新的2－苯并噁唑基苯衍生物及其用作紫外线掩蔽剂的用途的制作方法

专利名称：新的2－苯并噁唑基苯衍生物及其用作紫外线掩蔽剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并噁唑基苯衍生物。
更具体地讲，本发明涉及通式I的苯并噁唑基苯衍生物， 其中，R1是氢、C1-20-烷基或C2-20-链烯基；R2和R3各自独立地是基团-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)(a)或基团-C(R4′，R5′)CH(R6′)CH(R7′，R8′)(b)，其中R4、R5、R6、R7、R8、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地是氢、C1-10-烷基、C2-10-链烯基，或是含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基或C3-10-链烯基；或者，其中R4、R5、R6、R4′、R5′、R6′是氢、C1-10-烷基、含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基团取代的烷基，及R7和R8或R7′和R8′中的一个为硅烷或低聚硅氧烷基团，R7和R8或R7′和R8′中的另一个为氢；和X是亚苯基、亚萘基或是取代的亚苯基或亚萘基。
另一方面，本发明涉及新的紫外线掩蔽组合物，尤其是化妆或皮肤病局部用组合物；并涉及上述式I化合物用作紫外线掩蔽剂，特别是用以保护人皮肤或头发免受紫外线辐射的紫外线掩蔽剂的用途。
本发明中使用的C1-C20-烷基和C1-C10-烷基是指具有1-20(或1-10)个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、己基(thexyl)，(1，1，2-三甲基丙基)、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-乙基-己基、辛基等。
C2-C20-链烯基和C2-C10-链烯基是指具有2-20(或2-10)个碳原子并含有至少一个C-C双键的直链或支链烃基，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲代烯丙基、2-戊烯-3-基、3-己烯-2-基、3-庚烯-2-基、3-辛烯-2-基、1-辛烯-3-基和2-辛烯-1-基。
术语“含至少一个中断烃链的氧原子的C2-C10烷基”是指具有2-10个碳原子的通过碳原子键合并具有至少一个-CH2O-基团的直链或支链饱和烃基，例如，甲氧基甲基，4-氧杂-己基，4，7-二氧杂-壬基和4，7，10-三氧杂-十二烷基。类似地，术语“含至少一个中断烃链的氧原子的C3-C10-链烯基”是指具有3-10个碳原子的通过碳原子键合并具有至少一个-CH2O-基团和至少一个C-C双键的直链或支链烯属不饱和烃基。
硅烷基团是，例如，-SiRaRbRc基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基或苯基。优选的硅烷基团是三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、三异丙基硅烷、二甲基叔丁基硅烷、二甲基己基硅烷、三苯基硅烷和二甲基苯基硅烷，等等。
低聚硅氧烷基团是，例如，通式Iva、IVb或Ivc所示的基团，-SiR3m(OSiRb3)n(IVa) 其中m＝0，1或2；n＝1，2或3和m+n＝3，Ra和Rb是C1-C6烷基或苯基，优选为C1-C4烷基，更优选甲基，和r是1-9的整数，优选1-3的整数。优选的低聚硅氧烷基团是-SiMe2(OSiMe3)和-SiMe(OSiMe3)2，其中Me是甲基。
如果X是取代的亚苯基或亚萘基，取代基可以是1或2个羟基或C1-20烷氧基。优选，X是未取代的对-亚苯基或1，4-亚萘基，更优选为对亚苯基。
式I化合物优选含有亲脂或空间位阻取代基R1、R2或R3。亲脂取代基的实例是硅烷或低聚硅氧烷基团和具有5个或更多个碳原子，优选具有8个或更多个碳原子的烷基或链烯基，例如，2-乙基-己基、癸基、十二烷基、3-辛烯-2-基、1-辛烯-3-基和2-辛烯基。空间位阻取代基适宜是具有叔碳原子的烷基(例如，异丙基)或具有季碳原子的烷基(例如，叔丁基、叔戊基(2-甲基-2-戊基)和2，4-三甲基-2-戊基)。
优选的上述式I化合物是其中R2和R3为上文定义的基团(a)的化合物，其中，R5、R6和R7是氢且R4和R8是C1-C10-烷基，特别是，其中R4是甲基和R8是C3-C5-烷基；或者，其中，R5、R6、R7和R8是氢且R4是C1-10-烷基，尤其是C3-C5-烷基。此外，优选其中R2和R3为上文定义的基团(b)的式I化合物，其中，R5′、R6′、R7′是氢且R4′和R8′是C1-C10-烷基，特别是R4′是甲基和R8′是C3-C5-烷基。最后，优选其中R2和R3为上文定义的基团(b)的式I化合物，其中，R5′、R6′、R7′是氢且R8′是低聚硅氧烷基团，或者，其中，R4′、R5′和R7′是氢，R6′是C1-C10-烷基且R8′是低聚硅氧烷基团，并优选含有上述化合物的组合物。
通式I化合物可以制备如下将通式II化合物， 其中X和R2定义同上，用通式Y-R21化合物进行烷基化，其中Y是离去基团，R21是-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、C1-10-烷基或C2-10-链烯基，或含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基或C3-10链烯基；得到通式III化合物，其中X、R1和R21定义同上， 加热通式III化合物，得到通式I化合物，其中X和R1定义同上，R2和R3是上文定义的基团R21，并且，如果需要，将得到的通式I化合物与带有游离SiH基团的硅烷或低聚硅氧烷反应，得到通式I化合物，其中R2和R3是-C(R4，R5)CH(R6)C(R7，R8)，其中R7和R8之一是氢，另一个是硅烷或低聚硅氧烷基团，且R4、R5和R6是氢、C1-10-烷基或含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基团取代的C1-10-烷基；或者，将得到的通式I化合物氢化，得到通式I化合物，其中，R2和R3是-C(R4，R5)CH(R6)C(R7，R8)，其中，R4、R5、R6、R7和R8是氢或C1-10-烷基或含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基。
在第一反应步骤中，通式II化合物与式Y-R21化合物反应。离去基团Y可以是任何常规离去基团，例如，诸如氯或溴的卤素或诸如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的磺酰氧基。该反应可以采用本身已知的酚羟基烷基化方法进行，即，在碱，例如，碱金属碳酸盐(如，碳酸钠)、碱性氢氧化物或碱金属醇盐(如，甲醇钠)、胺(如三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO))存在下；在诸如醇(如正丁醇)、醚(如二甘醇一甲醚)、四氢呋喃或二氧六环的极性溶剂中，或在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基亚丙基脲或1-甲基吡咯烷酮中，或在可以同时用作碱的溶剂(如，N，N-二甲基氨基吡啶)中，在室温-混合物沸点温度下进行反应。得到的通式III酚醚可以通过加热合适的温度50-300℃进行重排，如果需要，可在溶剂中，合适的是在克莱森重排反应中通常使用的溶剂，例如，二乙基苯胺或三氯苯中进行重排。在同一反应步骤中，发生闭环，形成噁唑环，从而得到式I化合物，其中X和R1定义同上，R2和R3是上文定义的基团(a)。
根据结构和R2和R3基团的连接位置，克莱森重排可以形成异构体。虽然这些异构体可以用诸如色谱法的常规方法分离出来，但是，如果是在克莱森重排反应中得到上述异构体混合物，则在本发明组合物中优选使用上述异构体混合物。
如果需要，可以通过与带有游离SiH基团的硅烷、低聚硅氧烷或聚硅氧烷反应，将通式I化合物氢化硅烷化，其中R2和R3是上文定义的基团(a)。氢化硅烷化反应适宜在过渡金属催化剂存在下，例如，在诸如铂/炭的铂催化剂或诸如二乙烯基-四甲基二硅氧烷合铂、六氯铂酸(IV)铵、六氯铂酸(IV)水合物的铂配合物催化剂或诸如Rh2Cl2(环辛二烯)2的铑催化剂存在下，在诸如甲苯的合适反应溶剂中进行。反应物通常以等摩尔量存在，并且反应在稍高的温度下进行，例如，在约60-150℃，优选在约40-100℃，更优选在约80℃下进行。
或者，可以将式I化合物中的链烯基氢化，其中R2和R3是基团(a)。该氢化反应可以采用本身已知的烯属双键加氢方法进行，例如，在诸如Pd的贵金属催化剂存在下，用氢气进行氢化，或者，在不进攻三唑环的合适催化剂存在下，例如，在诸如林德乐催化剂的部分失活贵金属催化剂存在下，用阮内-Ni，优选用氢气进行氢化。
通过本发明方法，根据式III化合物的克莱森重排条件，可以以取代基R2和R3的异构体混合物的形式，得到通式I化合物。
未知的或下文描述的式II原料化合物可用类似于本身已知的方法或下文描述的方法制得。因此，可以将对苯二甲酸(或萘-1，4-二甲酸)或其诸如酰基卤的活性衍生物与可被如上文定义的R1取代基取代的邻-氨基酚反应。
通式I化合物耐光，在UV-A区域具有ε值高达58000的强最大吸收值，且向长波方向的吸收曲线急剧降低。因此，通式I化合物可用作UV掩蔽剂，尤其可在用于日用化妆品的护肤制剂和防晒制剂中用作UV掩蔽剂，所述护肤制剂和防晒制剂可以在其常用化妆品基料中含有式I化合物，且可含有其它常规UV-A和/或UV-B滤光剂。所述UV滤光剂联合使用可显示协同效果。所述遮光制剂的制备对本领域技术人员而言是已知的。通式I化合物和其它已知UV-滤光剂的量并不严格，合适的用量，即，式I化合物的单独用量或与其它UV滤光剂的混合用量为约防晒剂的0.5-12％。通式I化合物具有优良的亲油性，因此，能够很好地混入含油和脂的局部制剂中。在所述制剂中，可以存在式I化合物的混合物。
用于与通式I化合物联用的合适UVB滤光剂，即在约290-320nm之间具有最大吸收的物质的实例如下丙烯酸酯，例如，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(octocrylene，PARSOL 340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；樟脑衍生物，例如，4-甲基苯亚甲基樟脑(PARSOL 5000)、3-苯亚甲基樟脑、樟脑苄烷基二甲基硫酸铵、聚丙烯酰氨基甲基苯亚甲基樟脑、磺基苯亚甲基樟脑、磺基甲基苯亚甲基樟脑和对苯并呋喃酮亚基二樟脑磺酸等；肉桂酸酯衍生物，例如，甲氧肉桂酸辛酯(PARSOL MCX)、甲氧肉桂酸乙氧基乙酯、二乙醇胺甲氧肉桂酸酯(PARSOL Hydro)和甲氧肉桂酸异戊酯等以及与硅氧烷键合的肉桂酸衍生物；在EP358584 B1、EP538,431 B1和EP709,080 A1中描述的含有苯基丙二酸酯基团的有机硅氧烷化合物；颜料，例如，微粒状TiO2等。术语“微粒状”是指颗粒大小为约5-200nm，特别是为约15-100nm。TiO2微粒还可被诸如氧化铝或氧化锆的金属氧化物或被诸如多元醇、甲聚硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷的有机涂层包覆。所述包覆技术是本领域已知的。
咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOL HS)。例如，2-苯基苯并咪唑磺酸盐是诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，铵盐，吗啉盐，诸如一乙醇胺盐和二乙醇胺盐的伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐等。
水杨酸酯衍生物，例如，水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(水杨酸三甲环己酯，HELIOPAN)等；三嗪酮衍生物，例如，辛基三嗪酮(UVINUL T-150)和二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)等。
用于与通式I化合物联用的合适UV A滤光剂，即在320-400nm之间具有最大吸收的物质的实例如下二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等；苯并三唑衍生物，例如，2，2′-亚甲基-双-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；颜料，例如微粒状ZnO等。术语“微粒状”是指颗粒大小为约5-200nm，特别为约15-100nm。TiO2微粒还可被诸如氧化铝或氧化锆的金属氧化物或被诸如多元醇、甲聚硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷的有机涂层包覆。所述包覆技术是本领域已知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物不耐光，所以，须将上述UV A掩蔽剂光稳定化。因此，当与式I化合物联合使用时，诸如PARSOL 1789的二苯甲酰甲烷衍生物可以用下述稳定剂稳定EP514,491 B1和EP780,119 A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；US5,605,680中描述的苯亚甲基樟脑衍生物；和EP358,584 B1、EP538,431 B1和EP709,080 A1中描述的含有苯基丙二酸酯基团的有机硅氧烷化合物。
此外，诸如EP895,776和EP780,382中描述的在UV-A和UV-B的重叠区域吸收的UV掩蔽剂可以用作本发明组合物的其他组分。
对于通常用于本发明遮光组合物的化妆品基料，根据化妆品需求，可采用任何常规制剂，例如，霜剂、洗剂、乳剂、软膏、凝胶、溶液、喷雾剂、棒和乳状物；还可参见Lowe和Shaath(编著)，Sunscreens，Development，Evaluation and Regulatory Aspects，Marcel Dekker，Inc.New York and Basel(1990)。
通过下述实施例进一步描述本发明。
实施例11，4-双-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)对苯二甲酰氯在22-35℃，向40.9g对苯二甲酸在250ml甲苯和3.3ml吡啶中的溶液中缓慢滴加41.1ml亚硫酰氯。在80℃加热反应混合物4小时。从冷却的反应混合物中滤出蓝色沉淀，减压浓缩黄色溶液，并高真空干燥，得到用于(b)的液体粗产物。
(b)N，N′-双-(2-羟基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺在氮气气氛下，向12.4g 2-氨基-4-叔丁基苯酚(Aldrich Co.)的1-甲基-吡咯烷酮(50ml)溶液中加入(a)中得到的7.26g对苯二甲酰氯，然后加入6.1ml吡啶。在80℃加热混合物19小时，通过TLC(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)示踪反应。然后冷却反应混合物至20℃，将其倾入甲醇/水＝1∶1的混合物中，并过滤。残余物用水洗涤三次并在80℃干燥三天，且在150℃高真空干燥5小时。得到16.1g(97％)结晶粗产物(熔点＞250℃)。
(c)N，N′-双-(2-烯丙氧基-5-叔丁基-苯基)对苯二甲酰胺在氮气气氛下，用注射器，向10g上述N，N′-双-对苯二甲酰胺在138ml 1-甲基-吡咯烷酮、11.4g无水碳酸钠和痕量碘化钾中的混合物缓慢加入4.2ml烯丙基溴。在略带红色的黑色溶液中形成固体材料。在70℃加热混合物18小时，并通过TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示踪反应。然后冷却反应混合物至10℃。过滤形成的沉淀，用水洗涤，在80℃真空干燥4天。得到10.5g(84％)结晶粗产物(熔点172-173℃)，UV311nm(E＝332，CH2Cl2中)、NMR和MS540(M+)，499，441，336(100％)。
(d)1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯在200℃，在库格尔诺蒸馏器中加热步骤(c)得到的10g烯丙基醚15小时用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示踪反应。得到9.3g(100％)褐色结晶(熔点163-165℃)。NMR和MS504(M+)，489(100％)，433，237。
该产物在Cétid LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度为1.1％。用150W汞灯(Heraeus)照射其高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例21，4-双-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-丙基}苯并噁唑)-基}-苯的制备在绝对氮气气氛下，向实施例1得到的1.6g双-(烯丙基-苯并噁唑)-苯的甲苯(45ml)溶液中加入1.5g五甲基二硅氧烷(Fluka)和痕量二乙烯基四甲基二硅氧烷铂络合物。在80℃加热反应混合物18小时，然后蒸发，得到3g褐色油状物。经色谱(己烷/乙醚)分离后，得到淡黄色结晶，熔点89-90℃。UV(CH2Cl2)350nm(E＝551)；MS800(M+)，772，610，147(100％)。
测定该产物在Cétiol LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度＝18％。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例31，4-双-[2-(7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-异丁基}-苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)N，N′-双-(2-羟基-苯基)-对苯二甲酰胺在氮气气氛下，向7.9g 2-氨基-苯酚(Fluka)的1-甲基-吡咯烷酮(60ml)溶液中加入7.26g对苯二甲酰氯[参见实施例1(a)]，然后加入6ml吡啶。在80℃加热混合物过夜。用TLC(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)示踪反应。然后，冷却反应混合物至20℃，倾入甲醇/水＝1∶1的混合物中并过滤。用水洗涤晶状黄色残余物3次，并在80℃高真空干燥。得到10.7g(89％)结晶粗产物(熔点＞250℃)，用NMR鉴定，并用于步骤(b)。
(b)N，N′-双-(2-甲代烯丙基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺在氮气气氛下，用注射器，向(a)中得到的4g N，N′-双-对苯二甲酰胺在40ml 1-甲基-吡咯烷酮、6.3g无水碳酸钠和痕量碘化钾中的混合物中缓慢加入2.8ml甲代烯丙基氯。在80℃加热混合物过夜，用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示踪反应。然后冷却混合物至10℃并加入水。过滤形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到4.8g(80％)浅黄色固体，HPLC和NMR(CDCl3)1.87ppm(S/6Pr)；4.56(S/4Pr)；5.06(S/2Pr)；5.12(S/2Pr)；6.94(DxD/2Pr)；7.04(M/4Pr)；8.00(S/4Pr)8.54(DxD/2Pr)；8.69(S/2Pr，NH)。
(c)1，4-双-[2-(7-甲代烯丙基-苯并咪唑)-基]-苯在100ml反应烧瓶中，将(b)中得到的4g烯丙基醚的1，2，4-三氯苯(50ml)溶液加热回流10小时。用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)示踪反应。浓缩反应混合物并经硅胶色谱分离，得到0.5g淡黄色结晶，HPLC和NMR(CDCl3)1.80ppm(S/6Pr)；3.70(S/4Pr)；4.87(S/2Pr)；4.91(S/2Pr)；7.20(D/2Pr)；7.32(Tr/2Pr)；7.67(D/4Pr)8.40(S/2Pr)；8.69(S/2Pr，NH)。
(d)1，4-双-[2-(7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-异丁基}-苯并噁唑)-基]苯在绝对氮气气氛下，向(c)中得到的0.45g双-(甲代烯丙基-苯并咪唑)-苯的甲苯(10ml)溶液中加入0.5ml五甲基二硅氧烷(Fluka)和0.05ml 20％的二乙烯基四甲基二硅氧烷铂络合物的甲苯溶液。在80℃加热反应混合物过夜，然后蒸发。经色谱(己烷/乙醚)分离后，得到0.59g(75％)褐色油状物，该产物缓慢结晶。熔点约38℃。UV(CH2Cl2)344nm(E＝736)；MS716(M+)，701，674，147(100％)。
测得该产物在Crodamol DA(己二酸二异丙酯)中的溶解度＝5.03％。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例41，4-双-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)N，N′-双-(2-甲代烯丙氧基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺在氮气气氛下，用注射器，向溶解在38ml 1-甲基-吡咯烷酮中的2.76g N，N′-双-(2-羟基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺[参见实施例1(b)]、3.15g无水碳酸钠和痕量碘化钾中缓慢加入1.35ml甲代烯丙基氯。在70℃加热混合物18小时，用TLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)示踪反应。然后冷却混合物至10℃并倾入200ml水中。用100ml乙酸乙酯萃取混合物2次。有机相用水、2N NaOH和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从甲苯中重结晶，得到1.45g(42％)淡棕色结晶，(熔点184-185℃)，UV311nm(E＝291，CH2CI2中)，NMR和MS568(M+)，513，350(100％)。
(b)1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯在100ml反应烧瓶中，将(a)中得到的1.29g烯丙基醚和痕量硼酸在10ml 1，2，4-三氯苯中加热回流4.5小时。用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)示踪反应。浓缩反应混合物，用己烷进行沉淀，经硅胶色谱分离，得到0.62g(51％)淡黄色结晶(熔点146-149℃)，UV(CH2CI2)349nm(E＝1015)，NMR和MS532(M+，100％)，517，251。
实施例51，4-双-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，3，3，3，-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-二硅噁烷基)-1-异丁基}-苯并噁唑)-基]-苯的制备在氮气气氛下，将0.4g双-(甲代烯丙基-苯并噁唑)苯[实施例4(b)]的四氢呋喃(10ml)溶液加入到带有磁力搅拌器、回流冷凝器和油浴的25ml圆底烧瓶中。在绝对的氮气气氛下，加入0.43ml 1，1，1，3，5，5，5-七甲基三硅氧烷(Rhodia)和0.05ml 20％的二乙烯基四甲基二硅氧烷铂络合物的甲苯溶液。加热回流反应混合物70小时，然后蒸发。经色谱(己烷/乙酸乙酯)分离后，得到0.81g(42％)褐色结晶(熔点72-73℃)。UV(CH2Cl2)350nm(E＝615)；MS934(M+)，714，698，221(100％)。
测得该产物在Cétid LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度＝12.3％。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例61，4-双-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)N，N′-双-(2-羟基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺类似于实施例1(b)，用2-氨基-4-甲基苯酚(Fluka)代替2-氨基-4-叔丁基苯酚，得到黄色结晶N，N′-双-(2-羟基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺，NMR(DMSO)2.24ppm(S/6Pr)；6.80-6.89(M/4Pr)；7.5(D/2Pr)；8.10(S/4Pr)；9.50(S，宽/2Pr)；9.65(S/2Pr)。收率96％。
(b)N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺用注射器，向5g上述N，N′-双-对苯二甲酰胺在40ml 1-甲基-吡咯烷酮、7g无水碳酸钠和2mg碘化钾中的混合物中缓慢加入6.4g(33.3mmol)1-溴-2-辛烯(采用Miginiac和Mauze，Bull.Soc.Chim.France 2544，2547(1968)中的方法，由1-辛烯-3-醇制备)。室温搅拌反应混合物2小时，并在80℃搅拌18小时。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)示踪反应。然后冷却反应混合物至20℃，倾入水中，滤出沉淀，用水洗涤并将沉淀溶解在乙醚中。除去残余固体盐，浓缩有机相，并高真空干燥，得到6.44g(81％)褐色固体。NMR(CDCl3)0.87ppm(Tr/6Pr)；1.20-1.44(M/12Pr)；2.09(DxTr/4Pr)；2.35(S/6Pr)；4.57(D/4Pr)；5.69-5.74(M/2Pr)；5.82-5.88(M/2Pr)6.82-6.89(M/4Pr)；8.00(S/4Pr)；8.38(S/2Pr)；8.65(S/2Pr)。
(c)1，4-双-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯将4.5g(7.6mmol)上述N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺的N，N-二乙基苯胺(40ml)溶液加热回流(230℃)。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)示踪反应。66小时后反应结束，将2N HCl溶液加入到冷却的反应混合物中，然后用乙醚萃取(3x)。合并的有机相用10％KOH溶液洗涤，然后用5N HCl酸化至pH3-4，并用乙醚萃取。合并的醚相用硫酸钠干燥并浓缩，得到2.74g(64％)白色固体，该产物含有约90％上文定义的产物和10％1，4-双-[2-(5-甲基-7-戊基-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯。相对于由不规则克莱森重排形成的带有7-(辛-3-烯-2-基)的化合物(不规则克莱森重排按照Schmid et al.，Helv.Chim.Acta 511603(1968)进行)，后者是普通克莱森重排产物。熔点118-20℃。UV(CH2Cl2)349nm(E＝690)；MS560(M+)，477，159(100％)，145。
测得该产物在Crodamol DA(己二酸二异丙酯)中的溶解度＝1.33％。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例71，4-双-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)-和/或-7-(辛-3-烯-2-基)苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺按类似于实施例6(b)的方法，但用N，N′-双-(2-羟基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺(实施例1b)代替N，N′-双-(2-羟基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺，在经色谱分离后，制得53％N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺，MS和NMR(CDCl3)0.874ppm(Tr/6Pr)；1.21.36(M/30Pr)；2.08(M/4Pr)；4.58(D/4Pr)；5.7(TrxD/2Pr)；5.88(TrxD/2Pr)；6.87(D/2Pr)；7.08(D/2Pr)；8.01(S/4Pr)和8.65(S，宽/4Pr)。
(b)1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)-和/或-7-(辛-3-烯-2-基)苯并噁唑)-基]-苯在氮气气氛下，将1.6g(2.3mmol)上述N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺的1，2，4-三氯苯(15ml)溶液加热回流(210℃)过夜。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)示踪反应。在库格尔诺蒸馏器中蒸发溶剂。得到1.4g(92％)黑色液体，经色谱分离后，得到0.8g(52％)双-[2-苯并噁唑基]-苯产物，该产物含有约58％带有7-(戊基-烯丙基)的异构体和约42％带有7-(辛-2-烯-1-基)的异构体，本发明中暂时称其为1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯。UV(CH2Cl2)349nm(E＝715)；MS544(M+′100％)，629，534，517。
该产物易与常规化妆品用溶剂混合。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例81，4-双-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制备按类似于实施例6(c)的方法，但用N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-对苯二甲酰胺[实施例7(a)]代替N，N′-双-((2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)对苯二甲酰胺，在230℃加热三夜，经色谱分离后，以85％收率得到液体产物，通过鉴定，该产物主要是上文定义的产物，且通过不规则克莱森重排形成。UV(CH2Cl2)350nm(E＝804)；MS644(M+)，629，587，561，55(100％)。
该产物易与常规化妆品用溶剂混合。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例91，4-双-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺按类似于实施例6(b)的方法，但用N，N′-双-(2-羟基-苯基)-对苯二甲酰胺[实施例2(b)]代替N，N′-双(2-羟基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺，经色谱分离后，得到69.5％黄色结晶，NMR(CDCl3)0.87ppm(Tr/6Pr)；1.271.43(M/12Pr)；2.1(TrxD/4Pr)；4.6(D/4Pr)；5.72(TrxD/2Pr)；5.87(TrxD/2Pr)；6.94(D/2Pr)；7.0-7.1(M/4Pr)；8.01(S/4Pr)；8.54(D/2Pr)和8.67(S，宽/2Pr)。
(b)1，4-双-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯按类似于实施例6(c)的方法，但用N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺[实施例9(a)]代替N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-对苯二甲酰胺，从乙醇中重结晶后，以51％收率得到浅黄色粉末(熔点87-89℃)，通过鉴定，该产物主要是上文定义的产物，且通过不规则克莱森重排形成。UV(CH2Cl2)344nm(E＝1085)；MS532(Mt)，629，517，475，449，145(100％)。
测得该产物在Cétiol LC(辛酸癸酸椰油酯)中的溶解度＝1.02％。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例101，4-双-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯的制备(a)4-和5-叔戊基-2-氨基苯酚将溶解在20ml甲磺酸中的1g 2-氨基-苯酚(Fluka)与1.4ml 2-氯-2-甲基丁烷的混合物在70℃加热4小时。将反应混合物倾入带冰的稀释NaOH中，用乙醚萃取三次。干燥并浓缩的有机相经色谱分离，得到0.8g(49％)4-(27％)和5-(73％)叔戊基-2-氨基苯酚混合物。MS179(M+)，150(100％)。
(b)N，N′-双-(2-羟基-4-(27％)和5-(73％)叔戊基-苯基)-对苯二甲酰胺按类似于实施例1(b)的方法，但用上述4-(和5-)叔戊基-2-氨基苯酚代替2-氨基-4-叔丁基苯酚，以92％收率得到黄色结晶，NMR(DMSO)0.66ppm(Tr/6Pr)；1.22和1.27(2xS/12Pr)；1.59(Q/4Pr)；6.87(D/2Pr)；7.03和7.10(2xD/2Pr)；7.61和7.66(2xS/2Pr)；8.11(S/4Pr)；9.44(S/2Pr)；9.75(S/2Pr)。
(c)N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-4-(和5-)叔戊基-苯基)-对苯二甲酰胺按类似于实施例6(b)的方法，但用上述N，N′-双-(2-羟基-4-(27％)和5-(73％)叔戊基-苯基)-对苯二甲酰胺代替N，N′-双-(2-羟基-5-甲基苯基)-对苯二甲酰胺，得到上述产物，MS709(M+)，598，488，310(100％)。
(d)1，4-双-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯按类似于实施例6(c)的方法，但用上述N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-4-(和5-)叔戊基-苯基)-对苯二甲酰胺代替N，N′-双-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)对苯二甲酰胺，经色谱分离后，得到异构产物的液体混合物，本发明中暂称其为1，4-双-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯，NMR，UV(EtOH)350nm(E＝736)，368nm(E＝474)和MS673(M+)，643(100％)，307。
该产物易与常规化妆品用溶剂混合。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例111，4-双-[2-(5-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制备向带有有效搅拌器和低压氢气入口的50ml三口反应烧瓶中加入0.5g1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯(参见实施例8)和痕量5％Pd/碳催化剂(Fluka)的己烷(20ml)溶液。在氢气压力下氢化混合物4小时。将反应混合物过滤并浓缩，定量得到液体。
UV(EtOH)350nm(E＝804)，368nm(E＝518)。
该产物易与常规化妆品用溶剂混合。用150W汞灯(Heraeus)照射产物高度稀释的溶液，表明产物具有光稳定性。
实施例12根据上述实施例，还可制得的下述式I化合物1，4-双-[2-(5-甲基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(4-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(4-或5-叔戊基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-己-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；和1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-戊-2-基-苯并噁唑)-基]-苯。
实施例13O/W UV-B和UV-A防晒液的制备含有1.5％式I化合物的广谱防晒液。
在反应器中加热A部分至85℃。
在10分钟内，缓慢加入B部分，然后加入KOH，将乳剂冷却并脱气。
实施例14O/W UV-B和UV-A阴离子防晒液的制备含有3％式I化合物的广谱防晒液。
将A部分在反应器中加热至85℃。在达到均匀时，加入B部分，然后加入预热的KOH(75℃)，将乳剂冷却并脱气。
权利要求
1.式I化合物， 其中，R1是氢、C1-20-烷基或C2-20-链烯基；R2和R3各自独立地是基团-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)(a)或基团-C(R4′，R5′)CH(R6′)CH(R7，R8′)(b)，其中R4、R5、R6、R7、R8、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地是氢、C1-10-烷基、C2-10-链烯基，或是含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基或C3-10-链烯基；或者，其中R4、R5、R6、R4′、R5′、R6′是氢、C1-10-烷基、含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基团取代的烷基，及R7和R8或R7和R8′中的一个为硅烷或低聚硅氧烷基团，R7和R8或R7′和R8′中的另一个为氢；和X是亚苯基、亚萘基或是取代的亚苯基或亚萘基。
2.权利要求1的化合物，其中X对-亚苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2或R3是亲脂或空间位阻取代基。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3是基团(a)。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3是基团(b)。
6.1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-丙基}苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(7-{3-1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基}-1-异丁基}-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-二硅噁烷基)-1-异丁基}-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-双-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯；或1，4-双-[2-(5-叔戊基-7-辛-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯。
7.一种UV掩蔽组合物，其含有权利要求1的式I化合物作为UV掩蔽剂。
8.权利要求1的式I化合物作为UV掩蔽剂，特别是用于保护人皮肤或头发的UV掩蔽剂的用途。
9.式III化合物， 其中，R1是氢、C1-20-烷基或C2-20-链烯基；R21是-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、C1-10-烷基、C2-10-链烯基，或含至少一个中断烃链的氧原子的C2-10-烷基或C3-10链烯基；X是亚苯基、亚萘基或是取代的亚苯基或亚萘基。
10.基本上如上文所述，尤其是参照实施例所描述的新的组合物、化合物和用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)所示的苯并噁唑基苯衍生物，其中，R
文档编号A61K8/49GK1531530SQ02804405
公开日2004年9月22日 申请日期2002年1月28日 优先权日2001年2月5日
发明者乌尔里克·休伯, 乌尔里克 休伯 申请人:罗奇维生素股份公司