专利名称：水蛭溶栓软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以动物类药材为原料制备的口服药物及其制备方法，具体是以动物药材水蛭的提取物为原料制备的软胶囊。
本发明还涉及所述软胶囊的制备方法。
背景技术：
水蛭为水蛭科动物日本医蛭、蚂蟥Whitmania pigra Whitman、水蛭Hirudo nipponica Whitman或柳叶蚂蟥Whitmania acranulata Whitman的干燥体。味咸、苦，性平。具有破血、逐瘀，通经之功效。用于癥瘕痞块，血瘀经闭，跌打损伤等症。我国最早的一部药物学专著《神农本草经》载水蛭“逐恶血瘀血”。水蛭的逐瘀破血之功得到了历代医家的充分肯定。为破血通瘀之要药。近二千年来的临床实践证明水蛭治疗瘀血证具有卓越的功效。临床常用于中风，半身不遂，口眼歪斜，舌强言蹇，更适用于高血压性脑出血后的脑血肿、脑血栓等症；且水蛭的毒副作用极小。
以水蛭提取物为主要有效成分的“水蛭注射液”对高血压性脑出血后的脑血肿、脑血栓及脑溢血后遗症表现的偏瘫有较好疗效，对血压、呼吸、心率无影响，无过敏反应，无明显的毒副作用。但注射剂临床使用不如口服制剂方便，安全性不如口服制剂。特别是对易污染的中药注射剂，虽然经过灭菌也很难保证其有效成分的稳定性与安全性。再者水针剂安瓿易碎易损，且由于注射剂特殊的给药途径药物有效成分的含量较低。以水蛭提取物为主要有效成分的口服制剂有口服液等剂型。口服液等已有的口服制剂及注射剂都属于液体制剂，处方中动物类药材水蛭，属生物药范畴，在水溶液中的稳定性较差，其活性成分为水蛭多肽及小分子蛋白质，在溶液中易聚集形成沉淀而使口服液制剂混浊，外观和内在质量均被破坏，且水蛭提取物具有不良的嗅味，即使添加矫味剂也不能令人十分满意接受。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以水蛭提取物为主要有效成分的软胶囊，产品系口服给药剂型，能够克服已有剂型的缺点，药物的有效成分高度分散在基质中，且特殊情况下不用水即可吞服。生物利用度高，外形美观，能掩盖药物的不良嗅味，满足该类剂型在外观、崩解和理化稳定性方面的标准。
本发明的目的还在于提供所述水蛭溶栓软胶囊的制备方法。
本发明水蛭溶栓软胶囊包括囊壳和囊壳内的水蛭提取物。
所述囊壳可用现有方法制备得到，其原料配方如下明胶40～60重量份、甘油16～24重量份、水40～60重量份。
囊壳内还可以含有以下配方分散剂 100～600 重量份助悬剂 15～90 重量份抗氧剂 1～10重量份防腐剂 0.1～5 重量份可用现有技术制备水蛭提取物，相应地需要水蛭500～3000重量份。
所述分散剂可以是植物油如豆油、花生油、茶油、玉米油等，矿物油、聚乙二醇类、丙二醇中的一种或几种。
防腐剂可以是山梨酸、山梨酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸等中的一种或几种。
抗氧剂可以是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦性没食子酸酯、硫脲、α-生育酚、抗坏血酸等中的一种或几种。
助悬剂可以是蜂蜡，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等中的一种或几种。
本发明解决了以下主要难题1.囊壳配方软胶囊囊壳的配方中主要组分是明胶，明胶的性质对囊壳的成形性，溶解性均显得十分重要，理想的软胶囊囊壳用明胶，其粘度应在25～45mPas，bloom力应在150～250g之间，PH值应在3.6～7.6之间。另外配方中明胶、甘油的量和水之间的比例不易掌握。甘油的量太多，囊壳较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊壳较硬、脆，影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。我们对囊壳中的明胶、甘油的配比进行了试验研究。
2.药材的提取取处方量的水蛭(烫)采用水提醇沉法精制，滤过，滤液真空干燥粉碎过80～100目筛，得水蛭提取物的固体粉末。
3.药液处方以明胶为囊壳的软胶囊，由于明胶的亲水性，因此对软胶囊的药液有特殊的要求，决定了药液所用的分散剂不能是水、乙醇、及一些毒性较大的有机溶剂。即软胶囊的药液处方中的水分含量必须小于8％，才能保证软胶囊的质量，以防止软胶囊因吸收药液中的水分或乙醇等有机溶剂破坏囊壳而导致胶囊变形及泄漏。最为理想的是分散介质是油脂类物质。但由于水蛭干浸膏粉不能溶于植物油中，为了增加药液的稳定性，我们需要加入助悬剂，能够很好的帮助水蛭提取物混悬于植物油中，并且能够长时间保持稳定。如蜂蜡，聚乙二醇等。
将适量的蜂蜡加热溶融后加入适量的植物油与水蛭提取物形成的混悬液中，搅拌均匀呈流动的半固体状；或在均质机中分散均匀。使其成为稳定的混悬液。
本发明软胶囊的制备工艺包括以下步骤(1)明胶先加适量的水使其膨胀，将甘油及剩余的蒸馏水在煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌溶化，加入防腐剂，保温1～2小时，静置过滤，保温待用；(2)将适量的蜂蜡加热熔融后加入适量的植物油与水蛭提取物形成的混悬液中，搅拌均匀呈流动的半固体状；或在均质机中分散均匀。使其成为稳定的混悬液；(3)将配好的药液倒入药液斗中，采用压制法或滴制法制备软胶囊。
软胶囊剂型与“水蛭注射液”、“脑血康口服液”等已有剂型相比，优点是质量稳定，携带、给药方便；有效成分溶出快，能及时起效；能掩盖药物的不良气味。
本发明的产品按上述方法制备，其详细组份由下列实施例给出，但本发明的保护范围不局限于此。
具体实施例方式
实施例1处方水蛭 1500g花生油 300g蜂蜡 20g明胶 50g甘油 20g水 45g亚硫酸钠 5g对羟基苯甲酸乙酯0.5g共制成1000粒制备方法(1).囊材明胶液的制备 取处方量的明胶加入适量水使其膨胀。另将甘油及余下水在煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，溶化，保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，保温待用。
(2)药液的制备取水蛭(烫)1500g，净洗，用水浸泡4小时，绞碎，加10倍量水煎煮三次，第一次煮沸2小时，第二，三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml(相对密度1.05-1.08)，放冷，加乙醇使含醇量是达70％，充分搅拌，静置24小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，再经真空干燥至干(水份＜8％)，粉碎，加入已经加热灭菌、澄清的药用植物油及抗氧剂，匀质混合使呈流膏状，即得。
(3)制丸将已制好的明胶液置明胶液贮槽中控制在60□左右，将药液放入药液贮槽内，控制温度在50□～60□，冷却液液体石蜡温度控制在10～17℃，制丸室温控制在10～20℃，滴头温度40～50℃；调节胶皮重量与厚薄均匀度至规定要求后，开始滴制胶丸。
(4)整丸与干燥滴出的胶丸置胶丸机的纱网上，在10℃以下低温吹风4小时以上，再置于擦丸机擦去丸表面的液体石蜡，然后再在10℃以下低温吹风20小时以上取出，去表面油层，吹干洗液，40-50℃下干燥约24小时。取出干燥的胶丸，灯检，除去废丸后，用95％乙醇洗涤，再在40-50℃吹干，质检，包装，即得。
实施例2水蛭750g茶油250g蜂蜡15g明胶50g甘油20g亚硫酸钠2.5g对羟基苯甲酸乙酯0.5g共制成1000粒制备方法同实施例1。
实施例3
水蛭 1500g聚乙二醇(PEG400) 270g聚乙二醇(PEG2000)30g明胶 50g甘油 20g水 50gα-生育酚5g对羟基苯甲酸乙酯 0.5g共制成1000粒制备方法(1).囊材明胶液的制备同实施例1(2)药液的制备取水蛭(烫)1500g，净洗，用水浸泡4小时，绞碎，加10倍量水煎煮三次，第一次煮沸2小时，第二，三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml(相对密度1.05-1.08)，放冷，加乙醇使含醇量是达70％，充分搅拌，静置24小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，再经真空干燥至干(水份＜8％)，粉碎，加入聚乙二醇(PEG400)与聚乙二醇(PEG2000)的混合溶液中，匀质混合使呈流膏状，即得。
(3)制丸将已制好的明胶液置明胶液贮槽中控制在60□左右，将药液放入药液贮槽内，控制温度在50□～60□，选择规定重量的成型模具，调节滴速和滴头直径至符合规定的重量为止。制丸室温控制在10～20℃，滴头温度40～50℃；调节胶皮重量与厚薄均匀度至规定要求后，开始压制胶丸。
(4)同实施例1
本发明的软胶囊通过以下药理学实验证明其性能药效学实验结果表明，水蛭溶栓软胶囊具有活血化瘀，破血散结功能。
1、可显著降低急性血瘀症大鼠全血粘度(低切和高切)、全血还原粘度(低切)及血浆粘度，与模型组比较P＜0.05；2、可显著减轻大鼠静脉血栓的湿重和干重，与对照组比较P＜0.05；3、可显著提高血栓性偏瘫小鼠的恢复率，与对照组比较P＜0.01；4、对缺血脑组织有保护作用5、可显著降低急性脑缺血模型大鼠脑组织MDA的含量，与模型组比较P＜0.01，也可提高急性脑缺血模型大鼠脑组织SOD的活力，但与模型组比较P＞0.05；6、可显著延长急性脑缺血模型小鼠的生存时间，与模型组比较P＜0.05；7、可显著延长小鼠断头后张口喘气时间，与对照组比较P＜0.01；8、可显著降低急性脑缺血模型大鼠脑毛细血管伊文思蓝的渗出量，与模型组比较P＜0.01。
脑血栓性疾病的发生及发展与血管病变和血液流变障碍，即血瘀有关，临床常伴有偏瘫、脑水肿及意识障碍等症状，水蛭溶栓软胶囊的活血化淤作用及对脑缺血的保护作用，可能是其治疗脑血管疾病的药理基础。
毒理研究结果1.急性毒性试验小鼠一次灌服最大给药量是30g生药/kg体重，为临床最大日用量的200倍。说明该制剂在临床上拟用量是安全可靠的。
2.长期毒性试验以水蛭溶栓软胶囊0.5、5.0g/kg二个剂量及生理盐水分别对大鼠灌胃九周，结果表明水蛭溶栓软胶囊实验早期对大鼠体重增长有明显促进作用；除了有明显降低血小板数外，对大鼠血常规其它指标无明显作用；血清生化T-BIL、BUN、CRE值，给药组明显低于对照组，给药组动物心、肝权重系数低于对照组，但停药二周后可恢复，其余脏器脾、肺、肾脏器权重系数与对照组均无明显差异；病理学检查动物心、肝、脾、肺、肾未发现明显异常。
权利要求
1.一种水蛭溶栓软胶囊，其特征在于包括囊壳和囊壳内的水蛭提取物。
2.根据权利要求1所述的水蛭溶栓软胶囊，其特征在于所述囊壳需要如下配方的原料制备明胶40～60重量份、甘油16～24重量份、水40～60重量份。
3.根据权利要求1或2所述的水蛭溶栓软胶囊，其特征在于囊壳内还包括以下配方分散剂 100～600 重量份助悬剂 15～90 重量份抗氧剂 1～10重量份防腐剂 0.1～5 重量份所述分散剂是植物油如豆油、花生油、茶油、玉米油等，矿物油、聚乙二醇类、丙二醇中的一种或几种；防腐剂是山梨酸、山梨酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸等中的一种或几种；抗氧剂可以是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦性没食子酸酯、硫脲、α-生育酚、抗坏血酸等中的一种或几种；助悬剂可以是蜂蜡，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2或3所述的水蛭溶栓软胶囊，其特征在于所述水蛭提取物需要水蛭500～3000重量份来制备。
5.权利要求1所述的水蛭溶栓软胶囊的制备方法，其特征在于包括(1)明胶先加水使其膨胀，将甘油及剩余的蒸馏水在煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌溶化，加入防腐剂，保温1～2小时，静置过滤，保温待用；(2)将蜂蜡加热熔融后加入植物油与水蛭提取物形成的混悬液中，搅拌均匀呈流动的半固体状；或在均质机中分散均匀；(3)压制法或滴制法制备软胶囊。
全文摘要
一种水蛭溶栓软胶囊，包括囊壳和囊壳内的水蛭提取物；其制备方法包括(1)明胶先加水使其膨胀，将甘油及剩余的蒸馏水在煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌溶化，加入防腐剂，保温1～2小时，静置过滤，保温待用；(2)将蜂蜡加热熔融后加入植物油与水蛭提取物形成的混悬液中，搅拌均匀呈流动的半固体状；或在均质机中分散均匀；(3)压制法或滴制法制备软胶囊；本发明能够克服已有剂型的缺点，药物的有效成分高度分散在基质中，且特殊情况下不用水即可吞服。生物利用度高，外形美观，能掩盖药物的不良嗅味，满足该类剂型在外观、崩解和理化稳定性方面的标准。
文档编号A61P9/00GK1425391SQ02149800
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者程怡 申请人:程怡