专利名称：一种治疗高脂血症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药方剂，特别是治疗高血脂症的中药方剂。
背景技术：
心脑血管病是一种现代文明病，已成为各类疾病主要死亡原因之首，而其中高脂血症是导致心脑血管疾病发生的主要因素之一。目前，针对本病治疗的中成药效果不十分明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有治疗高脂血症的药物。
本发明药物是由以下组分制成(用量为重量份)荷 叶60 丹 参10山 楂30 番泻叶3补骨脂10将上述各组分制成本发明药物的生产方法为将番泻叶洗净，加10倍量90℃热水浸泡三次药液，滤过，滤液备用丹参粉碎成粗粉，用乙醇加热回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，备用，补骨脂盐炒后备用。荷叶、补骨脂、山植及丹参药渣加10倍量水煎煮二次，每次2小时，药液合并，滤过，滤液备用。将上述药液合并，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)，放置，待药液温度降至约40℃，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液，滤过，回收乙醇，减压浓缩成稠膏，加适量淀粉，混匀，减压干燥(60-70，6-8小时)，制成颗粒，加入硬脂酸镁适量，压制成1000片，包衣，即得。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明药物是由以下组分制成(用量为重量份)荷 叶60丹 参10山 楂30番泻叶3补骨脂10将上述各组分制成本发明药物的生产方法为将番泻叶洗净，加10倍量90℃热水浸泡三次药液，滤过，滤液备用丹参粉碎成粗粉，用乙醇加热回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，备用，补骨脂盐炒后备用。荷叶、补骨脂、山植及丹参药渣加10倍量水煎煮二次，每次2小时，药液合并，滤过，滤液备用。将上述药液合并，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)，放置，待药液温度降至约40℃，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液，滤过，回收乙醇，减压浓缩成稠膏，加适量淀粉，混匀，减压干燥(60-70，6-8小时)，制成颗粒，加入硬脂酸镁适量，压制成1000片，包衣，即得。
本发明药物药效学研究(一)对正常大白鼠的体重和血脂的影响。
取重量140正负20GWISTAR大白鼠40只，雌雄兼有，随机分为4组，每组10只，试药组动物用本发明药物荷丹片3.0，6.0G(生药量，下同)/KG，IG，阳性对照组动物用安妥明0.13G/KG，IG；对照组给生理盐水，共15D，给药前后称动物体重。15D后眼眶采血，取血清用酶比色法，作总胆固醇(TC)和正庚烷一异丙醇一乙酰丙酮法作甘油三酯(TG)测定，数据用T测验。
结果本发明药物荷丹片对正常大白鼠的体重和血脂均无明显影响(P大于0.05)。安妥明能降低正常大白鼠的血清TC和TG含量(P小于0.01和小于0.05)，也能使体重增加明显减慢(P小于0.05)。
(二)对高脂血症大白鼠的血脂和体重的影响。
取体重150-200GWISTAR大白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，一组留作正常对照，其余4组动物用胆固醇乳剂(胆固醇5G，脂酸钠1.0G，甲基硫氧嘧啶0.5G，猪油10G，吐温-80、丙二醇各10ML研磨加水至50ML)，17.5ML/KG，每天上午灌胃一次，下午一组动物给生理盐水，两组动物给本发明药物荷丹片3.0，6.0/KG。另一组动物用安妥明0.13G/KG，IG7D，7D后各组动物称体重，禁食12H后眼眶采血，作血清TC、FC、TG测定(方法同前)。血清HDL*C、HDL3-C用磷钨酸钠-MG2+一步沉淀法分离出来，用酶比色法测定，用总HDL-C减HDL3-C即得HDL2-C。血清卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性(LCAT)亦用酶比色法测定。计算AL(去脉粥样硬化指数)＝TC-HDL-C/HDL-C和HDL-C＝TC-TG/5+HDL-C)，用T测验。
结果，本发明药物荷丹片6.0G/KG剂量组和安妥明均可使高脂血症大白鼠的血清TC、FC(游率胆固醇)和TG含量非常显著地下降(P小于0.01)。本发明药物荷丹片6.0G/KG剂量组还能使HDL-C、HDL2-C和HDL3-C含量明显增加(P小0.05和小于0.01)，明显降低AL(P小于0.01)以及非常显著地提高LCAT活性(P小于0.05)。安妥明明显降低AL(P小于0.01)外，上述作用不明显(P均大于0.05)。
(三)对高脂血症小白鼠的体重和血脂的作用取体重20-25G昆明种小白鼠60只，雌雄各半，随机分为6组各10只，一组作正常，其余组小白鼠，每天上午用胆固醇乳剂灌胃0.5ML/只，每天下午5组动物分别给本发明药物荷丹片1.25、2.5和50G/KG，安妥明0.18G/KG，IGX7D，给药前后称动物体重，给药结束后，禁食3H，眼眶采血，作血清和TC和TG测定(方法同前)，数据用T测验。
结果本发明药物荷丹片2.5和5.0G/KG剂量组和安妥明均能显著地降低血清TC和TG含量(P小于0.05)，本发明药物荷丹片1.25G/KG剂量组和安妥明对小白鼠的体重增加均有抑制作用(P均大小0.05)。
(四)本发明药物荷丹片对实验性兔高脂血症的血脂和主动脉斑块面积的影响，48只短毛大耳白兔，兔龄6个月，体重为2.0-2.5KG，雌雄兼有，随机分为4组，每组12只，每天每只兔饲喂120G饲料，分上、下午两次饲喂，边疆观察3个月。(1)实验前，实验期间每一月一次用邻苯醛显色法测定血清总胆固醇，用乙酰丙酮法测定血清甘油三酯含量，用电泳及CS-930扫描机(日本产)测定血清B-脂蛋白与A-脂蛋白的比值。(2)实验结束时，处死动物，取出主动脉，剔除外膜脂肪组织沿内缘纵行剪开，用10％福尔马林固定，以苏丹染色，测定主去脉斑块面积占总面积的百分率，按主动脉粥样硬化病变的范围评价物。
结果，血脂的变化造型组的血脂明显高于正常组，说明模型是成功的。本发明药物荷丹片在三个月内血脂均明显低于造型组，且随着给药时间的延长，血脂下降更明显，这结果与安妥明情况相似，给药2-3个月荷丹片组的血清B-脂蛋白A-脂蛋白之比值与造型相比较，均无明显差异。但3个月的比值要比2个月的低，表明本发明药物荷丹片给药时间越长，降低越明显。
(五)结论本发明药物荷丹片对正常大鼠体重、血清TC和TG含量无明显影响。对实验性高脂血症大白鼠的体重均有明显的降低作用，并能非常显著地降低血清TC和TG含量，显著地增加HDL-C和HDL2-C含量，降低AL和LDL-C，提高LCAT的活性。安妥明也能显著地降低血清TC和TG含量，降低AL，但对HKL-C，提高LCAT的活性影响不明显，对高脂血症大白鼠的体重的增加也有明显的抑制作用。荷丹片对实验性高脂血症兔的血清TC和TG有降低作用，并能抑制去脉粥样硬化。
本发明药物二期临床疗效观察(一)试验药物卫生部上海中医学院临床药理基地分别将本发明药物荷丹片及非诺贝特制为荷丹I号片，荷丹II号片，非诺贝特I号片，非诺贝特II号片，供临床单位使用。除开放组用荷丹片药品名外，双盲组均不知道每个号所含的药物，试验结束。由上海中医学院破盲，破盲后知荷丹I号为治疗药，荷丹II号为空白药，非诺I号为空白片。非诺II号为对照药。
(二)试验方法全组共有病例451例，其中274例住院患者进行随机双盲对照治疗，177例为非随机治疗(开放组)。
1、随机双盲治疗组274例，于治疗前后分别采用信封法随机分为荷丹I号组和荷丹II号组。二组病例基本相等，作双盲对作观察。(1)治疗组142例口服荷丹I号片 每次5片 每日三次 饭前半小时服，非诺I号片 每次1片 每日三次饭前半小时服。(2)对照组132例口服荷丹II号片 每次5片 每次三次 饭前半小时服 非诺II号片 每次1片 每日三次饭前半小时服。
2、开放组177例口服荷丹片 每日三次 每次5片 饭前半小时服。
(服药前必须停服降血脂药二周，8周为一疗程)(三)观察项目根据本发明药物荷丹片的功能及适应症，主要观察中医证候、血脂等指标的治疗前后变化。
1、临床症状主要观察头晕、头痛、胸闷、胸痛、肢麻沉重、胁肋胀痛、大便、舌质、舌苔、脉象等治疗前后变化。
2、观察指标(1)血清脂质包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及TC-HDL-C/HDL-C。有条件医院还可查HDL2-C等。
(2)体征体重(住院病人测)、血压、心率、心律、肝脾触诊。
(3)其它检查血常规、血小板计数SGPT、TTT、血胆红质、血肌酐或BUN、空腹血糖、尿常规(包括尿糖)及心电图。
(四)疗效评定标准根据《(新药(中药)临床研究指导原则》，结合临床实际，制定如下高脂血症(痰湿浊阻证)疗效判定标准，综合判定疗效。
显效主症与次症全部消失。或个别主症明显改善，其他主次症全部消失；血脂水平达以下任一项者TC下降≥20％；TG下降≥40％；HDL-C上升≥10mg/dl(0.25mmol/L)；TC-HDL-C/HDL下降≥20％。
有效主症与次症均有明显改善，或主症未有明显改善，但次症全部消失；血脂水平达以下任一项者TC下降10％-20％；TG下降20％-40％；HDL-C升高4-10mg/dl(0.1-0.25mmol/L)；TC-HDL-C下降10％-20％。
无效主次症无改善，血脂水平未达到有效标准者。
1、总疗效本组451例，经随机分组、双盲参照治疗结果治疗组142例，显效90例，有效44例，无效8例，总有效率94.37％，对照组132例，显效64例，有效52例，无效16例，总有效率87.87％；本发明药物荷丹片开放组177例，显效47例，4例无效，总有效率95.48％。本发明药物荷丹片双盲治疗组与非随机开放组的平均总有效率为94.99％。经统计学处理分析治疗组与开放组的疗效(P＜0.05＝，治疗组高于对照组。
表1 荷丹片临床疗效分析组别 例数 显效例数显效％ 有效例数 有效％无效例数无效％治疗组142 90 63.38 4430.998 5.6对照组132 64 48.48 5239.391612.1开放组177 122 68.93 4726.558 4.5合 计451 276 61.20 143 31.71327.1
2、症候疗效从临床研究的结果表明本发明药物荷丹片对于临床主症的改善十分明显，说明本发明药物荷丹片对痰湿浊阻症候有明显改善作用。
表2 症候疗效分析治疗组对照组 开放组症候例数 有效数 有效率(％) 例数 有效数 有效率(％) 例数 有效数 有效率(％)头晕109 86 70.90 10988 80.73162153 94.44头痛如裹49 44 89.80 50 45 90.0010695 89.62胸闷99 78 78.79 10173 72.28144128 88.89胸痛43 36 83.72 38 30 78.9555 50 90.91形体肥胖75 20 26.67 76 20 26.3211241 36.61面有油光61 32 52.46 54 28 51.8598 38 38.78口苦65 51 78.46 54 38 70.3795 82 86.32口粘48 39 81.25 47 39 82.9876 66 86.84肢麻沉重81 61 75.31 62 46 74.1910085 85.00心悸92 73 79.35 90 66 73.33129117 90.70烦燥52 45 86.54 48 40 83.3310379 76.70乏力82 59 71.95 91 65 71.43130103 79.23气短65 49 75.38 66 46 69.7011396 84.96脘痞33 25 75.76 38 33 86.8441 36 87.80食少31 18 50.00 30 25 83.3337 34 91.89纳呆20 16 80.00 24 18 75.0023 22 95.65咯吐痰涎15 13 86.67 22 20 90.9134 30 88.24大便干结47 36 76.60 33 24 42.7337 32 86.49大便溏烂21 15 71.43 21 14 66.6721 14 66.67肋下癖块2 1 50.00 0 0 -2 1 50.00胁肋疼胀21 18 85.71 14 12 85.7127 22 81.48表3 治疗前后脉象分析治疗组 对照组 荷丹片开放组脉 象治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后脉细涩 5033443162 29脉弦滑 8059715481 82脉滑数 2214211312 63、治疗前对后的血清脂质变化情况荷丹片与非诺贝特比较均有明显的降血酯的作用，荷丹片组共检测高胆固醇病人319便，对血清胆固醇、身清甘油三脂、高密度脂蛋白及动脉硬化指数改善均有非常显著的意义。(1)血清胆固醇治疗前后变化表4 血清胆固醇治疗前后变化情况组别 例数治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD) t P治疗组142 5.83±1.37 4.89±1.15 6.2624＜0.01对照组132 5.93±1.85 5.16±1.39 3.8230＜0.001开放组177 6.42±1.84 5.39±1.37 5.9735＜0.001表5 血清胆固醇治疗前后变化情况组别 例数治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD) t P治疗组319 6.16±1.67 5.16±1.30 8.4394＜0.001对照组132 5.93±1.85 5.16±1.39 3.8230＜0.001(2)甘油三脂治疗前后变化表6(1)甘油三脂治疗前后变化情况组别 例数治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD) t P治疗组142 2.39±1.15 1.82±1.14 4.1946＜0.001对照组132 2.63±1.50 1.72±0.90 4.1812＜0.001开放组177 2.98±1.90 2.26±1.28 4.1812＜0.001治疗组与对照组比较t＝0.8019，P＞0.05(3)高密度脂蛋白治病前后变化表7 高密度脂蛋白治疗前后变化情况组别 例数治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD) t P治疗组142 1.11±0.31 1.24±0.34 3.3669＜0.001对照组132 1.15±0.58 1.35±0.63 2.6833＜0.01(4)低密度脂蛋白治疗前后变化我们对319例中46例治疗前后分别测定了血脂LDL-C，发现下降明显，减少值自4-205mg，平均减少69mg，显效占84.78％，总有效率达86.96％，提示荷丹片有降LDL-C的作用。
低密度脂蛋白治疗前后对比分析例数 治疗前均值 治疗后均值t值 P值46540.17±126.34490.10±114.23 2.4318 ＜0.05(5)动脉硬化指数治疗前后变化表8(1) 动脉硬化指数前后变化情况组别 例数 治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD)t P治疗组1424.66±1.99 3.15±1.36 7.4652 ＜0.001对照组1325.44±4.92 3.49±2.74 3.9783 ＜0.001开放组1773.60±2.82 2.34±1.79 5.0268 ＜0.001治疗组与对照组比较t＝1.314S，P＞0.05表8(2) 动脉硬化指数治疗前后变化情况组别 例数治疗前(X±SD) 治疗后(X±SD)t P治疗组319 4.07±2.53 2.70±1.65 8.1010＜0.001对照组132 5.44±4.92 3.49 ±2.743.9783＜0.001表9(1) 治疗组年龄与疗效关系年龄组例数显效例数 显效％ 有效例数 有效％ 无效例数 无效％≤3011 100 0 - 0-～4015 11 73.33 4 26.67 0-～5065 48 73.85 11 16.92 69.23～60120 82 68.33 33 27.50 54.17～7088 54 61.36 32 36.36 25.6870～30 16 53.33 11 36.67 310.00注Ridit Analysis X2＝3.6115 df＝5 P＝0.6066表9(2) 对照组年龄与疗效关系年龄组例数 显效例数 显效％ 有效例数 有效％ 无效例数 无效％≤30 00 - 0 - 0 -～40 65 83.33 0 - 1 16.67～50 20 6 30.00 11 55.00 3 15.00～60 49 27 55.10 16 32.65 6 12.24～70 38 20 52.63 10 26.32 8 21.0570～ 19 6 31.58 11 57.89 2 10.53注Ridit Analysis X2＝4.5147 df＝5 P＝0.4779
权利要求
1.一种治疗高脂血症的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂荷 叶60 丹 参10山 楂30番泻叶3补骨脂10
全文摘要
一种治疗高脂血症的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂荷叶60、丹参10、山楂30、番泻叶3、补骨脂10。从临床研究的结果表明本发明药物荷丹片对于临床主症的改善十分明显。本发明药物荷丹片开放组177例，显效47例，4例无效，总有效率95.48％。
文档编号A61P3/06GK1483429SQ02139069
公开日2004年3月24日 申请日期2002年9月17日 优先权日2002年9月17日
发明者何凯南 申请人:南昌济顺制药有限公司