缓释转运系统的制作方法

专利名称：缓释转运系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及缓释药物组合物且特别涉及压片的、优选小片形式的缓释组合物。更具体的说，本发明涉及可使药物有效负荷显著提高的药物组合物。
现有技术中已知许多药物转运系统。然而，如果疾病适应征要求达到高血药浓度阈和/或要求转运多种药物和/或要求在延长期限内以高浓度持续缓释，那么现有技术中已知的药物转运系统一般表现出不足的药物携带能力。
尽管理论上能够通过增加药物转运系统的一种或多种尺寸(例如长度或直径)来增加转运的活性物质的量，但是它不会达到预计的效果，例如照此可以导致可能对所治疗动物有害乃至致命的＂剂量倾倒＂。另一方面，大尺寸的装置甚至可能阻碍它应用于相对较大的动物、特别是牛。
例如，可以将这类药物转运植入物经皮下放置在动物的耳内。这对植入物尺寸过大的情况而言从外形上来说是不可能的。
此外，已经发现多植入物的应用不会提供成功治疗所治疗适应征所要求的血药浓度阈。这一方法因所用植入物总体积的原因也受到限制。
因此，本发明的目的是克服或至少缓解与现有技术相关的一种或多种困难和缺陷。
因此，在第一个方面中提供了缓释装置，包括至少一种缓释小片植入物；各小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；和如果存在任选的缓释支持物，那么所述缓释支持物中或其上携带有所述药物活性组合物；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
申请人已经令人意外地发现本发明的缓释装置要求显著低于等同即刻释放疗法用量的药物活性成分。
优选每一植入物具有的有效负荷按重量计约为等同即刻释放疗法负荷重量的30％-70％、优选约为其负荷重量的30-50％。例如，为了用猪促生长素(rPST)治疗猪，推荐的用于注射生长激素的每日剂量方案可以约为5mg/天或1周内35mg。本发明的缓释装置可以使用包括约12mgrPST的小片植入物提供等同的效果。它可以提供约1周的缓释分布。
类似地，在本发明优选的实施方案中，如果包括多片缓释小片植入物，那么每一小片分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
在本实施方案中，申请人已经令人意外地发现可以使用在治疗所述适应征上单独使用可能不具有实际价值的多个小片植入物实现治疗具体适应征、例如疾病适应征所需的药物活性成分的血药浓度阈。
优选所述缓释装置可以提供药物活性成分的零级释放。
本发明的每一缓释小片植入物是可生物降解的。
本发明的每一小片缓释植入物可以是未包衣或包衣的片(胶囊形片剂)、未覆盖或覆盖的棒或基质类型。优选片剂或棒样形状。可以使用含有硅氧烷包衣层的压制片或挤压棒。特别优选压制片。
例如，每一缓释小片植入物在长和/或直径上约为单一即刻释放片的0.1-0.5倍、优选约为其0.20-0.25倍且能够随所选择药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。
在优选的形式中提供了缓释试剂盒，包括为单一疗法转运用包装的至少一种缓释小片植入物；各小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括
至少一种药物活性成分及其载体；如果存在任选的缓释支持物，那么所述缓释支持物中或其上携带有所述药物活性组合物；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
优选各小片植入物具有的有效负荷按重量计约为进行等同期限的等同即刻释放疗法总负荷重量的30％-70％。
在优选的实施方案中，如果存在多片缓释小片植入物，那么每一小片植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
本发明该方面的缓释试剂盒任选进一步包括转运装置。
例如，在兽药应用中，可以将用于皮下或肌内转运标准大小丸的注射器用作转运装置。
可以将多个小片植入物装入标准注射器所用的单一药筒，然后使它们依次作为各个小片分散在所治疗动物体内。
在本发明进一步优选的形式中，可以将所述多个小片植入物包装入可生物降解的护套内。这种可生物降解的护套可以由水溶性物质制成。
所述可生物降解的护套中所用的水溶性物质可以选自下述水溶性物质中的一种或多种。
这类多小片系统允许在延长期限内用药物活性成分治疗疾病或其它适应征，这类药物活性成分是迄今为止因不能在延长时间期限内达到所需有效血药浓度阈并维持该血药浓度而尚未应用于这类适应征的药物活性成分。
例如，在兽药应用中，所述药物活性成分可以是驱虫药，优选大环内酯类，例如伊维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、多拉克丁及其混合物。优选伊维菌素。
伊维菌素是不小于90％的伊维菌素H2B1a和不大于5％伊维菌素H2B1b的分别具有875.10和861.07分子量的混合物。伊维菌素是用于预防和治疗动物寄生虫感染的有效大环内酯类二糖抗寄生虫药。该化合物对内部和外部寄生虫均具有活性且可有效对抗节肢动物、昆虫、线虫、丝虫总科、扁形动物和原生动物。
如上所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分。该药物活性成分可以以一种或多种选自下列活性成分为典型，但并不限于它们丙酮血症制剂 组织代谢药麻醉剂止痛药抗酸剂抗关节炎药抗体 抗惊厥剂抗真菌药 抗组胺药抗感染药 消炎药抗菌剂抗寄生虫药抗原生动物药 抗溃疡药抗病毒药 行为调节药生物药血液和血液替代品支气管扩张药和祛痰药 癌症疗法和相关药物心血管药物中枢神经系统药物抑球虫药和杀球菌药(coccidiocidals)避孕药造影剂糖尿病疗法利尿药生育药生长激素 生长促进剂补血药止血药激素替代疗法 激素和类似物免疫刺激剂矿物质肌肉松弛剂天然产物滋补药和营养药肥胖疗法眼药 骨质疏松药疼痛疗法 肽和多肽呼吸药法 镇静剂和安定剂移植物尿酸化剂疫苗和佐剂维生素所述药物活性成分可以包括水不溶性药物、水溶性药物或其混合物。
用于本发明缓释组合物的水溶性药物活性成分包括诸如肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、多糖和核酸这样的药物。
本发明特别适合于甚至在极小量下仍然极具活性且其希望能持续长期给药的药物。当以实际上增加用量使用时，可以将这类药物应用于迄今为止尚不能在延长期限内治疗的疾病适应征。所述药物可以以一种或多种选自下列的药物为典型，但并不限于它们细胞因子(例如干扰素和白细胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和红细胞生成素)、激素(例如生长激素，例如重组猪促生长素rPST、生长激素释放因子、降钙素、黄体生成激素、黄体生成素释放激素和胰岛素)、生长因子(例如生长调节素、神经生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子)；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、涉及骨代谢的蛋白质(例如BMP(骨形态发生蛋白))和抗体。
特别优选生长激素，例如重组猪促生长素。
还特别优选细胞因子，例如干扰素。
干扰素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干扰素或其任意组合。同样，白细胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞CSF)、G-CSF(粒细胞CSF)、M-CSF(巨噬细胞CSF)等。
还特别优选疫苗。用于本发明缓释转运装置的疫苗可以以一种或多种选自针对下列病原体或疾病的疫苗为典型，但并不限于它们腺病毒炭疽BCG 衣原体霍乱 circovirus
经典型猪瘟 冠状病毒白喉-破伤风(儿童DT) 白喉-破伤风(成人tT)犬瘟病毒DTaPDTP 大肠杆菌艾美球菌属(球虫病) 猫免疫缺陷病毒猫白血病毒 口蹄疫嗜血杆菌属 甲型肝炎乙型肝炎乙型肝炎/Hib疱疹病毒Hib流感日本脑炎Lyme氏疏螺旋体病麻疹麻疹-风疹 脑膜炎MMR 流行性腮腺炎支原体 副流感病毒细小病毒巴氏菌属百日咳 鼠疫病毒鼠疫肺炎球菌脊髓灰质炎(OPV) 脊髓灰质炎(IPV)假狂犬病狂犬病呼吸道合胞病毒 轮状病毒风疹沙门菌属破伤风 伤寒水痘黄热病可以用于本发明药物活性组合物的药物可以进一步以低分子量药物为典型，诸如水溶性抗癌药、抗生素、消炎药、烷基化剂和免疫抑制剂。这些药物的实例包括多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、羟基脲、新制癌菌素、西佐喃、雌莫司汀磷酸酯钠、卡铂、β-内酰胺、四环素、氨基糖苷和磷霉素(phosphomycin)。
本发明的药物活性组合物可以含有两种或多种药物，这取决于疾病或其它适应征和施用方法。
例如，在用于控制寄生虫感染的兽药中，可以使用伊维菌素与吡喹酮的组合或折仑诺与群勃龙(trembolone)的组合。
可以用于本发明缓释转运装置的水不溶性药物活性成分包括亲脂性药物。
亲脂性药物可以是任意的亲脂性物质，条件是它作为制剂剂型在该制剂所给予的动物或人体温下是固态。本文所用的术语＂亲脂性＂指的是物质在水中的溶解度低，特别包括第13版日本药典(1996)中所述下列性质实际上不溶(需要大于或等于10000ml溶剂量来溶解1g或1ml溶质)；极难溶解(需要大于或等于1000ml且小于10000ml溶剂量来溶解1g或1ml溶质)；或难溶(需要大于或等于100ml且小于1000ml溶剂来溶解1g或1ml溶质)。
亲脂性药物的典型实例包括、但不限于抗寄生虫药(例如阿弗菌素、伊维菌素、螺旋霉素)、抗菌药(例如头孢噻呋、阿莫西林、红霉素、土霉素和林可霉素)、消炎药(例如地塞米松和保泰松)、激素(例如左甲状腺素)、肾上腺皮质类固醇(例如棕榈酸地塞米松、曲安奈德和乙酸卤泼尼松)、非甾类消炎药(例如吲哚美辛和阿司匹林)、动脉闭塞治疗剂(例如前列腺素E1)、抗癌药(例如放线菌素和道诺霉素)、糖尿病治疗剂(例如醋磺己脲)和骨病治疗剂(例如雌二醇)。
随疾病或施用方法的不同，可以含有多种亲脂性药物。除具有直接治疗作用的亲脂性药物外，所述药物还可以是具有生物活性的物质且这类物质在促进或诱导生物活性时包括用于疫苗的佐剂、例如皂苷。在这类情况中，用佐剂将疫苗导入植入物产生了缓释疫苗制品。
如上所述，本发明的药物活性组合物进一步包括用于药物活性成分的载体。
可以选择所述药物载体以使药物活性成分在延长时间期限内从所述组合物中释放。
所述载体可以包括水溶性物质。
水溶性物质是在控制水渗入药物分散体内部方面起作用的物质。对水溶性物质没有限制，条件是它在对所给予的动物或人的体温下是固态(为制剂剂型)且是生理上可接受的水溶性物质。
可以使用一种水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。所述水溶性物质可以选自一种或多种下列物质合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸软骨素钠)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、无机盐(例如氯化钠)、有机盐(例如柠檬酸钠)和蛋白质(例如明胶和胶原蛋白及其混合物)。
此外，当所述水溶性物质是既溶于有机溶剂又溶于水的两亲物质时，它例如通过改变亲脂性药物的溶解度来控制其释放。两亲物质包括、但不限于聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸钠且更具体的说是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠和脱氧胆酸钠(脱氧胆酸钠(DCA))。
优选聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖或蔗糖与脱氧胆酸钠(或脱氧胆酸钠)(DCA)的混合物。
此外，所述水溶性物质可以包括属于水溶性的且在体内具有任何活性的物质，即水溶性药物，诸如低分子量药物、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物质。
所述药物载体按重量计可以约占所述药物活性组合物总重的1-30％、优选约占所述药物活性组合物总重的10-20％。
每一缓释小片植入物可以包括其它载体或赋形剂、润滑剂、填充剂、增塑剂、粘合剂、色素和稳定剂。
合适的填充剂可以选自滑石、二氧化钛、淀粉、高岭土、纤维素(微晶纤维素或粉)及其混合物。
合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其混合物。
如果存在缓释支持物，那么它可以采用支持物基质、片或棒、优选包衣片的结构。
所述缓释支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、优选生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以选自由聚酯类、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇类。优选所述缓释支持物是硅氧烷材料。优选硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如国际专利申请PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，将该文献的全部内容引入本文作为参考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。
在本发明优选的实施方案中，所述缓释支持物可以包括固体吸附介质和任选的粘性聚合物成分。
所述固体吸附介质可以是硅氧烷材料，例如包括热解法二氧化硅和多孔二氧化硅中的一种或多种在内的硅氧烷材料。可以将所述药物活性成分混入溶液形式的固体吸附介质，此后可以除去溶剂。
如果存在所述粘性聚合物成分，那么它可以包括硅氧烷聚合物。
可以用于本发明的可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们聚酯类，诸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，诸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百朴等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制备的聚合物。
可以用于本发明的不可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们硅氧烷、聚四氟乙烯类、聚乙烯类、聚丙烯类、聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、诸如聚甲基丙烯酸甲酯类等这样的聚甲基丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
可以按照申请人的标题为“缓释药物组合物的制备”的未审澳大利亚临时专利申请PR7614制备本发明的缓释植入物，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
本发明的缓释植入物可以优选具有双层结构以便实现长期零级释放。
根据权利要求部分(right section)所述，本发明药物制剂的内层可以包括含有不同水溶性药物的两层或多层。这些层可以采用具有单重心的同心圆形式或可以作为相应重心位于横截面不同点上的多数量内层出现。当所述药物制剂含有一层以上时，内层中可以存在一种或多种药物。例如，可以包含所述药物，使得每层含有不同的药物或一层或所有内层中含有一种以上药物。
例如，就肌内给药而言，本发明药物制剂的尺寸可以相对较小，例如0.1-0.5倍正常大小。例如使用注射器类型的工具，所述构造可以是圆柱型且在这种情况中，横截面直径优选约为0.1-4mm，轴长约为0.1-20mm、优选约为0.25-5mm、更优选约为1-5mm。
应将外层的厚度选作材料特性和所需释放比例的函数。外层厚度并不关键，条件是外层的特定功能得到满足。外层的厚度优选0.05mm-3mm、更优选0.05mm-0.25mm且甚至更优选0.05mm-0.1mm。
申请人已经还令人意外地发现能够将包括伊维菌素在内的某些大环内酯类配制成单位剂型，例如片剂或植入物形式。
因此，本发明在另一个方面中提供了单位剂型形式的驱虫药物组合物，包括驱虫药成分及其非硅氧烷的载体。
该驱虫药物组合物可以单独使用或优选与上述缓释装置联用。
可以包括所述驱虫药物组合物作为如上所述缓释试剂盒中的另一种成分。
所述驱虫药成分优选是昆虫生长调节剂或大环内酯类、更优选伊维菌素。
本申请人已经令人意外地发现可以将药物组合物配制成压制片或挤压片/植入物形式而不必包括硅氧烷成分。
所述药物载体可以与制备上述小片植入物中所用的药物载体相同或相似。
优选水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。蔗糖、碱金属氯化物(例如氯化钠)或脱氧胆酸钠或其混合物是优选的载体。优选蔗糖与脱氧胆酸钠(DCA)的混合物。
所述驱虫药物组合物可以采用压制片或挤压棒、任选覆盖的棒或小丸的形式。可以将硅氧烷包衣层施加给所述片或棒。可以将覆盖或未覆盖的棒或小丸用于提供即刻释放和缓释特性和/或提供单一疗法中的初步和加强治疗、例如用于疫苗接种。
申请人还令人意外地发现能够将某些生长促进物质配制成表现出缓释分布的单位剂型，例如片剂或植入物形式。
因此，本发明在另一个方面中提供了单位剂型形式的缓释生长促进组合物，包括生长促进成分及其非硅氧烷载体。
申请人令人意外地发现可以将缓释生长促进组合物配制成压制片或挤压片/植入物形式而不必包括硅氧烷成分。
该缓释生长促进组合物可以单独使用或优选与上述缓释装置联用。
可以包括所述缓释生长促进组合物作为如上所述缓释试剂盒中的另一种成分。
所述生长促进成分可以选自一种或多种下列成分激素(例如生长激素，例如重组猪促生长素rPST、生长激素释放因子、降钙素、黄体生成激素、黄体生成素释放激素和胰岛素)、生长因子(例如生长调节素、神经生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子)。可以使用生长激素，例如天然或合成的人、猪、牛、羊等的生长激素。优选重组猪促生长素(rPST)。
所述药物载体可以与制备上述小片植入物中所用的药物载体相同或相似。
优选水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。蔗糖、氯化钠或脱氧胆酸钠或其混合物是优选的载体。特别优选氯化钠或蔗糖与脱氧胆酸钠(DCA)的混合物。
所述缓释生长促进组合物可以采用压制片或挤压棒、任选覆盖的棒或小丸的形式。可以将硅氧烷包衣层施加给所述片或棒，但并非必不可少。
所述压制片剂可以包括如上所述适宜填充剂或赋形剂。特别优选润滑剂，诸如硬脂酸镁。
所述生长促进组合物可以由此包括约1％-20％重量的碱金属氯化物；约0.5％-5％重量的润滑剂；和约75％-97.5％重量的生长激素。
优选所述生长促进组合物可以由此包括约5％-15％重量的氯化钠；约0.5％-5％重量的硬脂酸镁；和约80％-94.5％重量的重组猪促生长素。
在本发明另一个优选的方面中，所述缓释试剂盒可以进一步包括包括为单一疗法转运用包装的多个缓释小植入物或小丸；每一缓释小植入物或小丸包括缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；该药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物任选分别具有不足的大小来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征、例如疾病。
所述缓释小植入物或小丸可以如申请人的标题为缓释药物组合物”的未审澳大利亚临时专利申请PR6025中所述，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
可以将所述缓释小植入物或小丸混入所述缓释试剂盒作为单独的成分和/或可以将其混入缓释小片作为单一成分。
本发明在另一个方面中提供了根据治疗需要治疗或预防性治疗动物(包括人)适应征、优选疾病的方法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的步骤，所述缓释装置包括注射一种缓释小片植入物；每一植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；和如果存在任选的缓释支持物，那么所述缓释支持物中或其上携带有所述药物活性组合物；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
优选每一小片植入物具有的有效负荷按重量计约为等同期限等同即刻释放疗法负荷重量的30％-70％。
在另一个优选的实施方案中，当使用多片缓释小片植入物时，每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
如上所述，在本实施方案中已见发现当用现有技术相比时，可以通过本发明的缓释转运装置增加药物的有效负荷。目前可以使用本发明的装置治疗迄今为止在延长时间期限内不能治疗的疾病。
例如，在患有诸如蜱这样的寄生虫感染的动物中，可以使用包括诸如伊维菌素这样的抗寄生虫药的缓释转运装置治疗动物。迄今为止尚不能使用缓释手段实现使这类寄生虫疾病得到治疗所需的血药浓度阈值，因为使用这类机理不能达到所需的血药浓度阈值。
类似地，就涉及生长的适应征而言，可以使用包括生长促进成分的缓释转运装置治疗动物，所述生长促进成分诸如有生长激素，包括人、猪、羊和牛的生长激素。
迄今为止尚不能实现在延长时间期限内获得生长促进所需的血药浓度阈值。
给药方法可以包括皮下或肌内注射、眼内或耳内、鼻内插入或留置、阴道内插入或留置(intradwelling)、直肠内插入或留置，例如作为栓剂给药或使用口服给药。
给药方法可以通过使用如上所述缓释试剂盒进行。
所治疗的动物可以选自绵羊、牛、山羊、马、骆驼、猪、狗、猫、白鼬、家兔、有袋类动物、水牛、yacks、灵长类、人、包括鸡、鹅和火鸡的鸟类、包括大鼠和小鼠的啮齿动物、鱼、爬行动物等。
本发明的方法特别适合于较大的动物，例如牛、绵羊、猪、狗和人，其中需要高剂量达到成功治疗所选择的疾病适应征所需的药物活性成分的血药浓度阈。
现在参照所附的实施例来更完整地描述本发明。然而，应理解下面的描述仅是解释性的且不应以任何方式将它们看作对上述本发明概要的限定。
实施例1如下以实验室规模配制压片用伊维激素与硬脂酸镁(润滑剂)制剂*将所述＂基础配方＂称后加入聚对苯二甲酸乙二醇酯容器(聚乙烯盖)并记录重量；*计算硬脂酸镁的必需量并称后加入聚对苯二甲酸乙二醇酯容器；*通过上下翻滚约15分钟混合该制剂；*制备片剂(下面详述)；且*随后压片(下述)，将该片剂放入聚乙烯样品瓶、密封、标记(用样品号、研究号、样品类型、收集日期和储存条件)并放置储存(4℃)。
所涉及的压片方案*用粉末填充压片模槽；*压制粉末；*重复上述步骤至达到所需加载量(约5、10、30、40、60和70mg)；*通过升高下部冲床从模槽中喷射完整的片剂(或其部分)。
压制压力约1200psi条件温度＝20℃湿度＝环境片剂特性尺寸标称要求2.95mm直径x长(用mm计)每片质量标称每1.0mm片含5mg结果和结论注释表1中提供了片剂批量的详细内容。
表1
使用Scientec Tablet压片机(Tool#11)制备所有片剂。某些一般较短长度的片剂从压制工艺中表现出弹性记忆且大于从压片机中释放/喷射后的特定长度。
必须向所述基础配方中加入硬脂酸镁以易于使片剂(长度大于2.0mm长)从冲模和从喷射冲床槽(1和2mm长度片剂)中释放。为了进行商业化生产，常规配制方法和＂片剂＂生产是适合于本制剂必不可少的。
所有片剂均为黄白色且在环境条件下是＂固体＂。
然后将许多片通过肌内注射植入绵羊。结果如表2中所示，特别是伊维菌素的血药浓度(mg/ml)。
表2
12组-3只绵羊/组(全部为肌内注射)-对照组中4只绵羊-EAR1只绵羊-5小丸×1.9mm片1只绵羊-2小丸×4.8mm片1只绵羊-1小丸×10mm片1只绵羊-实际为＂0＂对照实施例2重复实施例1以生产一系列适用于牛的适宜大小和有效负荷的片剂。
表3中提供了片剂批量的详细内容。
表3
然后将许多片通过肌内注射植入牛。结果如表4中所示，特别是伊维菌素的血清浓度(mg/ml)。
表4
ND＝未检测实施例3重组猪促生长素(rPST)压制片植入物的实验室规模制剂。
压片步骤与实施例1中所述类似。在压片前使用研钵和研杵将氯化钠(NaCl)精细粉碎。
表5中提供了片剂批量的详细内容。
表5
通过皮下注射植入猪许多压制片。解释改善的饲喂转化效率、脂肪减少等的结果如表6中所示。
表6
实施例3
使用不同数量的植入物在7、14和21天内重复实施例2中所述猪实验。
结果如表7和8中所示。
表7
表8
令人意外的是，就Smart Tab M制剂而言，使用单一13mg植入物的饲喂转化率约等于每日注射方案。
使用Smart Tab M制剂获得了最佳脂肪减少(如P2所测定的)。
可以理解的是本说明书中公开和定义的本发明可以扩展至从本文或附图
中所述或显而易见的各特征中的两种或多种的所有可选组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可选的方面。
还应理解本说明书中所用的术语＂包括＂(或其语法上的变化形式)等同于术语＂包含＂且不应将其视为排除存在其它成分或特征。
权利要求
1.缓释装置，包括至少一种缓释小片植入物；各小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
2.权利要求1的缓释装置，其中各小片植入物具有的有效负荷约为进行等同期限的等同即刻释放疗法总负荷重量的30％-70％。
3.权利要求2的缓释装置，其中所述有效负荷约为等同即刻释放疗法总负荷重量的30％-50％。
4.权利要求1的缓释装置，其中每一小片植入物进一步包括缓释支持物，所述缓释支持物中或其上携带有药物活性组合物。
5.权利要求2的缓释装置，其中每一小片植入物具有未包衣或包衣的片、未覆盖或覆盖的棒或基质类型。
6.权利要求5的缓释装置，其中每一小片植入物采用压制片或挤压棒的形式。
7.权利要求6缓释装置，其中所述每一小片植入物是硅氧烷包衣的压制片。
8.权利要求1的缓释装置，其中当使用多个缓释小片植入物时，每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
9.权利要求1的缓释装置，其中每一小片植入物在长和/或直径上约为单一即刻释放片大小的0.1-0.5倍，它能够随所选择药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。
10.权利要求9的缓释装置，其中每一小片植入物在长和/或直径上约为单一即刻释放片大小的0.20-0.25倍，它能够随所选择药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。
11.权利要求10的缓释装置，其中所述缓释小片植入物一般具有圆柱形结构，其横断面直径约为0.1-4mm且轴长约为0.1-20mm。
12.权利要求11的缓释装置，其中所述小片植入物的轴长约为0.25-5mm。
13.权利要求1的缓释装置，其中该装置提供药物活性成分的零级释放。
14.权利要求1的缓释装置，其中所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分，该活性成分选自丙酮血症制剂、组织代谢药、麻醉剂、止痛药、抗酸剂、抗关节炎药、抗体、抗惊厥剂、抗真菌药、抗组胺药、抗感染药、消炎药、抗菌剂、抗寄生虫药、抗原生动物药、抗溃疡药、抗病毒药、行为调节药、生物药、血液和血液替代品、支气管扩张药和祛痰药、癌症疗法和相关药物、心血管药物、中枢神经系统药物、抑球虫药和杀球菌药、避孕药、造影剂、糖尿病疗法、利尿药、生育药、生长激素、生长促进剂、补血药、止血药、激素替代疗法、激素和类似物、免疫刺激剂、矿物质、肌肉松弛剂、天然产物、滋补药和营养药、肥胖疗法、眼药、骨质疏松药、疼痛疗法、肽和多肽、呼吸药、镇静剂和安定剂、移植物、尿酸化剂、疫苗和佐剂以及维生素。
15.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或多种选自下列的成分细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质和抗体。
16.权利要求15的缓释装置，其中所述药物活性成分包括生长激素。
17.权利要求16的缓释装置，其中所述生长激素是天然或合成的人、牛、羊或猪的生长激素。
18.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括选自一种或多种针对下列病原体或疾病的疫苗成分腺病毒、炭疽、BCG、衣原体、霍乱、circovirus、经典型猪霍乱、冠状病毒、白喉-破伤风(儿童DT)、白喉-破伤风(成人tT)、犬瘟病毒、DTaP，DTP、大肠杆菌、艾美球菌属(球虫病)、猫免疫缺陷病毒、猫白血病毒、口蹄疫、嗜血杆菌属、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、疱疹病毒、Hib、流感、日本脑炎、Lyme氏疏螺旋体病、麻疹、麻疹-风疹、脑膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原体、副流感病毒、细小病毒、巴氏菌属、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰质炎(IPV)、脊髓灰质炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、风疹、沙门菌属、破伤风、伤寒、水痘和黄热病。
19.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或多种亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、蛋白质、肽、多肽、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
20.权利要求19的缓释装置，其中所述药物活性成分包括属于大环内酯类或昆虫生长调节剂或其混合物的抗寄生虫药。
21.权利要求20的缓释装置，其中所述大环内酯类成分包括伊维菌素。
22.权利要求1的缓释装置，其中对所述药物载体进行选择以使所述药物活性成分在延长时间期限内从所述组合物中释放。
23.权利要求22的缓释装置，其中所述药物载体包括在所给予的动物或人体温下的药物活性组合物中呈固态的水溶性物质。
24.权利要求23的缓释装置，其中所述药物载体选自合成聚合物、糖、氨基酸、无机盐、有机盐和蛋白质。
25.权利要求24的缓释装置，其中所述药物载体是糖或无机盐或其混合物。
26.权利要求24的缓释装置，其中当所述药物活性组合物包括亲脂性药物时，所述药物载体包括一种或多种两亲性物质，这些两亲性物质选自聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠和脱氧胆酸钠(脱氧胆酸钠(DCA))中的一种或多种。
27.权利要求23的缓释装置，其中所述药物载体按重量计约占所述药物活性组合物总重的10-30％。
28.权利要求4的缓释装置，其中所述缓释支持物采用支持物基质、片或棒的形式。
29.权利要求28的缓释装置，其中所述缓释支持物具有片剂结构。
30.权利要求29的缓释装置，其中所述缓释支持物是包衣片。
31.权利要求28的缓释装置，其中所述缓释支持物由生物相容性材料制成，所述生物相容性材料选自聚酯类、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇类组成的组。
32.权利要求31的缓释装置，其中所述缓释支持物包括硅氧烷材料。
33.权利要求4的缓释装置，其中所述缓释支持物包括固体吸附介质；和粘性聚合物成分。
34.权利要求33的缓释装置，其中所述固体吸附介质是热解法二氧化硅或多孔二氧化硅或其混合物，将所述药物活性成分混入所述二氧化硅。
35.缓释试剂盒，包括为单一疗法转运包装的至少一种缓释小片植入物；各小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
36.权利要求35的缓释试剂盒，其中各小片植入物具有的有效负荷约为进行等同期限的等同即刻释放疗法总负荷重量的30％-70％。
37.权利要求35的缓释试剂盒，其中当使用多片缓释小片植入物时，每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
38.权利要求35的缓释试剂盒，其中各小片植入物包括缓释支持物，所述缓释支持物中或其上携带有药物活性组合物。
39.权利要求37的缓释试剂盒，其中将所述多个缓释小片植入物包装在可生物降解的护套内。
40.权利要求39的缓释试剂盒，其中所述可生物降解的护套由水溶性物质制成。
41.权利要求35的缓释试剂盒，进一步包括转运装置。
42.权利要求41的缓释试剂盒，其中所述转运装置包括用于皮下或肌内转运植入物的注射器。
43.权利要求35的缓释试剂盒，其中所述药物活性成分包括一种或多种选自下列的成分细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质、疫苗和抗体。
44.权利要求35的缓释试剂盒，其中所述药物活性成分包括一种或多种亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、蛋白质、肽、多肽、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
45.权利要求35的缓释试剂盒，进一步包括为单一疗法转运包装的多个小植入物或小丸；每一缓释小植入物或小丸包括缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一小植入物任选具有不足的大小来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
46.权利要求45的缓释试剂盒，其中所述小植入物或小丸中的药物活性成分包括一种或多种选自下列的成分细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质、疫苗和抗体。
47.权利要求45的缓释试剂盒，其中所述小植入物或小丸中的药物活性成分包括一种或多种亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、蛋白质、肽、多肽、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
48.驱虫药物组合物，包括单位剂型中的驱虫药成分及其非硅氧烷载体。
49.权利要求48的驱虫药物组合物，为压制片或挤压片形式。
50.权利要求49的驱虫药物组合物，其中所述驱虫药成分包括大环内酯类或昆虫生长调节剂或其混合物。
51.权利要求50的驱虫药物组合物，其中所述大环内酯类包括伊维菌素。
52.权利要求48的驱虫药物组合物，其中所述载体包括水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。
53.权利要求52的驱虫药物组合物，其中所述载体包括蔗糖、氯化钠或脱氧胆酸钠或两种或多种它们的混合物。
54.权利要求48的驱虫药物组合物，其中该组合物采用压制片或挤压棒的形式。
55.缓释生长促进组合物，包括单位剂型中的生长促进成分及其非硅氧烷载体。
56.权利要求55的生长促进组合物，其中所述生长促进成分选自一种或多种激素、生长因子和细胞粘着因子。
57.权利要求56的生长促进组合物，其中所述激素选自一种或多种生长激素、生长激素释放因子、降钙素、黄体生成激素、黄体生成素释放激素和胰岛素。
58.权利要求57的生长促进组合物，其中所述生长激素是天然或合成的人、猪、牛或羊的生长激素。
59.权利要求55的生长促进组合物，其中所述载体包括水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。
60.权利要求59的生长促进组合物，其中所述载体包括蔗糖、碱金属氯化物或脱氧胆酸钠或两种或多种它们的混合物。
61.权利要求60的生长促进组合物，包括约1％-20％重量的碱金属氯化物、约0.5％-5％重量的润滑剂和约75％-97.5％重量的生长激素。
62.权利要求61的生长促进组合物，包括约5％-15％重量的氯化钠、约0.5％-5％重量的硬脂酸镁和约80％-94.5％重量的重组猪促生长素。
63.根据治疗需要治疗或预防性治疗动物(包括人)适应征的方法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的步骤，所述缓释转运装置包括多个缓释小片植入物；各小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
64.权利要求63的缓释试剂盒，其中每一小片植入物具有的有效负荷约为进行等同期限的等同即刻释放疗法总负荷重量的30％-70％。
65.权利要求63的缓释试剂盒，其中当使用多个缓释小片植入物时，每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
66.权利要求63的方法，其中每一小片植入物进一步包括缓释支持物，所述缓释支持物中或其上携带有所述药物活性组合物。
67.权利要求66的方法，其中每一小片植入物采用压制片或挤压棒的形式。
68.权利要求63的方法，其中所述药物活性成分包括一种或多种选自下列的成分细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质、疫苗和抗体。
69.权利要求63的方法，其中所述药物活性成分包括一种或多种亲脂性药物，这些亲脂性药物选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、蛋白质、肽、多肽、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。
70.权利要求63的方法，其中所治疗的动物可以选自绵羊、牛、山羊、马、骆驼、猪、狗、猫、白鼬、家兔、有袋类动物、水牛、yacks、灵长类、人、包括鸡、鹅和火鸡的鸟类、包括大鼠和小鼠的啮齿动物、鱼、爬行动物等。
全文摘要
缓释装置，包括至少一种缓释小片植入物；每一小片植入物包括药物活性组合物，该组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；相对于等同的即刻释放疗法，每一植入物的大小和/或有效负荷显著减小。
文档编号A61K9/00GK1536988SQ02813118
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月1日 优先权日2001年6月29日
发明者S·R·马蒂诺德, S R 马蒂诺德, M·布兰登, 嫉 申请人:斯玛特药物系统公司