专利名称：一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗或预防哮喘的透皮吸收贴剂。
背景技术：
沙丁胺醇为β2肾上腺素受体激动药，它可以舒张支气管平滑肌，抑制内源性致痉物质，如组胺、慢反应物质、嗜酸性粒细胞趋化因子及血小板激活因子的释放；也可以抑制多种过敏性介质，如白三烯LTS、前列腺素PGs的释放，从而解除支气管平滑肌痉挛，减轻气道粘膜充血、水肿、抑制管腔内粘膜分泌及栓塞、提高气管粘膜纤毛的廓清能力。
20多年的临床应用，沙丁胺醇已成为治疗哮喘的首选药物，现今在临床使用的沙丁胺醇制剂产品有片剂、注射剂、气雾剂和胶囊剂，国内尚未见沙丁胺醇透皮吸收贴剂面市。
目前，关于贴剂的研究报道及专利已有不少，但专门针对沙丁胺醇以及其同系物的却不多，中国专利CN97198556.1《贴剂》提及的配方及中国专利ZL95197130.1《基质型贴剂》提及的配方及制备工艺都较复杂。
发明内容
本发明目的在于提供一种透皮吸收贴剂，用于治疗或预防哮喘，它能长时间地持续释放药，药理效果持久，可达24小时且配方简单。
本发明的技术方案为一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂，其中含有治疗哮喘的主药、药物溶剂、粘合剂和吸收促进剂，治疗哮喘的主药为沙丁胺醇、妥洛特罗、沙美特罗和/或丙卡特罗。该药物中各组成成份的最佳重量比配比为主药∶药物溶剂∶吸收促进剂∶粘合剂＝1-10％∶3-12％∶1-13％∶65-95％。
本发明中使用的药物溶剂是从一元醇、二元醇、三元醇、酯类、吡咯烷酮类中选择的1种或2种以上。
本发明中使用的药物溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、聚乙二醇、异丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇、己二酸二异丙酯、油酸油酯、癸二酸二异丙酯、吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸当中的1种或2种；使用的吸收促进剂为月桂醇和月桂氮唑酮当中的1种或2种；粘合剂为丙烯酸酯共聚物乳液。
本发明中，如有必要，还可以适当添加可用于贴剂或可以使用的添加剂，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、乳酸、马来酸氯苯那敏、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等pH调节剂，缩水梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯加氢蓖麻油、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙基月桂基醚、月桂基硫酸钠等表面活性剂，石蜡、羊毛脂、菜子油、橄榄油、杏仁油、聚异戊二烯、丙二醇、角鲨烯、角鲨烷、中链脂肪酸甘油三酯等软化剂，氯化铝、偏硅酸铝酸镁、硫酸铝、硫酸铝钾、氢氧化铝等收敛剂，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯等防腐剂，葡萄聚糖、可可脂、轻质无水硅酸等稳定剂，亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、异抗坏血酸钠、依地酸钠、抗坏血酸、没食子酸丙酯等抗氧化剂，以及着色剂、香味剂等。
本发明的透皮吸收贴剂，可采用贴剂制备技术领域中一般采用的方法来制备。
本发明中对使用的支撑体没有特别限定，较好的是当贴附在皮肤表面上时不产生显著不调和感而有柔软性者，例如可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等的塑料薄膜，铝箔、锡箔等金属箔，非织造织物、布、纸等所组成的单层薄膜或这些的层压薄膜。此外，本发明的贴剂，较好的是直至临粘贴到皮肤表面上之前都用一种实施了剥离处理的纸或塑料薄膜等剥离衬覆盖在适用面上。
本发明的透皮吸收贴剂有其以下优点①不受胃肠道各种因素的影响，也不直接对胃肠道造成刺激或其它不利影响。
②药物经皮吸收，直接进入体循环，避免药物受肝肠首过作用。
③具有缓释长效特点，每日只需给药一次。
④使用极为方便，无需口服或注射。
⑤安全，几乎无一般用药的毒性反应。
⑥如果在使用过程中出现不良反应，还可立即除去、终止给药。
具体实施例方式
本透皮吸收贴剂配方为沙丁胺醇 8g 月桂醇3g月桂氮唑酮Azone 7g 丙二醇12g丙烯酸酯共聚物乳液 130g共制1000片工艺按配方量称取沙丁胺醇，过80目筛，先加丙二醇研磨、继加月桂醇和月桂氮唑酮Azone研磨、再加丙烯酸酯共聚物乳液混合、搅拌，脱气泡，中间检验合格后上机涂布，底基纸上100-130℃干燥，与聚乙烯PVC膜复合，分切，按4.9cm×6.2cm规格模切，包装即成。试验例扩张支气管药理实验1、抗组胺引喘试验取体重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，实验前24h将每只动物分别置于钟罩内(容积为4L)，以400mmHg柱的压力向罩内喷入0.1％磷酸组胺溶液，120秒内出现哮喘的豚鼠为合格的敏感动物。挑选合格豚鼠50只，随机分成5组，每组10只。用脱毛剂脱去胸腹部的毛，面积为3cm×3cm，并以清水洗净。脱毛24h后，第1组为空白贴片作阴性对照组；第2组为沙丁胺醇溶液组，剂量为2mg/只(11.12mg/kg)作阳性对照(灌胃给药，体积0.4ml)；第3组为1#沙丁胺醇贴片组，剂量为1.24mg/只(6.89mg/kg)；第4组为2#沙丁胺醇贴片组，剂量为2.48mg/只(13.79mg/kg)；第5组为3#沙丁胺醇贴片组，剂量4.96mg/只(27.58mg/kg)；各组均在脱毛处敷贴给药。24h后继续按上述剂量，在同一地方贴换药一次至6h和第2组(阳性对照组)于实验前1h灌胃给药后，每只动物分别置罩内按前法喷入磷酸组胺溶液，记录豚鼠出现哮喘及痉倒的时间，从喷雾开始到抽搐跌倒的时间为引喘潜伏期。超过6分钟仍未出现哮喘者以6分钟计，与对照组进行组间t检验。结果见表1表1沙丁胺醇贴片对组胺引喘的影响(n＝10，X±SD)剂量 给药前潜伏期 引喘潜伏期组别(mg/kg)(s) (S)空白贴片075.9±20.8 77.9±18.4沙丁胺醇11.1285.8±26.0 103.7±28.1*沙丁胺醇贴片6.89 79.7±17.3 89.3±39.613.7979.8±18.1 101.3±15.0*27.5878.3±19.4 139.2±40.3***P＜0.05，**P＜0.01与空白组比较表1可见，沙丁胺醇贴片剂量在6.89-27.58mg/kg之间时，对组胺引喘有明显的平喘作用，其平喘作用与空白对照组比较有显著和非常显著差异(P＜0.05---P＜0.01)，并随剂量的增加其平喘作用增加，可见其作用与剂量有依赖性关系。
2、抗组胺-乙酰胆碱引喘试验取体重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，实验前24h将每只动物分别置于钟罩内(容积为4L)，以400mmHg柱的压力向罩内喷入按等量混合的0.1％磷酸组胺溶液和2％氯化乙酰胆碱溶液，120秒内出现哮喘的豚鼠为合格的敏感动物。挑选合格豚鼠50只，随机分成5组，每组10只。用脱毛剂脱去胸腹部的毛，面积为3cm×3cm，并以清水洗净。脱毛24h后，第1组为空白贴片作阴性对照组；第2组为沙丁胺醇溶液组，剂量为2mg/只(11.12mg/kg)作阳性对照(灌胃给药，体积0.4ml)；第3组为1#沙丁胺醇贴片组，剂量为1.24mg/只(6.89mg/kg)；第4组为2#沙丁胺醇贴片组，剂量为2.48mg/只(13.7mg/kg)；第5组为3#沙丁胺醇贴片组，剂量4.96mg/只(27.58mg/kg)；各组在脱毛处敷贴给药。24h后继续按上述剂量，在同一地方贴换药一次至6h、第2组(阳性对照组)于实验前1h灌胃给药后，每只动物分别置罩内按前法喷入0.1％磷酸组胺溶液和2％氯化乙酰胆碱溶液的混合液，记录豚鼠出现哮喘及痉倒的时间，从喷雾开始到抽搐跌倒的时间为引喘潜伏期。超过6分钟仍未出现哮喘者以6分钟计，与对照组进行组间t检验。结果见表2表2 沙丁胺醇贴片对组胺-乙酰胆碱引喘的影响(n＝10，X±SD)剂量 给药前潜伏期 引喘潜伏期组别(mg/kg) (s) (S)空白贴片 046.7±5.737.7±6.0沙丁胺醇 11.1256.3±9.972.4±20.6*沙丁胺醇贴片 6.89 46.8±11.0 56.9±13.513.7951.4±13.7 61.5±15.8*27.5851.2±16.5 77.0±19.2***P＜0.05，**P＜0.01与空白组比较由表2可见，沙丁胺醇贴片剂量在6.89-27.58mg/kg之间时，对0.1％磷酸组胺溶液和2％氯化乙酰胆碱溶液的混合液引喘有明显的平喘作用，其平喘作用与空白对照组比较有显著和非常显著差异(P＜0.05---P＜0.01)，并随剂量的增加其平喘作用增加，可见其作用与剂量有依赖性关系。
权利要求
1.一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂，其中含有治疗哮喘的主药、药物溶剂、粘合剂和吸收促进剂，其特征在于治疗哮喘的主药为沙丁胺醇、妥洛特罗、沙美特罗和/或丙卡特罗。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于药物溶剂是从一元醇、二元醇、三元醇、酯类、吡咯烷酮类中选择的1种或2种以上。
3.根据权利要求2所述的贴剂，其特征在于药物溶剂从乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、聚乙二醇、异丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇、己二酸二异丙酯、油酸油酯、癸二酸二异丙酯、吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸当中选择的1种或2种。
4.根据权利要求1、2或3所述的贴剂，其特征在于粘合剂为丙烯酸酯共聚物乳液。
5.根据权利要求4所述的贴剂，其特征在于吸收促进剂为月桂醇和月桂氮唑酮当中的1种或2种。
6.根据权利要求5所述的贴剂，其特征在于各组成成份的最佳重量配比为主药∶药物溶剂∶吸收促进剂∶粘合剂＝1-10％∶3-12％∶1-13％∶65-95％。
全文摘要
本发明涉及一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂，它含有作为主药的沙丁胺醇、妥洛特罗、沙美特罗和/或丙卡特罗，药物溶剂，粘合剂和吸收促进剂。该贴剂中的主药经透皮吸收可持续性地释放药物，药物持续性作用时间可达24小时，而且配方简明，制备工艺简单。
文档编号A61K31/137GK1397275SQ0213895
公开日2003年2月19日 申请日期2002年8月21日 优先权日2002年8月21日
发明者王春生, 谢先运, 昊晶, 程汉强, 孙弘, 胡盛俪 申请人:武汉迪普生物技术有限公司