专利名称：食管活动性功能紊乱和胃-食管反流性疾病的治疗方法
技术领域：
本发明涉及平滑肌紧张度调节剂在制造用于局部治疗食管活动性功能紊乱和胃-食管反流性疾病(“GORD”)的药物中的应用。尤其是，本发明涉及平滑肌弛缓剂在制造用于局部治疗食管痉挛、胡桃夹食管、非特异性食管活动性功能紊乱和其他食管体运动不良，以及局部治疗失驰缓症和下食管括约肌(“LOS”)高压症(hypertensive lower oesophageal sphincter)的药物中的应用，也涉及平滑肌收缩刺激剂(或者“收缩剂”)在制造用于局部治疗GORD的药物中的应用。
术语“平滑肌紧张度调节剂”包括任何一种药理上可接受的用来调节和/或调整平滑肌紧张度的化合物，包括平滑肌弛缓剂和平滑肌收缩剂。平滑肌弛缓剂包括降低平滑肌紧张度或阻断平滑肌收缩或者同时具备两种特性的药物。平滑肌收缩剂包括增加平滑肌紧张度或阻断平滑肌松弛的药物，以及同时具备两种特性的药物。
正常食管功能依赖于正常外周神经、内在神经和肌肉功能的综合作用。食管神经肌肉功能异常会导致大量症状和临床疾病。如果食管不能正常蠕动，食物和液体就无法被推进胃部，结果就会有堵塞、疼痛和食物返流的感觉。此症状的发生可能没有明显原因，也可能与许多公认的综合症有关。其中一种被公认的综合症就是弥漫性食管痉挛，其表现为食管无法进行传导性蠕动，同时食管肌肉沿着食管长度方向收缩。这种疾病的一个极端例子就称之为螺旋状食管，即食管体有高压区段非传导性收缩。另一种被公认的症状是胡桃夹食管，这种疾病保留食管蠕动传导性收缩，但是食管肌肉收缩过分强劲。导致高压收缩，最终引起患者疼痛。
一些非特异性食管功能紊乱病人有食管痉挛和胡桃夹食管的症状，还同时并发另一种称之为失驰缓症的症状，该症状表现为食管体不能进行传导性收缩，伴随LOS高静止压和吞咽时LOS不能松弛。
又一种单独的疾病表现为LOS静止压力增加，即括约肌紧张度高于正常值。该疾病存在时可能没有其它失驰缓症的特征，因此吞咽时肌肉会完全或部分松弛，并且食管体运动异常。这样的疾病称之为高压性LOS。
食管体既要接受外源性(胆碱能副交感神经)神经支配，又要接受内源性神经支配。对那些食管神经肌肉功能异常的食管活动性功能紊乱，传统治疗依赖于使用片剂或喷雾剂类口服药物，包括钙通道阻断剂和一氧化氮(NO)供体，如三硝酸甘油酯。但是，所有这些药物都是通过胃肠道(GI)吸收进入血液后通过全身机制起效。它们仅仅是适度有效并且会有全身性副作用的问题，如头痛，血压降低。也可以使用肌切开术治疗法，尽管这种治疗方法对患者既不方便又有痛楚。
平滑肌LOS既要接受外源性(去甲肾上腺素能神经和胆碱能副交感神经)神经支配，又要接受内源性神经支配。外源兴奋性神经支配由交感神经α-1肾上腺素能的神经支配组成，它部分地为维持LOS紧张度负责。外源性胆碱能神经支配导致LOS松弛。括约肌还接受抑制性外源神经支配，它是β-肾上腺素能神经支配，可能也包括了α-2效应。括约肌还接受包括其它神经传递物质如一氧化氮(“NO”)、ATP、GABA、前列腺素在内的神经支配。
传统治疗弛缓不能和高压性LOS的方法包括使用扩张器械对LOS采取有力的或气体性的LOS扩张术。这对患者来说非常不便，而且扩张术往往需要重复进行。也已经使用口服(包括舌下)片剂或喷雾剂型的NO供体和钙通道阻断剂。然而这些治疗需通过胃肠道吸收入血后经全身机制起效。它们仅仅是适度有效，并且会有全身性副作用问题，如头痛，血压降低。
传统的GORD疗法取决于病情的严重程度。轻微病例在可以简单地抬高患者头部(当卧倒发病患者时)，控制饮食，餐后睡前服用抗酸剂的方法来治疗。稍严重的病例可以通过口服2型抗组胺药(“H2”)和质子泵抑制剂来降低胃酸含量进行治疗。最近，对开发全身起效的药物有兴趣，所述药物用于调节LOS的神经控制，从而阻止过度松弛。口服治疗也通过全身机制发挥作用，但会导致不必要的副作用，如头痛。
WO-A87/04077(Martin等)开发了一种药剂组合物，它包含一种用于抑制LOS松弛的局麻药和一种载体，该载体包括一种适合在胃中包含的胃肠道液体上漂浮的物质。这种组合物设计用于使局麻药与LOS或靠近LOS的胃粘膜接触。在优选的实施方式中，所述组合物包含GAVISCONTM作为载体。GAVISCONTM由Reckitt&Coleman生产，在US-A-4140760中有描述。
本发明第一方面提供了平滑肌紧张度调节剂在制造用于局部治疗食管活动性功能紊乱和GORD的药物中的应用。
当局部应用于食管、LOS和胃内层时，高浓度的平滑肌紧张度调节剂可用于局部起效，而避免全身性副作用。该调节剂不是被全身吸收，而且，如果其穿透进入小肠，也可被正常的药物代谢机制(如肝脏代谢)吸收和失活。
该药剂适合按要求用于食管、LOS和胃内层，而且最好具有粘膜吸附性。粘膜吸附性的药剂比非粘膜吸附性的药物更加耐受从食管壁或LOS上除去。与非粘膜吸附性药剂相比，通过延长药物与食管体，LOS和胃内层的接触，可使平滑肌紧张度调节剂透过食管粘膜膜结构(如上皮组织)、胃和LOS的吸收或者“摄取”程度增加。
该药剂更适于制成便于患者吞咽的溶液剂、乳剂、凝胶剂或泡沫剂。该药剂可含有一种聚合物基质。
平滑肌紧张度调节剂以0.01-40重量％的浓度存在于该药剂中。
第一优选的实施方式涉及平滑肌弛缓剂在制备用于治疗食管痉挛、胡桃夹食管、非特异性食管活动性功能紊乱和其他的食管体运动不良综合症的药物中的应用。
第二优选的实施方式涉及平滑肌弛缓剂在制备用于局部治疗失驰缓症和高压性LOS的药物中的应用。
平滑肌弛缓剂可以是一种钙通道阻断剂(如地尔硫卓或硝苯地平)、钾通道开放剂、一氧化氮供体(如三硝酸甘油酯，三硝酸异山梨醇，L-精氨酸，S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺或硝普盐)、肾上腺素能激动剂(如苯肾上腺素)、β激动剂(包括β-2激动剂或β-3激动剂)，多巴胺能激动剂，前列腺素调节剂、GABA拮抗剂、谷氨酸盐拮抗剂、素激肽拮抗剂、辣椒辣素、双环胺或黄酮哌酯。另外，弛缓剂可以是α-1肾上腺素能拮抗剂(如哌唑嗪，苯氧基苯甲酰胺，二苯甲酰胺(dibenamide)，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，妥拉唑林或曲马唑嗪)，胆碱能物质或抗胆碱酯酶，胆碱能激动剂或拟胆碱能药剂(如乌拉胆碱)。在食管体功能紊乱患者中有过度的神经肌肉作用，平滑肌弛缓剂可以是一种抗胆碱能物质(如阿托品或东莨菪碱)。
第三优选的实施方式涉及平滑肌收缩剂在制备用于局部治疗GORD的药物中的应用。
第三优选的实施方式中的药剂可形成一漂浮物，漂浮在胃内容物的表面，不仅使平滑肌收缩剂与胃部(最好靠近LOS)粘膜接触，而且物理性阻断胃返流。例如，该药剂可包括碳酸氢盐化合物，与胃酸反应生成二氧化碳，有助于使本药剂起泡。
平滑肌收缩剂可以是α-1肾上腺素能激动剂(如苯肾上腺素)，抗胆碱能物质(如阿托品，依美溴铵，曲司铵，托哌酮，达瑞芬辛(darifenacin)，奥昔布宁或东莨菪碱)，一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗剂(如L-NAME)，前列腺素调节剂，GABA激动剂(如巴氯酚)，三环类抗抑郁剂(如米帕明或阿米替林)，去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收抑制剂(如度洛克汀(duloxetine))，5-羟色胺激动剂或拮抗剂，阿片样物质，多巴胺能拮抗剂，β拮抗剂(包括β-2或β-3拮抗剂)，谷氨酸盐(或相关的激动剂)或速激肽拮抗剂。
本药剂可以含有一种抗酸剂。
本发明第二方面提供了一种包含平滑肌紧张度调节剂和一种治疗学上可接受的粘膜吸附性载体的混合物在制备用于局部治疗食管活动性功能紊乱和GORD的药物中的应用。术语“治疗学上可接受的粘膜吸附性载体”包括药理学上可接受的粘膜吸附性载体。
第二方面中第一优选的实施方式涉及包含平滑肌紧张度调节剂和一种治疗学上可接受的粘膜吸附性载体的混合物在制备用于局部治疗食管痉挛，胡桃夹食管，非特异性食管活动性功能紊乱和其他食管体运动不良综合症的药物中的应用。
第二方面中第二优选的实施方式涉及包含平滑肌紧张度调节剂和一种治疗学上可接受的粘膜吸附性载体的混合物在制备用于局部治疗失驰缓症和高压性LOS的药物中的应用。
第二方面中第三优选的实施方式涉及包含平滑肌紧张度调节剂和一种治疗学上可接受的粘膜吸附性载体的混合物在制备用于局部治疗GORD的药物中的应用。
优选实施方式的药物可以按如上所述进行定义。
本发明第三方面提供了一种治疗食管活动性功能紊乱和GORD的方法，所述方法包括在胃肠道上半段包括食管、LOS和胃局部施用一种制药学上可接受剂量的平滑肌紧张度调节剂。
本发明第四方面提供了一种治疗选自食管痉挛，胡桃夹食管，非特异性食管活动性功能紊乱和其他食管体运动不良综合症中一种疾病的方法，所述方法包括在胃肠道上半段，尤其是食管和LOS局部施加一种制药学上可接受剂量的平滑肌弛缓剂活动性功能紊乱。
本发明第五方面提供了一种治疗LOS失驰缓症和高压性LOS的方法，所述方法包括在胃肠道上半段，尤其是食管和LOS局部施用一种制药学上可接受剂量的平滑肌弛缓剂。
本发明第六方面提供了一种治疗GORD的方法，所述方法包括在胃肠道上半段，尤其是LOS和胃局部施用一种制药学上可接受剂量的平滑肌收缩剂。
应意识到本发明并非局限于上述结合优选实施方式所做的详细描述，而是在不脱离所附权利要求书所定义范围的情况下，可以进行多种调整和变化。
权利要求
1.平滑肌紧张度调节剂在制备用于局部治疗食管活动性功能紊乱和胃-食管反流性疾病(“GORD”)的药剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药剂是粘膜吸附性的。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药剂呈选自溶液剂，乳剂，凝胶剂或泡沫剂的可吞咽的剂型。
4.如权利要求1到3中任一项所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌弛缓剂，所述药剂用于局部治疗食管痉挛、胡桃夹食管、非特异性食管活动性功能紊乱和其它食管体运动不良综合症。
5.如权利要求1到3中任一项所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌弛缓剂，所述药物用于局部治疗失驰缓症和下食管括约肌(“LOS”)高压症。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种钙通道阻断剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的钙通道阻断剂是地尔硫卓或者硝苯地平。
8.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种钾通道开放剂。
9.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种一氧化氮供体。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的一氧化氮供体是三硝酸甘油酯、三硝酸异山梨醇、L-精氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺或硝普盐。
11.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种肾上腺素能激动剂。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的肾上腺素能激动剂是苯肾上腺素。
13.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种β激动剂、β-2激动剂或β-3激动剂。
14.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种多巴胺能激动剂。
15.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种前列腺素调节剂。
16.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种GABA拮抗剂。
17.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种谷氨酸盐拮抗剂。
18.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种速激肽拮抗剂。
19.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种辣椒辣素、双环胺或黄酮哌酯。
20.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种抗胆碱能物质。
21.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种α-1肾上腺素能拮抗剂。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于所述的α-1肾上腺素能拮抗剂是哌唑嗪，苯氧基苯甲酰胺，二苯甲酰胺，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，妥拉唑林或曲马唑嗪。
23.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种胆碱能物质或抗胆碱酯酶。
24.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种胆碱能激动剂。
25.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述的平滑肌弛缓剂是一种拟胆碱能药剂。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于所述的拟胆碱能药剂是乌拉胆碱。
27.如权利要求1到3中任一项所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌收缩剂，该药剂用于局部治疗GORD。
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于所述的药剂以可吞咽剂型来使用，所述剂型形成一种漂浮在胃内容物表面的漂浮物。
29.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种α-1肾上腺素能激动剂。
30.如权利要求29所述的应用，其特征在于所述的α-1肾上腺素能激动剂是苯肾上腺素。
31.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种抗胆碱能物质。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于所述的抗胆碱能物质是如阿托品，普林班辛，依美溴铵，曲司铵，托哌酮，达瑞芬辛，奥昔布宁或东莨菪碱。
33.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗剂。
34.如权利要求33所述的应用，其特征在于所述的一氧化氮合酶(“NOS”)拮抗剂是L-NAME。
35.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种前列腺素调节剂。
36.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种β拮抗剂、β-2拮抗剂或β-3拮抗剂。
37.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种GABA激动剂。
38.如权利要求37所述的应用，其特征在于所述的GABA激动剂是巴氯酚。
39.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种三环类抗抑郁剂。
40.如权利要求39所述的应用，其特征在于所述的三环类抗抑郁剂是米帕明或阿米替林。
41.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收抑制剂。
42.如权利要求41所述的应用，其特征在于所述的5-羟色胺吸收抑制剂是度洛克汀。
43.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种5-羟色胺激动剂或拮抗剂。
44.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种阿片样物质类似物。
45.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种多巴胺能拮抗剂。
46.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种β拮抗剂、β-2拮抗剂或β-3拮抗剂。
47.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种谷氨酸盐或相关的激动剂。
48.如权利要求27或28所述的应用，其特征在于所述的平滑肌收缩剂是一种速激肽拮抗剂。
49.如权利要求27到48中任一项所述的应用，其特征在于所述的药剂包括一种抗酸剂。
50.如权利要求1到49中任一项所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂以0.01-40重量％的浓度存在于药剂中。
51.包含平滑肌紧张度调节剂和一种治疗学上可接受的粘膜吸附性载体的混合物在制备用于局部治疗食管活动性功能紊乱和GORD的药物中的应用。
52.如权利要求51所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌驰缓剂，所述药物用于局部治疗食管痉挛，胡桃夹食管，非特异性食管活动性功能紊乱和其他食管体运动不良症状。
53.如权利要求51中所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌驰缓剂，所述药物用于局部治疗失驰缓症和高压性LOS。
54.如权利要求51所述的应用，其特征在于所述平滑肌紧张度调节剂是一种平滑肌驰缓剂，所述药物用于局部治疗GORD。
55.一种治疗食管活动性功能紊乱的方法，所述方法包括在胃肠道上半段局部施加一种制药学上可接受剂量的平滑肌紧张度调节剂。
56.一种治疗食管痉挛，胡桃夹食管，非特异性食管活动性功能紊乱和其他食管体运动不良症状的方法，所述方法包括在胃肠道上半段局部施加一种制药学上可接受剂量的平滑肌弛缓剂活动性功能紊乱。
57.一种治疗失驰缓症和高压性LOS的方法，所述方法包括在胃肠道上半段局部施加一种制药学上可接受剂量的平滑肌弛缓剂。
58.一种治疗GORD的方法，所述方法包括在胃肠道上半段局部施加一种制药学上可接受剂量的平滑肌收缩剂。
全文摘要
平滑肌紧张度调节剂用于局部治疗食管活动性功能紊乱和胃－食管反流性疾病。局部使用这种平滑肌紧张度调节剂可以减少所述调节剂口服或舌下给药产生的有害副作用。
文档编号A61K31/4164GK1491106SQ0280454
公开日2004年4月21日 申请日期2002年1月24日 优先权日2001年2月5日
发明者迈克尔·阿尔伯特·凯姆, 迈克尔 阿尔伯特 凯姆 申请人:迈克尔·阿尔伯特·凯姆, 迈克尔 阿尔伯特 凯姆