专利名称：伊潘立酮的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在下文中被称为“本发明的药物”的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(伊潘立酮)(iloperidone)和其药学可接受的酸加成盐的新的药物用途。
本发明的药物和它们的制备方法可以从例如EP402644中已知。此专利还公开了本发明药物作为抗精神病药物的用途。
根据本发明，现已令人惊讶地发现本发明的药物可用于包括双极型情感障碍在内的情感障碍的治疗。
本发明药物在所述治疗中的活性在例如以下实验中得到证明，所述实验适合于检测具有潜在的解除行为抑制作用和/或回归社会(sociotropic)作用的药物，这种作用被认为与社会退缩(即抑郁症的首要特征)和相关的精神病状的恢复有关。
a)半封闭平台实验(The Half Enclosed Platform Test)此实验基本上按照“精神药理学”(Psychopharmacology，1986，8931-37)中所述的方法进行。
在于平台上进行实验的1小时前，向各个由12只雄性0F-1小鼠组成的动物组施用赋形剂或本发明物质。实验装置由一个透明的、具有25个等距离的1厘米孔的平台组成。所述平台被15厘米高、环绕半个平台的半长方形围墙等分为两半，另一半平台的边缘是敞开的。整个平台被放置在四个15厘米高的支柱上。一条线沿着平台中间从一边围墙的边缘牵至对面围墙的边缘。实验内容包括将小鼠放置在中线上，并在小鼠于平台上探察时记录小鼠的行为达5分钟，尤其是记录行为元素的频率和持续时间，并采用Kruskal-Wallis“H”检验进行统计比较，随后采用Mann-Whitney U-检验对对照组和治疗组之间进行成对比较。所引用的概率值(P≤0.05)为双尾概率。
在约0.3至约10mg/kg的口服剂量时，本发明的药物可显著地增加小鼠在开放半平台上的探察行为，如全身伸展姿势(stretched attend posture)、抬头和前倾运动(forward locomotion)，并相应地降低了小鼠在封闭半平台上的静态行为元素(如静坐、休止)的频率。
b)小鼠高脚十字迷宫模型(the Elevated Plus-maze Paradigm)此实验基本上按照“行为药理学”(Behav.Pharmacol.，1998，8477-496)中描述的方法进行。
在约1至约10mg/kg的口服剂量时，本发明的药物可显著地增加小鼠在开放半平台上的停留时间。这些发现与半封闭平台实验的结果一致。
c)苯异丙胺引发的运动过度实验此实验依照Arnt J在“欧洲药理学杂志”(Eur.J.Pharmacol，283，55-62(1995))中所描述的方法进行。
经皮下施用约0.01至约10mg/kg的剂量时，本发明的药物可显著地抑制苯异丙胺引发的动物的活动。
考虑到本发明药物的解除行为抑制(类似于抗焦虑或抗抑郁的)活性和回归社会的活性，本发明药物可用于治疗包括双极型障碍在内的情感障碍，例如狂躁和抑郁性障碍、循环性情感障碍、分裂情感性障碍和行为需要稳定的过度情绪急转。此外，所述化合物可以适用于ADHD(注意力不足过动症)和与痴呆和帕金森病有关的行为障碍。如高脚十字迷宫实验所证明的预期该化合物对焦虑症(例如广泛性焦虑，社交恐惧和广场恐惧)以及那些以社会退缩为特征的行为状态(例如孤独症和伴有突出的负性症状的精神病[青春期痴呆])有效。
对于以上提及的病症，合适的剂量将随着例如所使用的化合物、宿主、给药方式和所治疗病症的性质和严重程度而变化。但是通常在动物中获得满意结果所需的日剂量为每千克动物体重约1至约50mg。在较大的哺乳动物如人体中的日剂量取决于在不同行为障碍患者中进行的临床研究的结果，其在约1至约50mg本发明药物的范围内变化，并可以以分剂量的形式每天不超过2次方便地施用。
本发明的药物可以以任何通常的方式施用，例如通过口服(例如以片剂或胶囊的形式)或经肠道外(例如以注射溶液或悬浮液的形式)施用。
本发明还提供了包含一种本发明的药物和至少一种药物载体或稀释剂的、用于治疗情感和注意力障碍的药物组合物。这种组合物可以按照常规的方法制备。单位剂量形式可以含有例如约0.1mg至约25mg的通式I化合物。
本发明还提供了本发明的药物在制备用于治疗情感和注意力/行为障碍的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供了在需要这种治疗的对象中治疗情感和注意力障碍的方法，其包含向所述对象施用治疗有效量的本发明药物。
权利要求
1.1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮和其药学可接受的酸加成盐用于治疗情感和注意力/行为障碍的用途。
2.包含1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其药学可接受的酸加成盐以及至少一种药物载体或稀释剂的、用于治疗情感和注意力/行为障碍的药物组合物。
3.1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其药学可接受的酸加成盐在制备用于治疗情感和注意力/行为障碍的药物组合物的用途。
4.在需要这种治疗的对象中治疗情感和注意力/行为障碍的方法，其包含向所述对象施用治疗有效量的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮或其药学可接受的酸加成盐。
全文摘要
本发明提供了伊潘立酮在包括双极型情感障碍在内的情感障碍的治疗中的用途。
文档编号A61K31/445GK1531432SQ02804366
公开日2004年9月22日 申请日期2002年2月4日 优先权日2001年2月5日
发明者H·O·卡尔克曼, H O 卡尔克曼 申请人:诺瓦提斯公司