含吡唑并[4,3-d]嘧啶和内皮素受体拮抗剂或者噻吩并嘧啶和内皮素受体拮抗剂的药物制剂的制作方法

专利名称：含吡唑并[4,3-d]嘧啶和内皮素受体拮抗剂或者噻吩并嘧啶和内皮素受体拮抗剂的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂。
本发明尤其涉及包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂， 式I中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自彼此独立地是H或A，X是R5、R6或R7，它们各自被R8单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2基团可被-CH＝CH-、O、S或SO置换，R6是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯基甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
本发明还涉及包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂。
本发明尤其涉及包含至少一种式I-I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂， 其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH-CH2-、-CH2-O-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、R5或R6，它们各自被R7单取代，R4是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2基团可以被-CH＝CH-置换，R5是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6是苯基或苯基甲基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
本发明还涉及包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂。
本发明尤其涉及包含至少一种式I-II化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂的药物制剂， 式I-II中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它们各自被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2基团可以被-CH＝CH-置换，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，并且n是0、1、2或3。
本发明还涉及制剂用于制备药物的应用，所述药物用于治疗心绞痛、高血压、高肺压(high pulmonary pressure)、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全(dextrocardiac insufficiency)、动脉粥样硬化、心血管闭合不全(conditions of reduced patency of the heart vessels)、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍并可用于治疗女性性功能障碍。
WO00/15639中描述了由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与第二种活性成分组成的药物制剂。WO99/64004中也描述了例如PDE V抑制剂与内皮素受体拮抗剂的联合应用。
WO94/28902中描述了例如其它PDE V抑制剂的应用。
本发明的目的是提供新的呈药物制剂形式的药物，其与用于相同目的的已知药物相比具有更好的特性。
该目的通过发现了新的制剂得以实现。
式I、I-I和I-II的化合物和它们的盐具有非常有价值的药理学特性并且很容易被接受。具体而言，它们表现出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异性抑制作用。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉记载于，例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和(出处同上)37，2106(1994)。
式I、I-I和I-II化合物的生物学活性可通过例如WO93/06104中描述的方法进行测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合性通过测定它们的IC50值(达到酶活性50％抑制作用所需的抑制剂浓度)来确定。
使用通过已知方法分离的酶可以进行测定(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971，10，311)。该实验采用改进的W.J.Thompson和M.M.Appleman的批量方法进行(Biochem.1979，18，5228)。
因此本发明化合物适于治疗心血管系统的疾病，特别是心机能不全，以及用于处置和/或治疗性交能力障碍(勃起障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮类治疗阳痿的应用描述于例如WO94/28902中。
本发明化合物是苯基麻黄碱(phenylephrine)诱发的兔器官的海绵状制品收缩的有效抑制剂。这种生物学作用可通过例如F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法进行证实。这种收缩的抑制作用表明本发明化合物可有效处置和/或治疗性交能力障碍。
本发明的药物制剂的功效，特别是治疗高肺压的功效可按照E.Braunwald在Heart Disease 5thedition，WB Saunders Company，1997，chapter 6Cardiac catheterisation 177-200中的描述来证实。
式I、I-I和I-II化合物可以用作人和兽药的活性成分。它们也可用作制备其它药物活性成分的中间体。
式I化合物权利要求1的式I化合物及它们的盐通过下述方法制备，该方法的特征在于a)将式II化合物与式III化合物反应，
式II中，R3、R4和X定义如上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 式III中R1和R2定义如上；或者b)将式I化合物中的基团X转化为另一个基团X，例如将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团转化为酰胺或氰基，和/或特征在于将式I化合物转化为其盐。
术语式I化合物的溶剂化物是指基于它们的相互吸引力形成的式I化合物的惰性溶剂分子加合物。溶剂化物是，例如一或二水合物或者醇化物。
本文中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有式I、II、III中所示含义。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选是直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选是甲基、乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X是被R8单取代的R5、R6或R7基团。
R5是直链或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中亚烷基优选是，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，直链或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
R5还可以是，例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
R5中的一个CH2基团可优选被氧置换。
特别优选的是亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6是具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选是例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
或者R6是环烷基，其优选具有5-7个碳原子。环烷基是，例如环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同并且优选位于苯环的3-或4-位。它们彼此独立的是，例如H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亚烷基，例如亚丙基、亚丁基或亚戊基，还可以是亚乙氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。或者它们优选各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R8优选是，例如COOH、COOA，如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，尤其是COOH或COOA。
整个发明中，所有存在一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
本发明尤其涉及包含内皮素受体拮抗剂和至少一种式I化合物的药物制剂，其中至少一个所述基团具有上面所示的优选含义中的一个。一些优选的化合物组可采用下面与式I符合的式Ia至If表示，并且其中未具体指定的基团具有式I中所示含义，但式Ia中，X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ib中，R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ic中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，
或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Id中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R8单取代，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；式le中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基；式If中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、其中一个CH2基团可以被O置换，或者是4-R8-环己基、4-R8-苯基或者4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
本发明优选涉及包含[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸和其生理可接受的盐和/或溶剂化物与内皮素受体拮抗剂的制剂。除游离酸外，乙醇胺盐是优选的。
优选的内皮素受体拮抗剂是波生坦(bosentan)、tezosentan和sitaxentan(TBC-11251；J.Med.Chem.，40，No.11，1690-97，1997)。
此外，优选的内皮素受体拮抗剂是a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojeets(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol. Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
特别优选的内皮素受体拮抗剂是例如a)EP0733626中描述的式I-化合物和它们的盐，
其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中的1或2个CH可被N置换，Ar是Ph或萘基，它们各自是未取代的或者被下列基团单取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R6、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其盐 其中X是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-4元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可被N置换和/或1-2个碳原子可被1-2个O原子和/或1-2个S原子置换，但至多3个碳原子可以被置换；并且此外，亚烷基链和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′单取代、双取代或三取代；并且此外，亚烷基链中的一个CH2也可被C＝O置换，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且另外，1-7个H原子可被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或是被R5、R6或R7单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或是苯基部分被R5或R6单取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此独立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal单取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其盐
其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，
E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO基团，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R9或R10单取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其盐 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 该基团是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、
NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、或者苯基或苄基，它们各自是未取代的或是被烷氧基单取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被基团-CR4＝CR4′-置换，并且另外的1-7个H原子可以被F置换，或是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的、通过N或C连接的单环、双环、饱和的、不饱和的或芳香杂环，该杂环可以是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基单取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，
X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此独立地是H、Hal、OH、OA、O-亚烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-苄基、NHSO2-苄基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，
R4是苯基，该苯基是未取代的或者被R3和/或R6单取代或多取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或环烷基，R5是苯基，该基团是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基团置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；
h)WO9730996中描述的式I化合物及其盐 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2个CH可被N置换，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团是未取代的或被-Z-R6取代的，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它们各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9单取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此独立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公开的式I化合物及其生理可接受的盐 其中
Ar是被NH2、NHA或NA2单取代的萘基，且A是具有1-6个碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者是被OR3或Hal单取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-环烷基，它们各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal单取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R6单取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R6单取代的，E是CH2或O，
D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此独立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，该基团是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3单取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其盐 其中R是苯基，该苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5单取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，该基团是未取代的或者被R2单取代，R1是A，其中1-7个H原子可被F置换；是-S-A、-O-A；是苯基或-亚烷基-苯基，它们各自是未取代的或者被R3单取代；或者是噻吩基，该噻吩基是未取代的或者被R3单取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此独立地是A、-O-A、-S-A、-O-亚烷基-COOH、-亚烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7个碳原子的烷基；
l)WO9827077中描述的式I化合物或环合互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者被R7单取代或多取代，其中R2另外是A或环烷基；或者是 或
条件是基团R2、R3或R4中的至少一个是R8基团，该基团是未取代的或者被R7单取代或多取代，R5是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4个N、O和/或S原子的5-7元杂环基，或者是 G和Z各自彼此独立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且
m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其盐 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此独立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外还可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，则R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中Z是单键或双键，R1是 该基团是未取代的或者苯基部分被R7单取代；或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被R7单取代，R2是A、Ar-(CH2)m、环烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m、R3和R3′各自彼此独立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成环状酸酐，
R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲酰基，R8和R8′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其盐
其中R是 或 X和Y各自彼此独立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，
或 R2另外是A或环烷基，R5是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y)-NH-R8，R8是具有1-10个碳原子的烷基，该基团是未取代的或者被R8单取代或二取代，并且其中的1-2个碳原子可被O和/或S置换和/或可被＝O取代；或是环烷基，其中的1-2个碳原子可被N、O和/或S置换，R9是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal单取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；
p)WO9842709中描述的式I化合物及其盐 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并异噻唑-5-或6-基，它们各自是未取代的或者被R2和/或R2′单取代或二取代；或是苯基，该苯基是未取代的或者被R2和/或R2′单取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亚烷基-COOR1、-O-亚烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它们各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亚烷基-O-A、-CO-OA；或是亚烷基-苯基，该基团是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、COO1或CH2OR1，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或环合互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐
其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此独立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，R5和R5′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
式I的磷酸二酯酶V抑制剂以及制备它们的原料如文献中所述通过先前已知的方法，在已知适于所述反应的反应条件下准确制备(例如在标准的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本发明也可使用先前已知的改进方法，但在此不进行详细描述。
式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有所示含义，尤其是所示的优选含义。
如果L是反应性酯化OH基团，其优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，此外还优选2-萘磺酰氧基)。
式I化合物可优选地通过式II化合物与式III化合物反应获得。
如果合适，原料也可就地形成，而无需将它们从反应混合物中分离，取而代之的是立即将它们进一步转化为式I化合物。另一方面，也可逐步进行反应。
式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是未知的，它们可采用先前已知的方法制备。式II化合物可采用文献已知的方法制备，例如由4-氨基-3-烷氧羰基吡唑，通过使用腈类化合物环合，然后将环合产物与磷酰氯反应(类似于Houben Weyl E9b/2)。
具体地说，式II化合物与式III化合物的反应在有或没有惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下进行。
有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者其它碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠或钙盐；或者加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分。
适合的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；甘醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
还可将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X，例如水解酯或氰基产生COOH基团。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六环中，使用NaOH或KOH将其皂化。羧酸可被转化为相应的酰氯，例如使用亚硫酰氯；并且也可将羧酸转化为酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈类化合物。
可用碱将式I的酸转化为有关的酸加成盐，例如使等量的酸和碱在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的碱优选是可获得生理可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。适用于该反应的碱还优选是可获得生理可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。
另一方面，可用酸将式I的碱转化为有关的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的酸优选是可获得生理可接受的盐的那些酸。因此，可使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；还可使用有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及药物制剂，该制剂包含至少一种式I的磷酸二酯酶V抑制剂和/或一种其生理可接受的盐以及至少一种内皮素受体拮抗剂并包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
药物制剂尤其可采用非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或助剂一起转化为适宜的剂型。
这些制剂可作为人用或兽用药物使用。适合的赋形剂是适于胃肠(如口服)、非胃肠或局部给药的并且不与本发明新化合物反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。具体而言，适于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁剂或滴剂；适于直肠给药的是栓剂；适于非胃肠给药的是溶液，优选油基或含水溶液，还可以是混悬液、乳剂或植入剂；适于局部给药的是软膏剂、霜剂或散剂。也可将新化合物冻干并用所得的冻干物制备，例如注射剂。所示制剂可以是灭菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它的活性成分，如一种或多种维生素。它们还可以以鼻喷剂形式给药。
通常，所述物质优选以每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。但对于每位患者的特定剂量取决于多种因素，例如使用的特定化合物的效力、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄率、药物的联用以及所治疗的疾病的严重程度。口服给药是优选的。
因此，本发明还涉及所述药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和并可用于治疗女性性功能障碍。
本发明尤其涉及本发明制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
新的药物制剂成分优选联合给药。但它们也可以同时或顺序各自给药。
本发明还涉及由单独包装的下列成分组成的系列产品(药盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
该系列产品包括适宜的容器，如盒子、单个的瓶子、卡纸、袋或安瓿。该系列产品可包括，例如独立的安瓿，每只安瓿包含溶解或冻干形式的有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物以及内皮素受体拮抗剂。
上面、下面的所有温度均以℃给出。在下列实施例中，“常规后处理”是指根据终产物的组成，如果需要，加入水；如果需要将pH调至2-10；该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且产物经硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)EI(电子撞击离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1在碳酸钾的存在下，于60°下，将3g 3-[7-氯-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基苄胺(＂A＂)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌12小时。过滤后，除去溶剂，产物进行常规后处理，得到4.6g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的无色油状物。
＂A＂与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯的类似反应得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的类似反应得到3-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
＂A＂与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的类似反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的类似反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
＂A＂与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的类似反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的类似反应得到5-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
＂A＂与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯的类似反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯的类似反应得到7-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
＂A＂与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯的类似反应获得2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯的类似反应获得2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸甲酯。
类似的苄胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的反应获得3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯的反应获得4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯的反应获得5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
类似的＂A＂与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸甲酯的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸甲酯；及3，4-亚甲二氧基苄胺的反应获得4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸甲酯。
实施例24.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶于30ml四氢呋喃(THF)中，加入10ml 10％NaOH并将该混合物在60°搅拌8小时。加入10％HCl后，分离沉淀的结晶并在甲醇中重结晶，得到3.7g 3-[7-(3-氨-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178°。与等量的氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发，得到非晶粉末形式的该酸的钾盐。
实施例1中列出的酯的类似反应获得下列化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，
3-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152°；4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.159°；5-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸，4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸。
类似地获得下列化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，环己胺盐，m-p.148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176°；
4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206°；4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-l-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250°；4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201°；5-[7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160°；5-[7-(3-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141°；5-[7-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.148°；5-[7-(3-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151°；实施例3将1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(＂B＂)和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110°加热4小时。冷却后，该混合物进行常规后处理，得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
类似于实施例2，1.2g酯得到1.0g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139°。
类似于实施例1，＂B＂与3，4-亚甲二氧基苄胺得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯，该酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
类似地获得下列化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸，葡糖胺盐，m.p.114°，和4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例4将1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2当量亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。将该产物转移到氨水中，并将该混合物搅拌1小时后，进行常规后处理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。该混合物再搅拌1小时。进行常规后处理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙二氧基苄胺的反应得到下列羧酸4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸，4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄胺的类似反应得到下列化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209°；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄胺的类似反应得到下列化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄胺的类似反应得到下列化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己基-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例7类似于实施例1和2，获得下面的化合物[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.138°。
下面的实施例涉及药物制剂实施例A小瓶注射剂用2N盐酸，将100g式I的活性成分、100g内皮素受体拮抗剂和5g磷酸氢二钠在31再蒸馏水中的溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移到注射剂小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每小瓶注射剂包含各活性成分5mg。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分和20g内皮素受体拮抗剂的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，倾入模具中并使之冷却。每枚栓剂包含每种活性成分20mg。
实施例C溶液由1g式I的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml再蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8，将溶液加至11并经辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式I的活性成分和500mg内皮素受体拮抗剂与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂将1kg式I的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使每片包含10mg的每种活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣料进行包衣。
实施例G胶囊将2kg式I的活性成分和2kg内皮素受体拮抗剂以常规方式引入到硬明胶胶囊中，使每枚胶囊包含20mg的每种活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I的活性成分和1kg内皮素受体拮抗剂在60l再蒸馏水中的溶液灭菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每只安瓿包含10mg的每种活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分和14g内皮素受体拮抗剂溶于10l等渗氯化钠溶液中，并将该溶液转移到市售的带泵的喷雾容器中。可以将该溶液喷雾到口腔或鼻腔中。一喷(约0.1ml)相当于每种活性成分约0.14mg的剂量。
式I-I化合物权利要求1的式I-I化合物和其盐通过下述的方法制备，该方法的特征在于a)II-I化合物与式III化合物反应 其中X定义如上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团，
其中R1和R2定义如上，或者b)将式I-I化合物中的基团X转化为另一个基团X，例如将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团转化为酰胺或氰基，和/或特征在于将式I-I化合物转化为其盐。
术语式I-I化合物的溶剂化物是指基于它们的相互吸引力形成的式I-II化合物的惰性溶剂分子加合物。溶剂化物是，例如一或二水合物或者或醇化物。
本文中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L具有式I-I、II-I、III中所示含义。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选是直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选是甲基、乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X是被R7单取代的R4、R5或R6基团。
R4是直链或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中亚烷基优选是，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，直链或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
R5还可以是，例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
特别优选的是亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R5是具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选是例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
或者R5是环烷基，其优选具有5-7个碳原子。环烷基是，例如环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同并且优选位于苯环的3-或4-位。它们各自彼此独立地是，例如H、羟基、烷基、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亚烷基，例如亚丙基、亚丁基或亚戊基，还可以是亚乙氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。或者它们优选各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选是，例如COOH、COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
整个发明中，所有存在一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
本发明尤其涉及包含内皮素受体拮抗剂和至少一种式I-I化合物的药物制剂，其中至少一个所述基团具有上面所示的优选含义。一些优选的化合物组可采用下面与式I-II符合的式Ia至Ie表示，并且其中未具体指定的基团具有式I-I中所示含义，但式Ia中，X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ib中，R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Ic中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自可被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；式Id中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，
R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；式le中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自可被R7单取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
本发明优选涉及一种制剂，其包含[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸及其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂。除游离酸外，乙醇胺盐是优选的。
优选的内皮素受体拮抗剂是上面列出的式I的PED V抑制剂。
式I-I的磷酸二酯酶V抑制剂以及制备它们的原料如文献中所述通过先前已知的方法，在已知适于所述反应的反应条件下可以准确制备(例如在标准的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本发明也可使用先前已知的改进方法，但在此不进行详细描述。
式II-I或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有所示含义，尤其是所示的优选含义。
如果L是反应性酯化OH基团，其优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，此外还优选2-萘磺酰氧基)。
式I-I化合物可优选地通过式II-I化合物与式III化合物反应的方法获得。
如果合适，原料也可就地形成，而无需将它们从反应混合物中分离，取而代之的是立即将它们进一步转化为式I-I化合物。另一方面，可逐步进行反应。
式II-I和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是未知的，它们可采用先前已知的方法制备。例如式II-I化合物可通过相应的羟基嘧啶(由噻吩衍生物和CN-取代的亚烷基羧酸酯制得)与POCl3反应制成(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。羟基嘧啶可如下制备氢解相应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物或者使用用于制备嘧啶衍生物的醛或腈类化合物环合2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物(例如Houben WeylE9b/2)。
具体地说，式II-I化合物与式III化合物的反应在有或没有惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下进行。
有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的弱酸的盐，优选钾、钠或钙盐；或者加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分。
适合的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；甘醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
还可将式I-I化合物中的基团X转化为另一种基团X，例如水解酯或氰基产生COOH基团。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六环中，使用NaOH或KOH将其皂化。羧酸可被转化为相应的酰氯，例如使用亚硫酰氯；并且也可将羧酸转化为酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈类化合物。
可用碱将式I-I的酸转化为有关的酸加成盐，例如使等量的酸和碱在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的碱优选是可获得生理可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I-I的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。适用于该反应的碱还优选是可获得生理可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。
可用碱将式I-I的酸转化为有关的酸加成盐，例如使等量的酸和碱在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的碱优选是可获得生理可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I-I的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。适用于该反应的碱还优选是可获得生理可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。
另一方面，可用酸将式I-I的碱转化为有关的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的酸优选是可获得生理可接受的盐的那些酸。因此，可使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；还可使用有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及药物制剂，该制剂包含至少一种式I的磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐以及至少一种内皮素受体拮抗剂，并包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
药物制剂尤其可采用非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或助剂一起转化为适宜的剂型。
这些制剂可作为人用或兽用药物使用。适合的赋形剂是适于胃肠(如口服)、非胃肠或局部给药的并且不与本发明新化合物反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。具体而言，适于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁剂或滴剂；适于直肠给药的是栓剂；适于非胃肠给药的是溶液，优选油基或含水溶液，还可以是混悬液、乳剂或植入剂；适于局部给药的是软膏剂、霜剂或散剂。也可将新化合物冻干并用所得的冻干物制备，例如注射剂。所示制剂可以是灭菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它的活性成分，如一种或多种维生素。它们还可以以鼻喷剂形式给药。
通常，所述物质优选以每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。但对于每位患者的特定剂量取决于多种因素，例如使用的特定化合物的效力、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄率、药物的联用以及所治疗的疾病的严重程度。口服给药是优选的。
因此，本发明还涉及所述药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
本发明尤其涉及本发明制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
新的药物制剂成分优选联合给药。但它们也可以同时或顺序各自给药。
本发明还涉及由单独包装的下列成分组成的系列产品(药盒)(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
该系列产品包括适宜的容器，如盒子、单个的瓶子、卡纸、袋或安瓿。该系列产品可包括，例如独立的安瓿，每只安瓿包含溶解或冻干形式的有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物以及内皮素受体拮抗剂。
上面、下面的所有温度均以℃给出。在下列实施例中，“常规后处理”是指根据终产物的组成，如果需要，加入水；如果需要将pH调至2-10；该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且产物经硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)EI(电子撞击离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1将3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[可如下获得使用3-氰基丙酸甲酯环合2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯，用硫脱氢，然后用磷酰氯/二甲胺氯化]和3-氯-4-甲氧基苄胺(＂A＂)在N-甲基吡咯烷酮中于110°下搅拌5小时。除去溶剂，并对该混合物进行常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯的无色油状物。
＂A＂与(2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯的类似反应得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的类似反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
＂A＂与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的类似反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的类似反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
＂A＂与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的类似反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的类似反应获得5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
＂A＂与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的类似反应获得7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的类似反应获得7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
＂A＂与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯的类似反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄胺与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯的类似反应获得2-{4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸甲酯。
类似的苄胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
＂A＂与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己烷羧酸甲酯的类似反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯；和3，4-亚甲二氧基苄胺的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
实施例2将3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于乙二醇单甲醚中，加入32％NaOH，并将该混合物在110°搅拌5小时。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物。加入石油醚后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218°。
将沉淀的结晶溶于异丙醇中，加入乙醇胺。结晶得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐。
类似地获得下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225°；乙醇胺盐，m.p.150°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210°；乙醇胺盐，m.p.141°；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，盐酸盐，m.p.245°。
实施例1中列出的酯的类似反应获得下列羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，2-4-(4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.167°；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.143°。
实施例3将1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(＂B＂)(用硫对相应的5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物脱氢，然后用磷酰氯/二甲胺氯化制备)和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于110°下加热4小时。冷却后，对该混合物进行常规后处理，得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204°。
类似于实施例2，1.2g酯得到1.0g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.189-190°。
类似于实施例1，＂B＂与3，4-亚甲二氧基苄胺得到4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，该酯水解得到4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，钠盐，m.p.＞260°。
类似地获得下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.130°；和4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.202°。
实施例4将1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。将该产物转移到氨水中，并将该混合物搅拌1小时后，进行常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。将该混合物再搅拌1小时。进行常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙二氧基苄胺的反应得到下列羧酸4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-(4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，分解，220-230°；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.252°；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄胺的类似反应得到下列化合物4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷羧酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄胺的类似反应得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.185-187°；
4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄胺的类似反应得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.240-241°；4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
下面的实施例涉及药物制剂实施例A小瓶注射剂用2N盐酸，将100g式I-I的活性成分、100g内皮素受体拮抗剂和5g磷酸氢二钠在31再蒸馏水中的溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移到注射剂小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每小瓶注射剂包含各活性成分5mg。
实施例B栓剂将20g式I-I的活性成分和20g内皮素受体拮抗剂的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，倾入模具中并使之冷却。每枚栓剂包含20mg的每种活性成分。
实施例C溶液由1g式I-I的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml再蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8，将溶液加至11并经辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式I-I的活性成分和500mg内皮素受体拮抗剂与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂将1kg式I-I的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使每片包含10mg的每种活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣料进行包衣。
实施例G胶囊将2kg式I-I的活性成分和2kg内皮素受体拮抗剂以常规方式引入到硬明胶胶囊中，使每枚胶囊包含20mg的每种活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I-I的活性成分和1kg内皮素受体拮抗剂在60l再蒸馏水中的溶液灭菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每只安瓿包含10mg的每种活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-I的活性成分和14g内皮素受体拮抗剂溶于10l等渗氯化钠溶液中，并将该溶液转移到市售的带泵的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻腔中。一喷(约0.1ml)相当于每种活性成分约0.14mg的剂量。
式I-II化合物权利要求1的式I-II化合物和其盐通过下述方法制备，该方法的特征在于a)式II-II化合物与式III化合物反应， 其中R1、R2和X定义如上，且L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 其中R3、R4和n定义如上，或b)将式I-II化合物中的基团X转化为另一个基团X，例如将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团转化为酰胺或氰基，和/或特征在于将式I-II化合物转化为其盐。
术语式I-II化合物的溶剂化物是指基于它们的相互吸引力形成的式I-II化合物的惰性溶剂分子加合物。溶剂化物是，例如一或二水合物或者或醇化物。
本文中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、L和n具有式I-II、II-II、III中所示含义。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选是直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选是甲基、乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X是被R7单取代的R5或R6基团。
R5是直链或直链的具有1-10个，优选1-8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基优选是，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，直链或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
R5还可以是，例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
R6是具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选是例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R1和R2中的一个优选是H，另一个优选是丙基或丁基，但特别优选是乙基或甲基。或者，R1和R2一起优选是亚丙基、亚丁基或亚戊基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R3和R4可以相同或不同并且优选位于苯环的3-或4-位。它们彼此独立地是，例如H、OH、烷基、F、Cl、Br或I，或者二者一起是亚烷基，例如亚丙基、亚丁基或亚戊基，还可以是亚乙氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。或者它们优选各自是烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选是，例如COOH、COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
整个发明中，所有存在一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
本发明尤其涉及包含内皮素受体拮抗剂和至少一种式I-II化合物的药物制剂，其中至少一个所述基团具有上面所示的优选含义。一些优选的化合物组可采用下面与式I-II符合的式Ia至Ie表示，并且其中未具体指定的基团具有式I-II中所示含义，但式Ia中，X是R5或R6，它们各自可被COOH或COOA取代；式Ib中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中R1和R2中的至少一个不是H，R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6它们各自可被COOH或COOA取代；式Ic中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的至少一个不是H，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它们各自可被COOH或COOA取代；n是1或2式Id中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的至少一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，X是被R7单取代的R5，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基或者-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；m是1，且n是1或2；式le中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中基团R1和R2中的一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，R3和R4或者一起是-O-CH2-O-，X是R7单取代的R5，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且
n是1或2；本发明优选涉及一种制剂，其包含5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂。除游离酸外，乙醇胺盐是优选的。
优选的内皮素受体拮抗剂是上面列出的式I的PED V抑制剂。
式I-II的磷酸二酯酶V抑制剂以及制备它们的原料如文献中所述通过先前已知的方法，在已知适于所述反应的反应条件下准确制备(例如在标准的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。本发明也可使用先前已知的改进方法，但在此不进行详细描述。
式II-II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有所示含义，尤其是所示的优选含义。
如果L是反应性酯化OH基团，其优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，此外还优选2-萘磺酰氧基)。
式I-II化合物可优选地通过式H-II化合物与式III化合物反应的方法获得。
如果合适，原料也可就地形成，而无需将它们从反应混合物中分离，取而代之的是立即将它们进一步转化为式I化合物。另一方面，可逐步进行反应。
式II-II和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是未知的，它们可采用先前已知的方法制备。例如式II-II化合物可通过例如由噻吩衍生物和CN-取代的亚烷基羧酸酯形成的化合物与POCl3的反应获得(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
具体地说，式II-II化合物与式III化合物的反应在有或没有惰性溶剂的存在下，在约-20至约150°，优选20-100°的温度下进行。
有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的弱酸的盐，优选钾、钠或钙盐；或者加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分。
适合的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；甘醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
还可将式I-II化合物中的基团X转化为另一种基团X，例如水解酯或氰基产生COOH基团。酯基可被皂化，例如可在0-100°下，在水、水/THF或水/二氧六环中，使用NaOH或KOH将其皂化。羧酸可被转化为相应的酰氯，例如使用亚硫酰氯；并且也可将羧酸转化为酰胺。由酰胺以已知方式消除水，得到腈类化合物。
可用碱将式I-H的酸转化为有关的酸加成盐，例如使等量的酸和碱在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的碱优选是可获得生理可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I-II的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。适用于该反应的碱还优选是可获得生理可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。
可用碱将式I-II的酸转化为有关的酸加成盐，例如使等量的酸和碱在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的碱优选是可获得生理可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I-II的酸转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。适用于该反应的碱还优选是可获得生理可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。
另一方面，可用酸将式I-II的碱转化为有关的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的酸优选是可获得生理可接受的盐的那些酸。因此，可使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；还可使用有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和二-磺酸或者月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及药物制剂，该制剂包含至少一种式I-II的磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐以及至少一种内皮素受体拮抗剂，并包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
药物制剂尤其可采用非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或助剂一起转化为适宜的剂型。
这些制剂可作为人用或兽用药物使用。适合的赋形剂是适于胃肠(如口服)、非胃肠或局部给药的并且不与本发明新化合物反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。具体而言，适于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁剂或滴剂；适于直肠给药的是栓剂；适于非胃肠给药的是溶液，优选油基或含水溶液，还可以是混悬液、乳剂或植入剂；适于局部给药的是软膏剂、霜剂或散剂。也可将新化合物冻干并用所得的冻干物制备，例如注射剂。所示制剂可以是灭菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它的活性成分，如一种或多种维生素。它们还可以以鼻喷剂形式给药。
通常，所述物质优选以每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。但对于每位患者的特定剂量取决于多种因素，例如使用的特定化合物的效力、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄率、药物的联用以及所治疗的疾病的严重程度。口服给药是优选的。
因此，本发明还涉及所述药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
本发明尤其涉及本发明制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
新的药物制剂成分优选联合给药。但它们也可以同时或顺序各自给药。
本发明还涉及由单独包装的下列成分组成的系列产品(药盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
该系列产品包括适宜的容器，如盒子、单个的瓶子、卡纸、袋或安瓿。该系列产品可包括，例如独立的安瓿，每只安瓿包含溶解或冻干形式的有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物以及内皮素受体拮抗剂。
上面、下面的所有温度均以℃给出。在下列实施例中，“常规后处理”是指根据终产物的组成，如果需要，加入水；如果需要将pH调至2-10；该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且产物经硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)EI(电子撞击离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1将1.9g 3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[可如下制备用3-氰基丙酸甲酯使2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯环合，然后使用磷酰氯/二甲胺氯化]和2.3g 3-氯-4-甲氧基苄胺(＂A＂)在20ml N-甲基吡咯烷酮中于110°下搅拌5小时。除去溶剂并对产物进行常规后处理，得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯的无色油状物。类似的＂A＂与3-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与2-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯的反应获得2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似的3，4-亚甲二氧基苄胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-(4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应得到3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。类似的＂A＂与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似的3，4-亚甲二氧基苄胺与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；
与4-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。类似的＂A＂与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似的3，4-亚甲二氧基苄胺与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。类似的＂A＂与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
与7-(4-氯-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似的3，4-亚甲二氧基苄胺与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环戊烯-[l]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯的反应得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似的＂A＂与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己基-1-基]乙酸甲酯的反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸甲酯；与2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己基-1-基]乙酸甲酯的反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸甲酯；3，4-亚甲二氧基苄胺与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己基-1-基]乙酸甲酯的类似反应得到2-{4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸甲酯。
类似的苄胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的反应获得3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应获得5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯的反应获得4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯的反应得到5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
实施例2将2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于20ml乙二醇单甲醚中，加入10ml 32％NaOH，将该混合物在110°下搅拌5小时。加入20％HCl后，该混合物用二氯甲烷萃取。加入石油醚，得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229°。将沉淀的结晶溶于30ml异丙醇中，加入0.5g乙醇胺。进行结晶，得到1.3g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.135°。
实施例1下列出的酯的类似反应得到下列羧酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.126°；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.142°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.114°；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170°；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；
4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165°；乙醇胺盐，m.p.112°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.167°；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-3-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.137°；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺盐，m.p.126°；
4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺盐，m.p.133°；5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺盐，m.p.135°；4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.165°；5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.162°。
实施例3将1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。将该产物转移到氨水中，该混合物搅拌1小时后，进行常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例4在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。将该混合物再搅拌1小时。进行常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例5类似于实施例1和2，获得下列化合物6-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165°；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.150°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.130°；
4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.126°；5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179°；5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.136°；5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.118°；2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.119°；2-[4-(4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，m.p.214°。
下面的实施例涉及药物制剂实施例A小瓶注射剂用2N盐酸，将100g式I-II的活性成分、100g内皮素受体拮抗剂和5g磷酸氢二钠在31再蒸馏水中的溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移到注射剂小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每小瓶注射剂包含5mg的每种活性成分。
实施例B栓剂将20g式I-II的活性成分和20g内皮素受体拮抗剂的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，倾入模具中并使之冷却。每枚栓剂包含20mg的每种活性成分。
实施例C溶液由1g式I-II的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml再蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8，将溶液加至11并经辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式I-II的活性成分和500mg内皮素受体拮抗剂与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂将1kg式I-II的活性成分、1g内皮素受体拮抗剂、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使每片包含10mg的每种活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣料进行包衣。
实施例G胶囊将2kg式I-II的活性成分和2kg内皮素受体拮抗剂以常规方式引入到硬明胶胶囊中，使每枚胶囊包含20mg的每种活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I-II的活性成分和1kg内皮素受体拮抗剂在60l再蒸馏水中的溶液灭菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每只安瓿包含10mg的每种活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-II的活性成分和14g内皮素受体拮抗剂溶于10l等渗氯化钠溶液中，并将该溶液转移到市售的带泵的喷雾容器中。可以将该溶液喷雾到口腔或鼻腔中。一喷(约0.1ml)相当于每种活性成分约0.14mg的剂量。
权利要求
1.药物制剂，其包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂， 其中，R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自彼此独立地是H或A，X是R5、R6或R7，它们各自被R8单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2可被-CH＝CH-、O、S或SO置换，R6是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯基甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
2.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，其中X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，其中R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
4.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-OCH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
5.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R8单取代，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
6.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8，其中的一个CH2基团可以被O置换，或者是4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
7.权利要求1的药物制剂，其包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，所述式I化合物选自(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(e)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
8.权利要求1的药物制剂，其包含至少的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂。
9.权利要求1-8的药物制剂，其中的内皮素受体拮抗剂选自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
10.权利要求1-8的药物制剂，其中的内皮素受体拮抗剂选自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.lnvest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI 193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
11.权利要求1-8的药物制剂，其中的内皮素受体拮抗剂选自a)EP0733626中描述的式I化合物和它们的盐， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中的1或2个CH可被N置换，Ar是Ph或萘基，它们各自是未取代的或者被下列基团单取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其盐 其中X是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-4元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可被N置换和/或1-2个碳原子可被1-2个O原子和/或1-2个S原子置换，但至多3个碳原子可以被置换；并且此外，亚烷基链和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′单取代、双取代或三取代；并且此外，亚烷基链中的一个CH2基团也可被C＝O置换，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且另外，1-7个H原子可被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或是被R5、R6或R7单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或是苯基部分被R5或R6单取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此独立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal单取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar,R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R9或R10单取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其盐 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 该基团是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、或者苯基或苄基，它们各自是未取代的或是被烷氧基单取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被基团-CR4＝CR4′-置换，并且另外的1-7个H原子可以被F置换，或是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的、通过N或C连接的单环、双环、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该杂环是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基单取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此独立地是H、Hal、OH、OA、O-亚烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-苄基、NHSO2-苄基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，该苯基是未取代的或者被R3和/或R6单取代或多取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或环烷基，R5是苯基，该基团是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基团置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R5′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其盐 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2个CH可被N置换，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它们各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9单取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此独立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公开的式I化合物及其生理可接受的盐 其中Ar是被NH2、NHA或NA2单取代的萘基，且A是具有1-6个碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者是被OR3或Hal单取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-环烷基，它们各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal单取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R6单取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R6单取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此独立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，该基团是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3单取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其盐 其中R是苯基，该苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5单取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，该基团是未取代的或者被R2单取代，R1是A，其中1-7个H原子可被F置换；是-S-A、-O-A；是苯基或-亚烷基-苯基，它们各自是未取代的或者被R3单取代；或者是噻吩基，该噻吩基是未取代的或者被R3单取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此独立地是A、-O-A、-S-A、-O-亚烷基-COOH、-亚烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7个碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者被R7单取代或多取代，其中R2另外是A或环烷基；或者是 或 条件是基团R2、R3或R4中的至少一个是R8基团，该基团是未取代的或者被R7单取代或多取代，R5是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4个N、O和/或S原子的5-7元杂环基，或者是 G和Z各自彼此独立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其盐 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此独立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外还可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，则R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中Z是单键或双键，R1是 该基团是未取代的或者苯基部分被R7单取代；或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被R7单取代，R2是A、Ar-(CH2)m、环烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此独立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成环状酸酐，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲酰基，R8和R8′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X和Y各自彼此独立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或环烷基，R5是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y)-NH-R8，R8是具有1-10个碳原子的烷基，该基团是未取代的或者被R8单取代或二取代，并且其中的1-2个碳原子可被O和/或S置换和/或可被＝O取代；或是环烷基，其中的1-2个碳原子可被N、O和/或S置换，R9是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal单取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其盐 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并异噻唑-5-或6-基，它们各自是未取代的或者被R2和/或R2′单取代或二取代；或是苯基，该苯基是未取代的或者被R2和/或R2′单取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亚烷基-COOR1、-O-亚烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它们各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亚烷基-O-A、-CO-OA；或是亚烷基-苯基，该基团是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此独立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，R5和R5′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
12.前述任一项权利要求的药物制剂，其包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
13.权利要求1-12任一项的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗下列疾病心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
14.权利要求13的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
15.配套产品(药盒)，其包括独立包装的(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
16.药物制剂，其包含至少一种式I-I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂， 其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、R5或R6，它们各自被R7单取代，R4是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2基团可以被-CH＝CH-置换，R5是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6是苯基或苯基甲基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且Hal是F、Cl、Br或I。
17.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，其中X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
18.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
19.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R4、苯基或苯基甲基，它们各自是被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代的。
20.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
21.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
22.权利要求16的药物制剂，其包含至少一种权利要求16的式I-II化合物，所述化合物选自(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸。
23.权利要求16的药物制剂，其包含至少的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐。
24.权利要求16-23的药物制剂，其中内皮素受体拮抗剂选自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
25.权利要求16-23的药物制剂，其中内皮素受体拮抗剂选自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
26.权利要求16-23的药物制剂，其中的内皮素受体拮抗剂选自a)EP0733626中描述的式I化合物和它们的盐， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中的1或2个CH可被N置换，Ar是Ph或萘基，它们各自是未取代的或者被下列基团单取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其盐 其中X是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-4元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可被N置换和/或1-2个碳原子可被1-2个O原子和/或1-2个S原子置换，但至多3个碳原子可以被置换；并且此外，亚烷基链和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′单取代、双取代或三取代；并且此外，亚烷基链中的一个CH2基团也可被C＝O置换，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且另外，1-7个H原子可被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或是被R5、R6或R7单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或是苯基部分被R5或R6单取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此独立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal单取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R9或R10单取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其盐 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 该基团是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、或者苯基或苄基，它们各自是未取代的或是被烷氧基单取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被基团-CR4＝CR4′-置换，并且另外的1-7个H原子可以被F置换，或是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的、通过N或C连接的单环、双环、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该杂环是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基单取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此独立地是H、Hal、OH、OA、O-亚烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-苄基、NHSO2-苄基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，该苯基是未取代的或者被R3和/或R6单取代或多取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或环烷基，R5是苯基，该基团是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基团置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其盐 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2个CH可被N置换，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它们各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9单取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此独立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公开的式I化合物及其生理可接受的盐 其中Ar是被NH2、NHA或NA2单取代的萘基，且A是具有1-6个碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者是被OR3或Hal单取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-环烷基，它们各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal单取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R6单取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R6单取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此独立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，该基团是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3单取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其盐 其中R是苯基，该苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5单取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，该基团是未取代的或者被R2单取代，R1是A，其中1-7个H原子可被F置换；是-S-A、-O-A；是苯基或-亚烷基-苯基，它们各自是未取代的或者被R3单取代；或者是噻吩基，该噻吩基是未取代的或者被R3单取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此独立地是A、-O-A、-S-A、-O-亚烷基-COOH、-亚烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7个碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者被R7单取代或多取代，其中R2另外是A或环烷基；或者是 或 条件是基团R2、R3或R4中的至少一个是R8基团，该基团是未取代的或者被R7单取代或多取代，R5是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4个N、O和/或S原子的5-7元杂环基，或者是 G和Z各自彼此独立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其盐 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此独立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外还可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，则R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中Z是单键或双键，R1是 该基团是未取代的或者苯基部分被R7单取代；或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被R7单取代，R2是A、Ar-(CH2)m、环烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此独立地是OR4、NHSO2R5、NH2、HA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成环状酸酐，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲酰基，R8和R8′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NHX、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X和Y各自彼此独立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或环烷基，R5是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y)-NH-R8，R8是具有1-10个碳原子的烷基，该基团是未取代的或者被R8单取代或二取代，并且其中的1-2个碳原子可被O和/或S置换和/或可被＝O取代；或是环烷基，其中的1-2个碳原子可被N、O和/或S置换，R9是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal单取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其盐 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并异噻唑-5-或6-基，它们各自是未取代的或者被R2和/或R2′单取代或二取代；或是苯基，该苯基是未取代的或者被R2和/或R2′单取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亚烷基-COOR1、-O-亚烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它们各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亚烷基-O-A、-CO-OA；或是亚烷基-苯基，该基团是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此独立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，R5和R5′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
27.前述任一项权利要求的药物制剂，其包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
28.权利要求16-27任一项的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗下列疾病心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
29.权利要求28的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
30.配套产品(药盒)，其包括独立包装的(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
31.药物制剂，其包含至少一种式I-II化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂， 式I-II中，R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中R1或R2中的一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是R5或R6，它们各自被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中的一或两个CH2基团可以被-CH＝CH-置换，或者是-C6H4-(CH2)m-，R6是具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，R7是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，并且n是0、1、2或3。
32.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，其中X是R5或R6，它们各自被COOH或COOA取代。
33.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中基团R1和R2中的至少一个不是H，R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6，它们各自被COOH或COOA取代。
34.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，基团R1和R2中的至少一个不是H，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，R3和R4一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5或R6，它们各自被COOH或COOA取代，n是1或2。
35.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，基团R1和R2中的一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OA或Hal，R3和R4或者一起是-O-CH2-O-，X是被R7单取代的R5，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且n是1或2。
36.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自彼此独立地是H、A或Hal，其中基团R1和R2中的一个不是H，或者R1和R2一起是具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自彼此独立地是H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，X是被R7单取代的R5，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，且n是1或2。
37.权利要求31的药物制剂，其包含至少一种权利要求31的式I-II化合物，所述化合物选自(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(g)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(i)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基-1-基}乙酸；(k)5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
38.权利要求31的药物制剂，其包含5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐。
39.权利要求31-38的药物制剂，其中内皮素受体拮抗剂选自波生坦、tezosentan和sitaxentan。
40.权利要求31-38的药物制剂，其中内皮素受体拮抗剂选自a)BMS-193884(EP558258)，b)BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c)BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，d)SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)波生坦(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，California，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R & D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R & D Focus Drug News(15.12.97))，
41.权利要求31-38的药物制剂，其中的内皮素受体拮抗剂选自a)EP0733626中描述的式I化合物和它们的盐， 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中的1或2个CH可被N置换，Ar是Ph或萘基，它们各自是未取代的或者被下列基团单取代、二取代或三取代H、Hal、A、具有至多6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在、是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4、NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者二者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，但不包括4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺；b)EP0733626中描述的式I化合物及其盐 其中X是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-4元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可被N置换和/或1-2个碳原子可被1-2个O原子和/或1-2个S原子置换，但至多3个碳原子可以被置换；并且此外，亚烷基链和/或位于其中的氮原子也可被A、R8和/或NR4R4′单取代、双取代或三取代；并且此外，亚烷基链中的一个CH2基团也可被C＝O置换，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且另外，1-7个H原子可被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或是被R5、R6或R7单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或是苯基部分被R5或R6单取代或二取代的，R5、R6和R7各自彼此独立地是R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR1、NR4R4′或Hal单取代、二取代或三取代的，E是CH2或O，D是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；c)EP0755934中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar、R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COOR6或CN，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯基部分被R9或R10单取代的或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；d)EP0757039中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR7-CO-、-N＝C(OR7)-或-N＝CR8-，R1是Ar，R2是COOR6、(CH2)nCOOR6、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar，R3、R4和R5各自彼此独立地是R6、OR6、S(O)mR6、Hal、NO2、NR6R6′、NHCOR6、NHSO2R6、OCOR6、COR6、COOR6或CN，或者R3和R4可以一起是O(CH2)nO，R6和R6′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R7是(CH2)nAr，R8是Ar或OAr，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R9、R10或R11单取代、二取代或三取代的，或者是未取代的萘基或是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R9或R10单取代或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R9或R10单取代或二取代的，R9、R10和R11各自彼此独立地是R6、OR6、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR6R6′、NHCOR6、CN、NHSO2R6、COOR6、COR6、CONHSO2Ar、O(CH2)nR2、O(CH2)nOR6或S(O)mR6，E是CH2、S或O，D是羰基或[C(R6R6′)]n，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1或2，n是1或2；e)EP0796250中描述的式I化合物及其盐 其中Y是-C(R4R4′)-C(R4R4′)-、-CR4＝CR4′-或-C(R4R4′)-S-，R1是Het、Ar、R3或R4，R2是Ar或 该基团是未取代的或者苯基部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被A、R3、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代的或二取代的，R3是CN、COOH、COOA、CONHSO2R5或1H-四唑-5-基，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、或者苯基或苄基，它们各自是未取代的或是被烷氧基单取代的，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR5、NH2、NHA、NA2、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或者被基团-CR4＝CR4′-置换，并且另外的1-7个H原子可以被F置换，或是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被A、OR4、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R6、O(CH2)nR3、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的、通过N或C连接的单环、双环、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该杂环是未取代的或者被Hal、A、R3、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰氧基单取代、二取代或三取代的，D是羰基或[C(R4R4′)]n，E是CH2、S或O，Hal是F、Cl、Br或I，X是O或S，m是0、1或2，n是1或2；f)WO9719077中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2是H或A，R3、R5、R6、R7和R8各自彼此独立地是H、Hal、OH、OA、O-亚烷基-R4、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R4、NASO2A、NASO2-R4、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR4、NHCOOR4、NHCOO-苄基、NHSO2-苄基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOR2、O(CH2)nOR2、CH2OH或CH2OA，或者R3和R6一起是-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CF2-O-或-O-CF2-CF2-O-，R4是苯基，该苯基是未取代的或者被R3和/或R6单取代或多取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2；g)WO9730982中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、SOA、SO2A、SOR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，或者是 或 其中R2另外可以是A或环烷基，R5是苯基，该基团是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR6＝CR6′-基团置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是1或2，且m是1或2；h)WO9730996中描述的式I化合物及其盐 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-，其中的1或2个CH可被N置换，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团是未取代的或被-Z-R6取代，R1、R2和R3各自彼此独立地不存在，或者是H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5各自彼此独立地是H或A，或者一起是-CH2-(CH2)n-CH2-、R6是苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，它们各自是未取代的或者是被R7、R8和/或R9单取代、二取代或三取代的，R7、R8和R9各自彼此独立地是A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲酰基、-CO-A，并且R7和R8可另外是-O-(CH2)m-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O或S，Z是-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH＝CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal是F、Cl、Br或I，m是1或2，且n是1、2或3；i)DE19609597中公开的式I化合物及其生理可接受的盐 其中Ar是被NH2、NHA或NA2单取代的萘基，且A是具有1-6个碳原子的烷基；j)DE19612101中描述的式I化合物及其盐 其中-Y-Z-是-NR4-CO或-N＝CR5-，R1是Ar，R2是H、具有1-6个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者是被OR3或Hal单取代、二取代或三取代的；或者是(CH2)mPh或(CH2)m-环烷基，它们各自是未取代的或者被R3、OR3或Hal单取代、二取代或三取代的，R3和R3′各自彼此独立地是H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R4是CH2Ar，R5是OCH2Ar，Ar是苯基，该苯基是未取代的或者是被R6、R7或R8单取代、二取代或三取代的，或者是 该基团是未取代的或者是苯基部分被R6单取代的，或者是 该基团是未取代的或者是环己二烯部分被R6单取代的，E是CH2或O，D是羰基或(CH2)n，E和D或者一起是CH＝CR9，R6、R6′各自彼此独立地是R3、OR3或Hal，R7是R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR3、NR3R3′、NHCOR3、COOR3、O(CH2)nR3或O(CH2)nOR3，R8是Ph，该基团是未取代的或者是被R3、OR3、Hal、NO2、NH2、NHR6、NR6R6′、NHCOR3或COOR3单取代、二取代或三取代的，R9是H、OH、CH2OH或COOR3，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是苯基，m是0或1，n是1或2；k)WO9827091中描述的式I化合物及其盐 其中R是苯基，该苯基是未取代的或者是被R3、R4或R5单取代、二取代或三取代的；或者是2，1，3-苯并噻二唑基，该基团是未取代的或者被R2单取代，R1是A，其中1-7个H原子可被F置换；是-S-A、-O-A；是苯基或-亚烷基-苯基，它们各自是未取代的或者被R3单取代；或者是噻吩基，该噻吩基是未取代的或者被R3单取代的，R2是A、F、Cl、Br或-O-A，R3、R4和R5各自彼此独立地是A、-O-A、-S-A、-O-亚烷基-COOH、-亚烷基-COOH或COOH，或者R3和R4一起是-O-CH2-O-，且A是具有1-7个碳原子的烷基；l)WO9827077中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者被R7单取代或多取代，其中R2另外是A或环烷基；或者是 或 条件是基团R2、R3或R4中的至少一个是R8基团，该基团是未取代的或者被R7单取代或多取代，R5是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CONH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基、其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-置换，和/或1-7个H原子可以被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，Y是O或S，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA，R8是具有1-4个N、O和/或S原子的5-7元杂环基，或者是 G和Z各自彼此独立地是-CH＝、N、O或S，L是-CH＝、-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；m)WO9841515中描述的式I化合物及其盐 其中X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)mR6、SO3H、SO2NR4R4′或甲酰基，R2和R2′各自彼此独立地是A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、CH2COAr、CH2COHet或OAr，R2′另外还可以是H，R3是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R5，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7和R7′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR7＝CR7′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSOR6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO3H、SO2NR4R4′、S(O)mR6或S(O)mR4单取代、二取代或三取代的，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的或者是被Hal、A、R3、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代、二取代或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，m是0、1或2，且n是1或2，其中，如果R2是CH2COAr且R2′是H，则R3不是COOA；n)WO9841521中描述的式I化合物、(Z)-和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中Z是单键或双键，R1是 该基团是未取代的或者苯基部分被R7单取代；或者是 该基团是未取代的或者环己二烯部分被R7单取代，R2是A、Ar-(CH2)m、环烷基-(CH2)m、Het-(CH2)m或R1-(CH2)m，R3和R3′各自彼此独立地是OR4、NHSO2R5、NH2、NHA或NAA′，或者R3和R3′一起是-O-，形成环状酸酐，R4和R4′各自彼此独立地是H或A，R5是A或Ar，R6是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN或Hal单取代、二取代或三取代的，R7是A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、Hal、OR4、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、S(O)kR4、S(O)kR6、SO2NR4R4′或甲酰基，R8和R8′各自彼此独立地是H或具有1-6个碳原子的烷基，E是CH2或O，D是羰基或(CR4R4′)n，或者E和D一起是CR4＝R4′，X是S或O，A和A′各自彼此独立地是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或被-CR8＝CR8′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换；或者是苄基，Ar是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者是被A、OR4、NH2、NHA、NAA′、NO2、CN、Hal、NHCOR4、NHCOR6、NHSO2R4、NHSO2R6、COOR4、OPh、CONH2、CONHA、CONAA′、COR4、CONHSO2R4、CONHSO2R6、O(CH2)nCOOR4、O(CH2)nOR4、SO2NR4R4′、S(O)kR6或S(O)kR4，Het是具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C连接的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳香杂环基，该基团可以是未取代的、被Hal、A、COOR4、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO2R5、NH2、NHA、NAA′、NO2和/或＝O单取代的或二取代的或三取代的，Hal是氟、氯、溴或碘，k是0、1或2，m是0、1或2，且n是1或2；o)WO9842702中描述的式I化合物及其盐 其中R是 或 X和Y各自彼此独立地是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH-酰基、SO2NH2、SO2-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3和R4各自彼此独立地是苯基，该苯基是未取代的或者是被Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的， 或 其中R2另外是A或环烷基，R5是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代的，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR6＝CR6′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，D是羰基或[C(R6R6′)]m，E是CH2、S或O，R6和R6′各自彼此独立地是H、F或A，R7是-O-C(＝Y)-NH-R8，R8是具有1-10个碳原子的烷基，该基团是未取代的或者被R8单取代或二取代，并且其中的1-2个碳原子可被O和/或S置换和/或可被＝O取代；或是环烷基，其中的1-2个碳原子可被N、O和/或S置换，R9是苯基，该苯基是未取代的或者被Hal单取代或二取代；或是萘基、A-O-C(＝O)-或Hal，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2，且m是1或2；p)WO9842709中描述的式I化合物及其盐 其中X是N-R3、O或S，R是2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或是2，1-苯并异噻唑-5-或6-基，它们各自是未取代的或者被R2和/或R2′单取代或二取代；或是苯基，该苯基是未取代的或者被R2和/或R2′单取代、二取代或三取代的，R1是H或A，R2和R2′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、OCF3、OCHF2、-O-CO-A、-O-亚烷基-COOR1、-O-亚烷基-CH2-OR1；或是OCH2-苯基或-O-CO-苯基，它们各自是未取代的或者苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R2和R2′或者一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，R3是H、A、亚烷基-O-A、-CO-OA；或是亚烷基-苯基，该基团是未取代的或者是苯基部分被R4和/或R4′单取代或二取代，R4和R4′各自彼此独立地是H、A、OH、OA、Hal、COOR1或CH2OR1，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是氟、氯、溴或碘；q)WO9905132中描述的式I化合物或环合的互变异构体形式和(E)-异构体以及所有异构体的盐 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5和R6各自彼此独立地是H、Hal、A、OA或R4，R4是-O-(CH2)n-Cy，Cy是具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可以被O或S原子或者被-CR5＝CR5′-基团置换和/或1-7个H原子可被F置换，R5和R5′各自彼此独立地是H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n是0、1或2。
42.前述任一项权利要求的药物制剂，其包含一种或多种赋形剂和/或助剂。
43.权利要求31-42任一项的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗下列疾病心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
44.权利要求43的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病和/或右位心机能不全。
45.配套产品(药盒)，其包括独立包装的(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物，和(b)有效量的内皮素受体拮抗剂。
全文摘要
一种药物制剂，包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种内皮素受体拮抗剂，该制剂用于制备治疗下列疾病的药物心绞痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺原性心脏病、右位心机能不全、动脉粥样硬化、心血管闭合不全、周围血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合症、肿瘤、肾功能不全、肝硬化、勃起障碍和用于治疗女性性功能障碍。
文档编号A61P1/00GK1489467SQ02804413
公开日2004年4月14日 申请日期2002年1月14日 优先权日2001年2月2日
发明者H·－M·埃根维勒, V·埃尔曼, P·舍林, H -M 埃根维勒 申请人:默克专利股份公司