括由于麻醉、镇痛和/或如通过局部神经传导阻滞的涉及 痛觉的神经冲动的抑制导致的疼痛减轻。在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉组合物 可以以有效减轻疼痛的量和方式递送到对象的部分。其它实施方式中，本发明的组合物可 以以有效减轻疼痛而基本上不妨碍对象的运动功能的量和方式递送到对象的部分。本发明与以前应用的区域麻醉方法相比具有几个实质性优势。这些优势包括(1) 本发明的挥发性麻醉剂可快速滴定，从而施用根据本发明的挥发性麻醉剂可导致非常迅速 地产生麻醉或区域麻醉。(2)本发明使挥发性麻醉剂在施用后迅速分散；从而麻醉或镇痛 可快速结束。这些特性对从业者是特别有价值的，因为其是从业者根据需要迅速改变所需 区域麻醉或镇痛的剂量所期望的。(3)某些目前用于区域麻醉的药物可能由于包括耐性、药 物相互作用、异常反应等的多种原因对不同的个体使用不是都有效。此外，(4)由于阿片样 物质具有某些缺点——包括耐性、药物相互作用和依赖性等，所以本发明的挥发性麻醉剂一般是非阿片样化合物，这为从业者提供多种益处。不同的萃取溶剂可用于本发明。例如，二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇或异丙醇可以是萃取溶剂。萃取溶剂可占组合物的约 0. 1 %到约75 %、组合物的25 %到约75 %、组合物的10 %到约50 %、组合物的约0. 1 %到约 25%或组合物的约25%到约50%。本发明一方面涉及减轻需要这类疼痛减轻的对象的疼痛的方法，其包括以有效减 轻疼痛的量向对象区域或局部递送挥发性麻醉组合物。如果施用是鞘内或硬膜外施用，那 么该组合物可以不含或基本上不含脂质乳剂。在优选实施方式中，挥发性麻醉剂以除了静 脉内以外的途径递送，其中静脉内递送可潜在引起全身麻醉，尽管没有明确地从本发明排 除，但是全身麻醉不是优选方面。优选的发挥性麻醉剂是商化的醚麻醉剂。挥发性麻醉组合 物可优选地被鞘内、硬膜外递送或在神经传导阻滞程序中递送，以减轻如慢性疼痛或急性 疼痛。在某些实施方式中，在步骤如静脉穿刺、注射(如，BotoxTM)、外周静脉插管、切割、毛 发去除、纹身应用和去除、乳房造影或其它步骤前，挥发性麻醉组合物可局部或外部施用； 在其它实施方式中，挥发性麻醉组合物可通过非局部途径施用。在某些实施方式中，挥发性 麻醉组合物可在手术前被递送到对象以麻醉对象。挥发性麻醉剂可以是卤化的挥发性麻醉剂，其选自异氟醚(异氟烷，isoflurane)、 氟烷(卤烷，halothane)、安氟醚(恩氟烷，enflurane)、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混 合物。在某些实施方式中，使用异氟醚。可以用浓度约5ng/ml到约lOOng/ml的挥发性麻 醉剂制备挥发性麻醉组合物。挥发性麻醉剂可占组合物的约0. 到约15% v/v、l%到约 75% ν/ν、到约 50% ν/ν、5%到约 50% ν/ν、5%到约 75% ν/ν、约 10%到约 50% ν/ν 或 约10% ν/ν。当硬膜外或鞘内施用时，期望脊髓液中挥发性麻醉剂的浓度达到约250ng/ml 到约50，OOOng/ml。挥发性麻醉组合物的递送可以是连续性、周期性、一次性事件，或挥发性 麻醉组合物可在不同的时间向对象周期性和连续性施用。疼痛的减轻可包括消除对象身体的部分的痛觉。在某些实施方式中，例如，通过改 变施用剂量、数量、浓度、频率和/或施用时间，本发明的组合物以有效减轻疼痛而基本上 不妨碍对象的运动功能的量和方式递送到对象的部分。优选地，因为本发明的组合物意图通过口服、静脉内或通过吸入以外的途径施用， 所以含有挥发性麻醉剂的组合物是无菌的。这可通过确保所有原材料无菌并且在施用前保 持其处于无菌条件下实现。考虑本说明书讨论的任何实施方式可通过本发明的任何方法或组合物实现，反之 亦然。此外，本文所述的本发明的任何组合物都可用于实现任何本文所述的发明方法。


为了说明本发明，在附图中描述本发明的某些实施方式。但是，本发明不限于附图 所述实施方式的精确步骤和手段。图1描述了表示制备用于将挥发性麻醉剂递送到对象的组合物的一般方法的流 程图。图2描述了利用加热板测试测量的、通过鞘内施用异氟醚溶液考察疼痛抑制的实 例实验的结果。
图3描述了使用人工脑脊髓液(ACSF)和/或DMSO中的鞘内异氟醚考察疼痛抑制 的实例实验的结果。显示了在1. 46mg异氟醚剂量下异氟醚-ACSF和异氟醚-DMS0/ACSF的 时间进程。图4描述了通过鞘内注射异氟醚-ACSF后10分钟的时间点上的剂量，评价最大可 能效果(MPE)的刺激反应(SR)的实例实验的结果。图5描述了通过皮下施用异氟醚考察疼痛抑制的实例实验的结果。
具体实施例方式用作全身麻醉剂的化合物通过产生意识丧失至少部分地减轻疼痛，而局部麻醉剂 通过在对象局部面积或区域产生知觉丧失或感觉阻滞来减轻疼痛。虽然还未最终确定，但 是一般认为局部麻醉剂减轻疼痛的机制包括主要通过钠通道阻断阻碍神经冲动起始和/ 或传递的能力。在某些实施方式中，本发明可用于减轻或消除对象的疼痛，而不会同样引起 对象知觉丧失。在其它实施方式中，本发明可用于减轻或消除对象的疼痛，而基本上不会同 样妨碍对象的运动功能。本发明提供改良的挥发性麻醉组合物和施用挥发性麻醉剂并减轻对象中的疼痛 的方法，所述对象如需要该疼痛减轻的人或动物患者或实验动物如大鼠或小鼠。在某些实 施方式中，本发明提供含有溶于水基溶液的挥发性麻醉剂的组合物，其中该溶液进一步含 有药学上可接受的萃取溶剂，例如但不限于DMS0。在某些实施方式中，本发明提供含有溶于 水基溶液的挥发性麻醉剂的组合物，其中该溶液进一步含有药学上可接受的萃取溶剂，例 如但不限于DMS0，并且其中该溶液是乳剂的组分。在某些另外的实施方式中，本发明提供含 有溶于水基溶液的挥发性麻醉剂的组合物，其中该溶液含有药学上可接受的萃取溶剂，例 如但不限于DMS0，并且其中该溶液是脂质体的组分。还有在其它实施方式中，本发明提供含 有溶于水基溶液的挥发性麻醉剂的组合物。在某些实施方式中，本发明提供含有溶于水基 溶液的挥发性麻醉剂的组合物，并且其中该溶液是乳剂的组分。在另外的实施方式中，本发 明提供含有溶于水基溶液的挥发性麻醉剂的组合物，并且其中该溶液是脂质体的组分。含有挥发性麻醉剂的组合物中萃取溶剂的存在可提供大量优点，包括提高挥发性 麻醉组合物的物理特性、药理特性和/或易用性。萃取溶剂可与挥发性麻醉剂(例如异氟 醚)以非共沸的形式相互作用，以有效减少该挥发性麻醉剂的汽化和蒸发。这样，可提高挥 发性麻醉组合物的保存期、耐久性和/或易用性。挥发性麻醉组合物中萃取溶剂的存在也 可使施用前组合物混合更容易。此外，可通过萃取溶剂的存在改变挥发性麻醉剂的药物代 谢动力学以提供改善的疼痛减轻。例如，不希望限制于任何理论，发明人预期萃取溶剂可以 在某些实施方式中作为挥发性麻醉剂的储剂(长效制剂，reservoir)起作用，以更有效地 将挥发性麻醉剂保持在特定区域和/或有助于递送挥发性麻醉剂到作用部位(一个或多 个)。同样，在其中挥发性麻醉剂溶液是乳剂或脂质体的组分的某些实施方式中，该乳剂或 脂质体可以作为挥发性麻醉剂的储剂起作用，以更有效将挥发性麻醉剂保持在特定区域和 /或有助于递送挥发性麻醉剂到作用部位(一个或多个)。溶液中挥发性麻醉剂的挥发性 降低也可使操作挥发性麻醉组合物更容易。进一步，由于萃取溶剂的存在，如上所述，溶液 中挥发性麻醉剂汽化的减少也可减少关于可能的火灾风险和/或医护人员吸入的担忧。本发明一方面涉及减轻有需要的对象中的疼痛的方法，包括通过口服、静脉内或通过吸入以外的途径，以有效减轻疼痛的量向对象区域或局部递送溶于含有萃取溶剂的溶 液的挥发性麻醉剂。在优选的实施方式中，挥发性麻醉剂通过除了静脉内以外的途径递送， 原因在于静脉内递送可潜在引起全身麻醉，尽管不是特意地从本发明排除，全身麻醉不是 优选的方面。优选的发挥性麻醉剂是溶于药学上可接受水溶液的卤化醚麻醉剂。在某些实 施方式中，挥发性麻醉剂可以是乳剂或脂质体的组分。应理解，本发明不包括口服、静脉内或通过吸入挥发性麻醉剂蒸气单独施用挥发 性麻醉剂给对象。本方法优选包括以有效减轻慢性或急性疼痛的量向对象局部或区域递送 水基溶液中的挥发性麻醉剂——在某些实施方式中，其可以是乳剂或脂质体的组分，所述 局部或区域递送例如，经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、神经周浸润、鞘内 或硬膜外递送。在其它实施方式中，本发明的组合物可以以足以减轻疼痛的量局部施用。在 某些实施方式中，可在手术或其它医疗程序前向对象递送挥发性麻醉剂以麻醉对象。在某 些实施方式中，本发明的组合物可以以有效减轻疼痛的量和方式递送到对象的部分。在其 它实施方式中，本发明的组合物可以以有效减轻疼痛而基本上不妨碍对象的运动功能的量 和方式，通过除了口服、静脉内或通过吸入以外的途径递送到对象的部分。本发明相对于以前应用的区域麻醉方法具有几个实质性优势。这些优势包括 (1)本发明的挥发性麻醉剂可快速滴定，从而施用根据本发明的挥发性麻醉剂可导致非常 迅速产生麻醉或区域麻醉。(2)本发明使挥发性麻醉剂在施用后迅速分散；从而麻醉或镇 痛可快速结束。这些特性对于从业者是特别有价值的，因为其可能是从业者根据需要迅速 改变区域麻醉或镇痛的剂量所期望的。(3)目前用于区域麻醉的某些药物可能由于各种原 因——包括耐性、药物相互作用、异常反应等——而不能有效地应用于不同的个体。此外， (4)由于阿片样物质具有某些缺点，包括呼吸抑制、瘙痒、成瘾、耐性、药物相互作用和依赖 性等，所以本发明的挥发性麻醉剂一般是非阿片样化合物，这为从业者提供某些益处。在某些实施方式中，在手术或其它医疗程序前挥发性麻醉剂溶液被递送以麻醉对 象的部分。挥发性麻醉剂可以是卤化的挥发性麻醉剂，其选自异氟醚、氟烷、恩氟醚、七氟 醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。这些剂中的很多是外消旋混合物。在一些实施方式 中，可使用外消旋混合物。在其它实施方式中，仅可使用剂的d-异构体或1-异构体(例如， 参见美国专利号5，114，715,5, 114，714和5，283，372)。在某些实施方式中，使用异氟醚。可 将溶液，如异氟醚溶液制成浓度为约5ng/ml到约lOOng/ml的溶液。该溶液可含有约到 约99% ν/ν、约5%到约50% ν/ν或约10% ν/ν的挥发性麻醉剂在溶液中。挥发性麻醉剂 可以是异氟醚和/或溶液可以是水、盐水或人工脑脊液。在某些实施方式中，溶液可以是乳 剂的组分，其可进一步包含萃取溶剂。在其它实施方式中，溶液可以使脂质体的组分，其可 进一步包含萃取溶剂。当硬膜外或鞘内施用时，期望脊髓液中活性剂的浓度达到约250ng/ ml到约50，000ng/ml。挥发性麻醉组合物的递送可以是连续性、周期性、一次性事件，或挥 发性麻醉组合物可在不同的时间向对象周期性施用和连续性施用。疼痛的减轻可包括对象 身体的部分痛感的减轻或消除。疼痛的减轻可包括对象身体的部分的痛觉的减轻或消除。 可实现疼痛的减轻或消除而同样基本上不妨碍运动功能。在一些实施方式中，本发明的组合物可以以有效减轻疼痛而基本上不妨碍对 象的运动功能的量和方式——例如，通过改变施用剂量、数量、浓度、频率和/或施用 时间，通过口服、静脉内或通过吸入以外的途径，递送到对象身体的部分。用于评价运动功能的测试包括，例如但不限于，明尼苏达操作速度测验(the Minnesota Rate of Manipulation (MRM) test) (Fleishman,1964, Abilities and motor skill. 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NMP已用于医疗工业，用来提高某些药物制剂中难溶药物的溶解性。例如，NMP已 与多种兽医药物一起使用。已有几个专利被授权，要求保护使用NMP对药物溶解性的改进 以及其在人类的局部和经皮药物产品中的适用性。NMP的相对无毒特性使其尤其适合用作本发明的溶剂。NMP具有有利的毒性特 征(profile)，这使其成为用于多种局部、经皮和肠胃外剂形式的合适候选剂。NMP以 GMP 级可得，其由 International Specialty Products (ISP ；New Jersey, USA)以商标名 Pharmasolve N-甲基_2_吡咯烷酮出售。DMSO在本发明的某些实施方式中，二甲基亚砜(DMSO)被用作溶剂。DMSO具有化学式 (CH3)2SO0 DMSO是极性非质子溶剂，其溶解极性和非极性化合物并且可与大范围的有机溶 剂以及水混合。 DMSO是相对无毒的化合物，这使其特别适合用作本发明的溶剂。十分确定DMSO相 对地没有毒性，俄勒冈大学医学院(the University of Oregon Medical School)团队的 Stanley Jacob确定DMSO用于医疗目的的潜在性应用，Stanley Jacob发现DMSO可渗透皮 肤和其它膜而没有损害它们，并可将其它化合物运载到生物系统中。DMSO也已用作冷冻保 护剂和抗炎剂。二甲基亚砜溶解多种有机物质，包括糖类、聚合物、肽及许多无机盐和气体。在不同实施方式中，设想含有挥发性麻醉剂的组合物中较低浓度的DMSO——例如 低如约0. 到约10%—可足以在施用前消除对组合物的超声处理的需要。含有挥发性 麻醉剂的组合物中较高浓度的DMSO——例如从约10%到约75%或更高——可足以以这样 的方式改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学使镇痛或麻醉效果的耐久性增加。挥发性麻醉剂一般而言，适用于所述组合物和方法的卤化的醚麻醉剂或发挥性麻醉剂包括这样 的剂虽然室温下通常是液体，但是其能够在室温下易变为气体或已为气体，并且能减轻疼 痛而没有明显副作用。可能期望的是，例如，选择被机体最低限度代谢的剂或另外为惰性 的剂。这样，肝毒性和肾毒性可以最小化。同样，可能期望挥发性麻醉剂具有短的半衰期 (half-life)或迅速作用以促进可滴定性(titratability)(即，对象能容易地相对于他或 她经受的疼痛量调整递送量)。可能也需要不产生耐性(不同于阿片样物质)或依赖性(如 阿片样物质)的活性剂气体。用于本发明的组合物和方法的挥发性麻醉剂包括卤化的醚化合物、异氟醚、七氟 醚、氟烷、安氟醚、地氟醚、甲氧氟烷和二乙醚。在某些实施方式中，氙也可用于本发明。单 一的剂或剂的混合物可尤其适用于本文所述的方法。在不同实施方式中，气体挥发性麻醉剂可用于本发明。例如，气体挥发性麻醉剂可 溶于根据本发明所述的溶液并在区域或局部麻醉程序中施用，如经皮、局部、粘膜、口腔、直 肠、阴道、肌肉内、皮下、硬膜夕卜、鞘内或在神经传导阻滞程序中。考虑不是卤化的麻醉剂的 气体发挥性麻醉剂，并且实例包括氙、笑气(氧化亚氮)、环丙烷和醚，其所有均可用，在不 同实施方式中，以外消旋混合物形式或以d-异构体或1-异构体形式使用。在不同实施方 式中，可根据本发明以溶液向对象递送其它生物活性气体(如一氧化氮等)。—次可施用多于一种挥发性麻醉剂，并可在整个单一治疗周期中多次施用不同的 挥发性麻醉剂。例如，可同时或重复向对象施用两种、三种、四种或更多种挥发性麻醉剂。当向对象重复施用化合物时，化合物施用之间的持续时间可以是约1-60秒、1-60分钟、1-24 小时、1-7天、1-6周或更长，或其中可推导出的任何范围。在一些情况中，可能期望根据挥 发性麻醉剂的物理和生理特性进行不同挥发性麻醉剂的递送。在某些临床方案中，可能期 望短期作用剂(shorter acting agent)治疗急性疼痛，反之长期持续剂(longer lasting agent)可能更适于慢性疼痛应用。在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂是乳剂的成分，如油包水或水包油乳 剂，包括但不限于脂质乳剂，如大豆油乳剂。例如，包含溶于含有萃取剂溶液的挥发性麻醉 剂的组合物也可包括脂质乳剂或水包油乳剂。在不同实施方式中，本发明的乳剂可包含含 有溶于溶液的挥发性麻醉剂的水溶液，其可进一步包含萃取溶剂。挥发性麻醉组合物中 油包水或水包油乳剂的内含物，如，例如脂质乳剂可用于例如有利地影响挥发性麻醉组合 物的稳定性和/或有利地改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学。例如，脂质组合物、脂质 乳剂、油包水乳剂和/或水包油乳剂可用于鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴 道、肌肉内或皮下递送本发明所述的挥发性麻醉组合物。之前已制备某些异氟醚乳剂用 于静脉内施用(da Sila Telles Mathias L,等，2004, Rev. Bras. Anaestesiol Campianas 54 (5)，2004)或硬膜外施用(Chai 等 2008，British J Anesthesia 100 109-115 ；Chai 等 Anesthesiologyl05 :A743，2006)，二者用于引起麻醉。某些实施方式中，本发明的乳剂含有挥发性麻醉剂和水，并可进一步包含乳化剂。 本发明的乳剂也含有但不限于纳米乳剂，其是平均小滴大小小于乳剂平均小滴大小的乳 剂。纳米乳剂有时被称为微乳剂和亚微乳剂。由于平均小滴大小的减小，通常纳米乳剂的 物理外观是透明的，不同于乳剂的一般乳状外观。ILM如技术人员理解的，乳剂由两种或更多种不相溶液体(即，含多个相)的混合物组 成，并且乳剂与包含一个相或实质上只包含一个相的溶液相区别。其中一种液体(分散相) 分散于其它液体(连续相)中。在一种乳剂类型中，连续液相包围水滴(如油包水乳剂)。 另一种乳剂类型中，油分散于连续水相中(如水包油乳剂)。同样，乳化是制备乳剂的过程。在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂是乳剂的成分，如油包水或水包油乳 剂，包括但不限于脂质乳剂，如大豆油乳剂。例如，包含溶于含有萃取溶剂的溶液的挥发性 麻醉剂的组合物也可包含脂质乳剂或水包油乳剂。在不同实施方式中，本发明的乳剂可包 含含有溶于溶液的挥发性麻醉剂的水溶液，其可进一步包含萃取溶剂。挥发性麻醉组合 物中的油包水或水包油乳剂的内含物，如，例如脂质乳剂，可用于例如，有利影响挥发性麻 醉组合物的稳定性和/或有利改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学。例如，脂质组合物、 脂质乳剂、油包水乳剂和/或水包油乳剂可用于鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直 肠、阴道、肌肉内或皮下递送本发明的挥发性麻醉组合物。之前已制备某些异氟醚乳剂用 于静脉内施用(da Sila Telles Mathias L,等，2004, Rev. Bras. Anaestesiol Campianas 54 (5)，2004)或硬膜外施用(Chai 等 2008，British J Anesthesia 100 109-115 ；Chai 等 Anesthesiology 105 :A743，2006)，二者均用于引起麻醉。在某些实施方式中，本发明的乳剂含有挥发性麻醉剂和水，并可进一步包含乳化 剂。本发明的乳剂也包括但不限于纳米乳剂，其是平均小滴大小小于乳剂平均小滴大小的 乳剂。有时纳米乳剂称为微乳剂和亚微乳剂。通常，由于平均小滴大小减小，纳米乳剂的物理外观是透明的，不同于乳剂的通常乳状外观。在某些实施方式中，本发明的乳剂可具有脂质成分。在不同实施方式中，脂质成 分的量可在乳剂的约1 %到99 %、约5%到约75%、约10%到约60%、约20 %到约50 %或 约30%到约40% ν/ν的范围内。在不同实施方式中，乳剂的脂质成分可以是大豆油、长链 甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢 化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯椰子油、棕榈油及衍生物、中链(C8/C10)单甘油酯和 甘油二酯、d-α-生育酚、大豆脂肪酸或其组合。在某些实施方式中，乳剂的脂质成分是大 豆油。可用于本发明的挥发性麻醉组合物的生产的商业可得的脂质组合物包括但不限于
权利要求
1.一种减轻有需要的对象的疼痛的方法，包括通过除了口服、静脉内或通过吸入之外 的途径，以有效减轻疼痛的量向所述对象递送溶于溶液的挥发性麻醉剂，其中所述溶液进 一步包含有效降低所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的萃取溶剂，并且其中所述溶液是乳剂 的成分。
2.权利要求1所述的方法，其中所述萃取溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。
3.权利要求1所述的方法，其中所述萃取溶剂是选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的至少一种。
4.权利要求1所述的方法，其中所述萃取溶剂是选自二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇和异 丙醇的至少一种。
5.权利要求1所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0.到约75%。
6.权利要求5所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0.到约25%。
7.权利要求5所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约25%到约75%。
8.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂被局部或区域递送。
9.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化的醚麻醉剂。
10.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂通过选自下述的至少一种途径递 送鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、通过局部皮肤浸润以及 在神经传导阻滞程序中。
11.权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
12.权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
13.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂在手术前、手术中或手术后被递 送，以麻醉所述对象的部分。
14.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟 醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
16.权利要求14所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是七氟醚。
17.权利要求14所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是甲氧氟烷。
18.权利要求1所述的方法，其中所述溶液包含约5ng/ml到约IOpng/ml范围内的量的 所述挥发性麻醉剂。
19.权利要求1所述的方法，其中所述溶液包含约到约75%ν/ν的挥发性麻醉剂在 溶液中。
20.权利要求19所述的方法，其中所述溶液包含约5%到约50%ν/ν的挥发性麻醉剂 在溶液中。
21.权利要求20所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
22.权利要求20所述的方法，其中所述溶液包括人工脑脊液。
23.权利要求20所述的方法，其中所述溶液包含约10%ν/ν的挥发性麻醉剂在溶液中。
24.权利要求23所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚且所述溶液包含人工脑 脊液或盐水。
25.权利要求1所述的方法，其中所述溶液被硬膜外或鞘内递送以在脊髓液中达到250ng/ml到50，000ng/ml挥发性麻醉剂的剂量范围。
26.权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包括至少一种全氟化碳。
27.权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包括至少一种环糊精。
28.权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包括人血清白蛋白。
29.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是连续性的。
30.权利要求29所述的方法，其中所述连续性递送通过经皮途径或输液泵实现。
31.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是周期性的。
32.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是一次性事件。
33.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是在不同的时间向所述对 象周期性施用和连续性施用。
34.权利要求1所述的方法，其中所述减轻包括消除所述对象身体的部分的痛觉。
35.权利要求1所述的方法，其中所述溶液是无菌的。
36.权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。
37.权利要求1所述的方法，其中所述对象是小鼠或大鼠。
38.权利要求1所述的方法，其中所述溶液包括选自水、盐水溶液和人工脑脊液的至少一种。
39.权利要求38所述的方法，其中所述盐水是生理盐水。
40.权利要求1所述的方法，其中所述萃取溶剂是DMS0，所述挥发性麻醉剂是异氟醚， 且所述溶液包含生理盐水或人工脑脊液。
41.权利要求40所述的方法，其中所述DMS0占所述溶液的约0.到约75%。
42.权利要求1所述的方法，其中在很少或没有运动功能抑制的情况下实现所述疼痛 减轻。
43.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量被滴定以在很少或没有运动 功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
44.权利要求1所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送发生多于一次，并且定时递 送以在很少或没有运动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
45.权利要求1所述的方法，其中所述乳剂包括脂质。
46.权利要求45所述的方法，其中所述脂质的量在所述乳液v/v的约到99%、约 5%到约75%或约10%到约60%的范围内。
47.权利要求45所述的方法，其中所述脂质包括大豆油。
48.权利要求1所述的方法，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
49.权利要求48所述的方法，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
50.权利要求48所述的方法，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
51.权利要求1所述的方法，其中所述乳剂包括全氟化碳。
52.一种药学上可接受的组合物，其包含以有效减轻疼痛的量溶于水溶液的一定量的 挥发性麻醉剂，其中所述溶液进一步包含有效降低所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的萃取 溶剂，并且其中所述溶液是乳剂的成分，并且其中所述组合物进一步包含药学上可接受的 赋形剂。
53.权利要求52所述的组合物，其中所述萃取溶剂是二甲基亚砜(DMS0)。
54.权利要求52所述的组合物，其中所述萃取溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
55.权利要求52所述的组合物，其中所述萃取溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二 甲基异山梨醇、乙醇、丙醇和异丙醇的至少一种。
56.权利要求52所述的组合物，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0.到约75%。
57.权利要求52所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
58.权利要求52所述的组合物，其中所述组合物被配制，用于如下递送途径鞘内、硬 膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下和经由神经传导阻滞。
59.权利要求52所述的组合物，其中所述溶液包括选自水、盐水溶液和人工脑脊液的 至少一种。
60.权利要求52所述的组合物，其中所述溶液进一步包括至少一种全氟化碳。
61.权利要求52所述的组合物，其中所述溶液进一步包括至少一种环糊精。
62.权利要求52所述的组合物，其中所述溶液进一步包括人血清白蛋白。
63.权利要求59所述的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。
64.权利要求52所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七 氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
65.权利要求64所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
66.权利要求64所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约5%到约50%v/v的浓度 溶于水溶液。
67.权利要求66所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约10%v/v的浓度溶于水溶液。
68.权利要求66所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，且所述水溶液是人 工脑脊液。
69.权利要求52所述的组合物，其中所述乳剂包括脂质。
70.权利要求69所述的组合物，其中所述脂质的量在所述乳剂v/v的约1%到99%、约 5%到约75%或约10%到约60%的范围内。
71.权利要求69所述的组合物，其中所述脂质包括大豆油。
72.权利要求52所述的组合物，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
73.权利要求72所述的组合物，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
74.权利要求72所述的组合物，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
75.权利要求52所述的组合物，其中所述乳剂包括全氟化碳。
76.一种减轻有需要的对象中的疼痛的方法，包括通过除了 口服、静脉内或通过吸入以 外的途径向所述对象递送挥发性麻醉剂乳剂。
77.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂被局部或区域递送。
78.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化的醚麻醉剂。
79.权利要求77所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂通过选自下述的至少一种途径递 送鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、通过局部皮肤浸润和在 神经传导阻滞程序中。
80.权利要求76所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
81.权利要求76所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
82.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂在手术前、手术中或手术后被递 送以麻醉所述对象的部分。
83.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟 醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
84.权利要求83所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
85.权利要求83所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是七氟醚。
86.权利要求83所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是甲氧氟烷。
87.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂包含的所述挥发性麻醉剂的量在约5ng/ml 到约10Q ng/ml范围内。
88.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂包含约到约75%v/v的挥发性麻醉剂 在乳液中。
89.权利要求88所述的方法，其中所述乳剂包含约5%到约50%v/v的挥发性麻醉剂 在乳剂中。
90.权利要求89所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
91.权利要求89所述的方法，其中所述乳剂进一步包括人工脑脊液。
92.权利要求89所述的方法，其中所述乳剂包含约10%v/v的挥发性麻醉剂在乳剂中。
93.权利要求91所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述乳剂进一步 包括人工脑脊液或盐水。
94.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂被硬膜外或鞘内递送以在脊髓液中达到 250ng/ml到50，000ng/ml挥发性麻醉剂的剂量范围。
95.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是连续性的。
96.权利要求95所述的方法，其中所述连续性递送通过经皮途径或输液泵实现。
97.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是周期性的。
98.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是一次性事件。
99.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是在不同的时间向所述对 象周期性施用和连续性施用。
100.权利要求76所述的方法，其中所述减轻包括消除所述对象身体的部分的痛觉。
101.权利要求76所述的方法，其中包含所述挥发性麻醉剂的所述乳剂是无菌的。
102.权利要求76所述的方法，其中所述对象是人。
103.权利要求76所述的方法，其中所述对象是小鼠或大鼠。
104.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂进一步包括选自下述的至少一种水、盐 水溶液和人工脑脊液。
105.权利要求104所述的方法，其中所述盐水是生理盐水。
106.权利要求76所述的方法，其中所述疼痛减轻在很少或没有运动功能抑制的情况 下实现。
107.权利要求76所述的方法，其中一定量的挥发性麻醉剂被递送以在很少或没有运 动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
108.权利要求76所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送发生多于一次，并且定时递送以在很少或没有运动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
109.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂包括脂质。
110.权利要求109所述的方法，其中所述脂质的量在所述乳剂的v/v的约到99%、 约5%到约75%或约10%到约60%的范围内。
111.权利要求109所述的方法，其中所述脂质包括大豆油。
112.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
113.权利要求112所述的方法，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
114.权利要求112所述的方法，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
115.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂进一步包括至少一种全氟化碳。
116.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂进一步包括至少一种环糊精。
117.权利要求76所述的方法，其中所述乳剂进一步包括人血清白蛋白。
118.包含一定量的挥发性麻醉剂乳剂的药学上可接受的组合物。
119.权利要求118所述的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
120.权利要求118所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
121.权利要求118所述的组合物，其中所述组合物被配制，用于选自下述的递送途径 鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下施用和经由神经传导阻滞施用。
122.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂包括选自下述的至少一种水、盐水溶 液和人工脑脊液。
123.权利要求122所述的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。
124.权利要求118所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、 七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
125.权利要求124所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
126.权利要求124所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂占所述乳剂的约到约 75% v/vo
127.权利要求126所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂占所述乳剂的约10%v/v。
128.权利要求126所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
129.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂包括脂质。
130.权利要求129所述的组合物，其中所述脂质的量在所述乳剂的约到99%、约 5%到约75%或约10%到约60% v/v的范围内。
131.权利要求129所述的组合物，其中所述脂质包括大豆油。
132.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
133.权利要求132所述的组合物，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
134.权利要求132所述的组合物，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
135.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂包括全氟化碳。
136.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂包括环糊精。
137.权利要求118所述的组合物，其中所述乳剂包括人血清白蛋白。
138.减轻有需要的对象的疼痛的方法，包括通过除了口服、静脉内或通过吸入以外的途径，以有效减轻疼痛的量向所述对象递送包含挥发性麻醉剂的脂质体悬浮液。
139.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂被局部或区域递送。
140.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化的醚麻醉剂。
141.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂通过选自下述的至少一种途径 递送鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、通过局部皮肤浸润以 及在神经传导阻滞程序中。
142.权利要求138所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
143.权利要求138所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
144.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂在手术前、手术中或手术后被 递送以麻醉所述对象的部分。
145.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七 氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
146.权利要求144所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
147.权利要求145所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是七氟醚。
148.权利要求145所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是甲氧氟烷。
149.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量在约5ng/ml到约lOQng/ml 的范围内。
150.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约到约75%v/v。
151.权利要求150所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约10%到约50%v/v。
152.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
153.权利要求138所述的方法，其中所述脂质体悬浮液悬浮于人工脑脊液中。
154.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约10%v/v。
155.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述脂质体悬 浮液悬浮于人工脑脊液中。
156.权利要求138所述的方法，其中所述悬浮液被硬膜外或鞘内递送，以在所述脊髓 液中达到250ng/ml到50，000ng/ml挥发性麻醉剂的剂量范围。
157.权利要求138所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括全氟化碳。
158.权利要求138所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括环糊精。
159.权利要求138所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括人血清白蛋白。
160.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是连续性的。
161.权利要求160所述的方法，其中所述连续性递送通过经皮途径或输液泵实现。
162.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是周期性的。
163.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是一次性事件。
164.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是在不同的时间向所述 对象周期性施用和连续性施用。
165.权利要求138所述的方法，其中所述减轻包括消除所述对象身体的部分的痛觉。
166.权利要求138所述的方法，其中包含所述挥发性麻醉剂的所述悬浮液是无菌的。
167.权利要求138所述的方法，其中所述对象是人。
168.权利要求138所述的方法，其中所述对象是小鼠或大鼠。
169.权利要求138所述的方法，其中所述悬浮液包括选自下述的至少一种水、盐水溶 液和人工脑脊液。
170.权利要求169所述的方法，其中所述盐水是生理盐水。
171.权利要求138所述的方法，其中所述疼痛减轻在很少或没有运动功能抑制的情况 下实现。
172.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量被滴定以在很少或没有运 动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
173.权利要求138所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送发生多于一次，并且定 时递送以在很少或没有运动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
174.药学上可接受的组合物，其包含一定量含有挥发性麻醉剂的脂质体悬浮液；其中 所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
175.权利要求174所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
176.权利要求174所述的组合物，其中所述组合物被配制，用于选自以下的递送途径 鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下和经由神经传导阻滞。
177.权利要求174所述的组合物，其中所述悬浮液包括选自下述的至少一种水、盐水 溶液和人工脑脊液。
178.权利要求177所述的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。
179.权利要求174所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括全氟化碳。
180.权利要求174所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括环糊精。
181.权利要求174所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括人血清白蛋白。
182.权利要求174所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、 七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
183.权利要求182所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
184.权利要求182所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂的浓度为约5%到约50%v/V。
185.权利要求184所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂的浓度为约10%v/v。
186.权利要求184所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述脂质体 悬浮液悬浮于人工脑脊液。
187.权利要求183所述的组合物，其中所述脂质体悬浮液包括胆固醇、硬脂胺、磷脂酰 胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺或其混合物。
188.减轻有需要的对象的疼痛的方法，包括通过除了口服、静脉内或通过吸入以外的 途径，以有效减轻疼痛的量向所述对象递送溶于溶液的挥发性麻醉剂，其中所述溶液进一 步包含有效降低所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的萃取溶剂，并且其中所述组合物进一步 包含增溶剂。
189.权利要求188所述的方法，其中所述萃取溶剂是二甲基亚砜(DMS0)。
190.权利要求188所述的方法，其中所述萃取溶剂是选自下述的至少一种二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
191.权利要求188所述的方法，其中所述萃取溶剂是选自下述的至少一种二甲基异 山梨醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
192.权利要求188所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0.到约75%。
193.权利要求192所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0.到约25%。
194.权利要求192所述的方法，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约25%到约75%。
195.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂被局部或区域递送。
196.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化的醚麻醉剂。
197.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂通过选自下述的至少一种途径 递送鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、通过局部皮肤浸润和 在神经传导阻滞程序中。
198.权利要求188所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
199.权利要求188所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
200.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂在手术前、手术中或手术后被 递送以麻醉所述对象的部分。
201.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七 氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
202.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
203.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是七氟醚。
204.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是甲氧氟烷。
205.权利要求188所述的方法，其中所述溶液包含的所述挥发性麻醉剂的量在约5ng/ ml到约10p ng/ml的范围内。
206.权利要求188所述的方法，其中所述溶液包含约到约75%v/v的挥发性麻醉 剂在溶液中。
207.权利要求206所述的方法，其中所述溶液包含约5%到约50%v/v的挥发性麻醉 剂在溶液中。
208.权利要求207所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
209.权利要求207所述的方法，其中所述溶液包含人工脑脊液。
210.权利要求207所述的方法，其中所述溶液包含约10%v/v的挥发性麻醉剂在溶液中。
211.权利要求210所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述溶液包含 人工脑脊液或盐水。
212.权利要求188所述的方法，其中所述溶液被硬膜外或鞘内递送以在脊髓液中达到 250ng/ml到50，000ng/ml的挥发性麻醉剂的剂量范围。
213.权利要求188所述的方法，其中增溶剂包括至少一种全氟化碳。
214.权利要求188所述的方法，其中增溶剂包括至少一种环糊精。
215.权利要求188所述的方法，其中增溶剂包括人血清白蛋白。
216.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是连续性的。
217.权利要求216所述的方法，其中所述连续性递送通过经皮途径或输液泵实现。
218.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是周期性的。
219.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是一次性事件。
220.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是在不同的时间向所述对象周期性施用和连续性施用。
221.权利要求188所述的方法，其中所述减轻包括消除所述对象身体的部分的痛觉。
222.权利要求188所述的方法，其中包含所述挥发性麻醉剂的所述溶液是无菌的。
223.权利要求188所述的方法，其中所述对象是人。
224.权利要求188所述的方法，其中所述对象是小鼠或大鼠。
225.权利要求188所述的方法，其中所述溶液包含选择下述的至少一种水、盐水溶液 和人工脑脊液。
226.权利要求225所述的方法，其中所述盐水是生理盐水。
227.权利要求188所述的方法，其中所述萃取溶剂是DMS0，所述挥发性麻醉剂是异氟 醚，并且所述溶液包含生理盐水或人工脑脊液。
228.权利要求227所述的方法，其中所述DMS0占所述溶液的约0.到约75%。
229.权利要求188所述的方法，其中所述疼痛减轻在很少或没有运动功能抑制的情况 下实现。
230.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量被滴定以在很少或没有运 动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
231.权利要求188所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送发生多于一次，并且定 时递送以在很少或没有运动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
232.权利要求188所述的方法，其中所述溶液是乳剂的成分。
233.权利要求232所述的方法，其中所述乳剂包括脂质。
234.权利要求233所述的方法，其中所述脂质的量在所述乳剂v/v的约1%到99%、约 5%到约75%或约10%到约60%的范围内。
235.权利要求233所述的方法，其中所述脂质包括大豆油。
236.权利要求232所述的方法，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
237.权利要求236所述的方法，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
238.权利要求236所述的方法，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
239.权利要求232所述的方法，其中所述乳剂包括全氟化碳。
240.权利要求188所述的方法，其中所述溶液是脂质体悬浮液的成分。
241.权利要求188所述的方法，其中所述脂质体悬浮液包括胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆 碱、二油酰磷脂酰乙醇胺或其混合物。
242.药学上可接受的组合物，其包括以有效减轻疼痛的量溶于溶液的一定量的挥发性 麻醉剂，其中所述溶液进一步包含有效降低所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的萃取溶剂， 其中所述组合物进一步包含增溶剂，并且其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形 剂。
243.权利要求242所述的组合物，其中所述萃取溶剂是二甲基亚砜(DMS0)。
244.权利要求242所述的组合物，其中所述萃取溶剂是N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)。
245.权利要求242所述的组合物，其中所述萃取溶剂是下述的至少一种二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
246.权利要求242所述的组合物，其中所述萃取溶剂占所述溶液的约0. 到约75%。
247.权利要求242所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
248.权利要求242所述的组合物，其中所述组合物被配制，用于选自下述的递送途径 鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下和经由神经传导阻滞。
249.权利要求242所述的组合物，其中所述溶液包含选自下述的至少一种水、盐水溶 液和人工脑脊液。
250.权利要求242所述的组合物，其中所述增溶剂包括全氟化碳。
251.权利要求242所述的组合物，其中所述增溶剂包括环糊精。
252.权利要求242所述的组合物，其中所述增溶剂包括人血清白蛋白。
253.权利要求249所述的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。
254.权利要求242所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、 七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
255.权利要求254所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
256.权利要求254所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约5%到约50%v/v的浓 度溶于水溶液。
257.权利要求256所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约10%v/v的浓度溶于水溶液。
258.权利要求256所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述水溶液 是人工脑脊液。
259.权利要求242所述的组合物，其中所述溶液是乳剂的成分。
260.权利要求259所述的组合物，其中所述乳剂包括脂质。
261.权利要求260所述的组合物，其中所述脂质的量在所述乳剂v/v的约1%到99%、 约5 %到约75 %或约10 %到约60 %的范围内。
262.权利要求260所述的组合物，其中所述脂质包括大豆油。
263.权利要求259所述的组合物，其中所述乳剂进一步包含乳化剂。
264.权利要求263所述的组合物，其中所述乳化剂包括卵磷脂。
265.权利要求263所述的组合物，其中所述乳化剂包括表面活性剂。
266.权利要求259所述的组合物，其中所述乳剂包括全氟化碳。
267.权利要求242所述的组合物，其中所述溶液是脂质体悬浮液中的成分。
268.权利要求267所述的组合物，其中所述脂质体悬浮液包括胆固醇、硬脂胺、磷脂酰 胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺或其混合物。
269.减轻有需要的对象的疼痛的方法，包括通过除了口服、静脉内或通过吸入以外的 途径，以有效减轻疼痛的量向所述对象递送微滴悬浮液，所述悬浮液包含由磷脂稳定层包 围的挥发性麻醉剂的小球。
270.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂被局部或区域递送。
271.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化的醚麻醉剂。
272.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂通过选择以下的至少一种途径 递送鞘内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下、通过局部皮肤浸润和 在神经传导阻滞程序中。
273.权利要求269所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
274.权利要求269所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
275.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂在手术前、手术中或手术后递 送以麻醉所述对象的部分。
276.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七 氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
277.权利要求276所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
278.权利要求276所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是七氟醚。
279.权利要求276所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是甲氧氟烷。
280.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量在约5ng/ml到约lOQng/ml 的范围内。
281.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约到约75%v/v。
282.权利要求281所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约10%到约50%v/v。
283.权利要求281所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂占约10%v/v。
284.权利要求269所述的方法，其中所述微滴悬浮液悬浮于人工脑脊液。
285.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述微滴悬浮 液悬浮于人工脑脊液。
286.权利要求269所述的方法，其中所述悬浮液被硬膜外或鞘内递送以在脊髓液中达 到250ng/ml到50，OOOng/ml的挥发性麻醉剂的剂量范围。
287.权利要求269所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括全氟化碳。
288.权利要求269所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括环糊精。
289.权利要求269所述的方法，其中所述悬浮液进一步包括人血清白蛋白。
290.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是连续性的。
291.权利要求269所述的方法，其中所述连续性递送通过经皮途径或输液泵实现。
292.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是周期性的。
293.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是一次性事件。
294.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送是在不同的时间向所述 对象周期性施用和连续性施用。
295.权利要求269所述的方法，其中所述减轻包括消除所述对象身体的部分的痛觉。
296.权利要求269所述的方法，其中包含所述挥发性麻醉剂的所述悬浮液是无菌的。
297.权利要求269所述的方法，其中所述对象是人。
298.权利要求269所述的方法，其中所述对象是小鼠或大鼠。
299.权利要求269所述的方法，其中所述悬浮液包括选自下述的至少一种水、盐水溶 液和人工脑脊液。
300.权利要求299所述的方法，其中所述盐水是生理盐水。
301.权利要求269所述的方法，其中所述疼痛减轻在很少或没有运动功能抑制的情况 下实现。
302.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的量被滴定以在很少或没有运 动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
303.权利要求269所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的递送发生多于一次，并且定 时递送以在很少或没有运动功能抑制的情况下实现疼痛减轻。
304.权利要求269所述的方法，其中所述磷脂是卵磷脂。
305.权利要求269所述的方法，其中所述微滴的直径在约200埃到可达约10，000埃的范围内。
306.权利要求269所述的方法，其中所述微滴通过超声处理、同质化、微射流或其它涉 及高剪切的方法产生，其中所述挥发性麻醉剂的体积与所述磷脂层重量的比是至少1. 0ml/ g，并且所述组合物包含至少3% w/v的挥发性麻醉剂。
307.包含一定量的微滴悬浮液的药学上可接受的组合物，所述微滴悬浮液包含含有由 磷脂稳定层包围的挥发性麻醉剂的小球的微滴悬浮液；其中所述组合物进一步包含药学上 可接受的赋形剂。
308.权利要求307所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
309.权利要求307所述的组合物，其中组合物被配制，用于选自下述的递送途径鞘 内、硬膜外、经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、阴道、肌肉内、皮下和通过神经传导阻滞。
310.权利要求307所述的组合物，其中所述悬浮液包括选自下述的至少一种水、盐水 溶液和人工脑脊液。
311.权利要求310所述的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。
312.权利要求307所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括全氟化碳。
313.权利要求307所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括环糊精。
314.权利要求307所述的组合物，其中所述悬浮液进一步包括人血清白蛋白。
315.权利要求307所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、 七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。
316.权利要求315所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。
317.权利要求307所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂占约到约75%v/v。
318.权利要求317所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂的浓度为约5%到约50%v/Vo
319.权利要求317所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂的浓度为约10%v/v。
320.权利要求307所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述微滴悬 浮液悬浮于人工脑脊液。
321.权利要求307所述的组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
322.权利要求307所述的组合物，其中所述微滴的直径在约200埃到可达约10，000埃 的范围内。
323.权利要求307所述的组合物，其中所述微滴通过超声处理、同质化、微射流或其 它涉及高剪切的方法产生，其中所述挥发性麻醉剂的体积与所述磷脂层的重量的比是至少 1. 0ml/g,并且所述组合物包含至少3% w/v的挥发性麻醉剂。
全文摘要
本发明提供通过以有效减轻疼痛而基本上不妨碍运动功能的量递送挥发性麻醉剂的溶液或乳剂来减轻需要其的对象的疼痛的方法，该溶液或乳剂可另外包含萃取溶剂，例如DMSO或NMP。可治疗慢性或急性疼痛，或可在手术前将挥发性麻醉剂作为局部麻醉剂递送到对象以麻醉对象的部分。在某些实施方式中，可应用异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷或其混合物。考虑包括一次性施用、连续性和/或周期性施用的给药方案。
文档编号A61M31/00GK102006903SQ200980110827
公开日2011年4月6日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月22日
发明者A·伯尔顿, H·奥兹索伊, P·C·潘 申请人:维波真尼克斯公司