专利名称：盐酸乐卡地平的溶剂合物和盐酸乐卡地平的新晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸乐卡地平与有机溶剂的新溶剂合物(solvate)，由所述溶剂合物得到的盐酸乐卡地平的新晶形(III)和(IV)，通过去溶剂化制备盐酸乐卡地平的所述溶剂合物和晶形(III)和(IV)的方法，和含有至少一种所述晶形(III)和(IV)的药物组合物。
现有技术乐卡地平，(1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯)具有下式 并且特别是其盐酸化物，是一种具有长作用时间和高血管选择性的高亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂。其抗高血压活性的机理归因于对血管平滑肌的直接松弛效应，由此降低总的外周阻力。作为单一疗法乐卡地平的推荐起始剂量是经口服途径每天给药10mg，药物滴定度(drugtitration)为每天20mg。乐卡地平在口服给药后被快速吸收且在给药后2-3小时出现峰值血浆水平。排除基本上是经过肝脏途径。
由于其高亲脂性和高膜系数，乐卡地平结合了血浆半寿期短与作用时间长。事实上，该药物在平滑肌细胞的膜内的优先分布得到特征在于药理学作用延长的膜控制药物动力学。与其他钙拮抗剂相比，乐卡地平特征在于逐步启动且作用长时间维持，尽管血浆水平逐渐降低。体内研究证明，分离的大鼠主动脉对高K+的反应可以被乐卡地平衰减，即使该药物从主动脉组织的环境中已经除去6小时之后也如此。乐卡地平可商购自Recordati S.p.A.(Milan，意大利)并且业已与其制备和拆分为单一对映体的方法一起公开在美国专利4,705,797；5,767,136；4,968,832；5,912,351；和5,696,139中。
所述药剂可以用不同的合成方案来获得。
美国专利4,705,797描述了下面合成方案的该药物的制备方法 (1)二甲苯回流；(2)甲苯，85℃；(3)HCl+CHCl3；0℃；(4)HO-CH(CH3)2回流。
浓缩至干后，最终的反应混合物为油性残余物。其不得不通过快速色谱(flash chromatography)利用含递增量丙酮的氯仿作为洗脱剂来纯化。随后从洗脱液中蒸发除去溶剂且将残余物溶解在甲醇中，该甲醇中加入了少量含在乙醇中的盐酸。溶剂蒸发后，通过用稀盐酸和饱合氯化钠溶液处理制备半水合盐酸盐。
美国专利4,705,797中所述的乐卡地平的制备方法存在的缺点是环化(4)的反应(Hantsch合成)产生多种副产物，这导致目的产物的收率较低。此外，由该反应化合物纯化和分离乐卡地平相当复杂，因为这需要用不同的溶剂进行一系列的处理，并且由于必须通过柱色谱纯化产物，所以难于以工业规模进行。在任何情况中，得到的产物是非晶形、吸湿和不稳定半水合形式的盐酸乐卡地平。
为了克服上述缺点，US专利5,912,351描述了一种按照下面方案合成乐卡地平的相当简单的方法 该酯化反应是在2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰氯的形成之后与亚硫酰氯(在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中)在-4至+1℃的温度下进行，并且随后与2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇在-10至0℃的温度下反应。
因此利用该方法可以获得收率较好且是无水、非吸湿性晶形的盐酸乐卡地平；它还可以避免不利副产物的形成且因此后续采用柱色谱的纯化。然而，晶形盐酸乐卡地平的分离也非常复杂，特别是分离和纯化相。由反应混合物蒸发除去溶剂并将所得的残余物溶解在乙酸乙酯中之后，该溶液首先用盐水洗涤，随后用10％碳酸钠溶液洗涤5次，用1HCl洗涤5次，并选择性地再用盐水洗涤1次。
所以，所属技术领域需要制备结晶形的盐酸乐卡地平的方法，该方法避免现有方法存在的任何缺陷。
本申请人提交的共同待决意大利专利申请M12001A001726公开了一种新的纯化方法，能够获得两种新的盐酸乐卡地平的晶形(I)和(II)及其制备方法。
发明概述本申请人目前惊奇地发现，盐酸乐卡地平可以与选自下列的溶剂形成溶剂合物二氯甲烷，丙酮，苯甲醚，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，异丙醇，2-丁醇，庚烷，甲基乙基酮，乙酸乙酯。
此外，本申请人惊奇地发现在不同条件下操纵，由盐酸乐卡地平和苯甲醚可以得到两种不同的溶剂合物形式苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)和(B)。
通过将苯甲醚和盐酸乐卡地平原形(A)的溶剂合物和盐酸乐卡地平与叔丁基甲基醚的溶剂合物去溶剂化，可以得到晶形(I)的盐酸乐卡地平，如申请人提交的共同待决意大利专利申请M12001A001726所述。本申请人还发现，通过在氮气流或真空下蒸发由相应溶剂合物除去二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷、苯甲醚、乙酸乙酯、异丙醇和2-丁醇溶剂(在苯甲醚的情况中从溶剂合物形(B)除去)，可以获得新的盐酸乐卡地平的晶形(III)，而通过从相应溶剂合物除去丙酮，可以得到新的盐酸乐卡地平的晶形(IV)。
本发明的另一目的是含有盐酸乐卡地平的晶形(III)和(IV)中至少一种作为活性剂和适当赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
附图描述
图1表示盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物在波长Kα下的X射线衍射光谱，该溶剂合物具有的盐酸乐卡地平-二氯甲烷含量为1∶1(摩尔/摩尔)。纵坐标表示每秒的计数和横坐标是2θ角的值。
图2表示盐酸乐卡地平的晶形(III)在波长Kα下的X射线衍射光谱。
图3和4表示有关盐酸乐卡地平-二氯甲烷含量为1∶1(摩尔/摩尔)的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物和盐酸乐卡地平晶形(III)的曲线，并且涉及按照实施例36B所述操纵模式进行的热重量分析。纵坐标是指％质量变化和横坐标是指温度。
图5和6分别表示盐酸乐卡地平-二氯甲烷含量为1∶1(摩尔/摩尔)的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物和盐酸乐卡地平晶形(III)的拉曼光谱；纵坐标是指拉曼单位和横坐标表示波数cm-1。
图7表示盐酸乐卡地平晶形(IV)的X射线衍射光谱。
图8表示盐酸乐卡地平-丙酮含量为1∶1.2(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-丙酮的X射线衍射光谱。
图9表示盐酸乐卡地平-乙酸乙酯含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-乙酸乙酯的X射线衍射光谱。
图10表示盐酸乐卡地平-四氢呋喃含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-四氢呋喃的X射线衍射光谱。
图11表示盐酸乐卡地平-丙酮含量为(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚的X射线衍射光谱。
图12表示盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)的X射线衍射光谱。
图13表示盐酸乐卡地平-苯甲醚含量为1∶0.4(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(B)的X射线衍射光谱。
图14表示盐酸乐卡地平-异丙醇含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丙醇的X射线衍射光谱。
图15表示盐酸乐卡地平-异丁醇含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丁醇的X射线衍射光谱。
图16表示盐酸乐卡地平-庚烷含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-庚烷的X射线衍射光谱。
图17表示盐酸乐卡地平晶形(IV)的拉曼光谱。
图18表示盐酸乐卡地平-丙酮含量为1∶1.2(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平丙酮的拉曼光谱。
图19表示盐酸乐卡地平-乙酸乙酯含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平乙酸乙酯的拉曼光谱。
图20表示盐酸乐卡地平-四氢呋喃含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平四氢呋喃的拉曼光谱。
图21表示盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平叔丁基甲基醚的拉曼光谱。
图22表示盐酸乐卡地平-苯甲醚含量为1∶0.4(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)的拉曼光谱。
图23表示盐酸乐卡地平-苯甲醚含量为1∶0.4(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(B)的拉曼光谱。
图24表示盐酸乐卡地平-异丙醇含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平异丙醇的拉曼光谱。
图25表示盐酸乐卡地平-异丁醇含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丁醇的拉曼光谱。
图26表示盐酸乐卡地平-庚烷含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-庚烷的拉曼光谱。
图27表示对盐酸乐卡地平-苯甲醚含量为1∶0.4(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(B)进行热重量分析的结果。
图28表示对盐酸乐卡地平-乙酸乙酯含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-乙酸乙酯进行热重量分析的结果。
图29表示对盐酸乐卡地平-丙酮含量为1∶1.2(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-丙酮进行热重量分析的结果.
图30表示对盐酸乐卡地平-四氢呋喃含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-四氢呋喃进行热重量分析的结果。
图31表示对盐酸乐卡地平-苯甲醚含量为1∶0.4(摩尔/摩尔)的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)进行热重量分析的结果。
图32表示对盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚进行热重量分析的结果。
图33表示对盐酸乐卡地平-异丙醇含量为1∶1(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丙醇进行热重量分析的结果。
图34表示对盐酸乐卡地平-异丁醇含量为1∶0.8(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丁醇进行热重量分析的结果。
图35表示对盐酸乐卡地平-庚烷含量为1∶0.9(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-庚烷进行热重量分析的结果。
图36表示对盐酸乐卡地平晶形(IV)进行热重量分析的结果。
图37表示对盐酸乐卡地平-甲基乙基酮含量为1∶0.7(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮进行热重量分析的结果。
图38表示盐酸乐卡地平-甲基乙基酮含量为1∶0.7(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮的X射线光谱。
图39表示盐酸乐卡地平-甲基乙基酮含量为1∶0.7(摩尔/摩尔)的溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮的拉曼光谱。
发明详述在此使用的术语＂粗形(crude form)＂是指没有经过洗涤和/或重结晶除去可能存在的杂质的化合物晶体。在本申请中，所述的粗形是指盐酸乐卡地平的形(A)和(B)。
在此使用的术语＂晶形(crystalline form)＂是指已经被洗涤和重结晶除去了杂质的化合物晶体。在本发明中盐酸乐卡地平的晶形(I)和(II)公开在上述共同待决意大利专利申请M12001A001726。晶形(III)和(IV)进一步由其X射线结构描述，其在下文中讨论。
在此使用的术语＂溶剂合物＂是指真正稳定的溶剂合物，其每分子的盐酸乐卡地平含有特定数量的溶剂分子，和包含复合物，其不稳定且每分子的盐酸乐卡地平含有不同数量的溶剂分子。在本申请中，溶剂合物书写为＂分子-溶剂＂。换言之用连字符来分开构成整个溶剂合物的分子和溶剂。
如上所指出的，本发明涉及新的盐酸乐卡地平与有机溶剂的溶剂合物，并且本文公开了制备这些溶剂合物的特定方法。这些溶剂合物优点在于它们可以在指定条件下容易地获得。
盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物利用包括下列步骤的方法制备将盐酸乐卡地平的晶形(I)(在上述共同待决意大利专利申请M12001A001726中鉴定)悬浮在二氯甲烷中，将由此得到的混合物保持在轻微搅拌和20-50℃的温度下的封闭容器中并过滤得到的沉淀。
另外盐酸乐卡地平与甲基乙基酮的溶剂合物利用下述方法制备，包括将盐酸乐卡地平晶形(I)在80℃下溶解在至多含有5％水的所述溶剂中，并且随后搅拌下冷却至室温，由此得到溶液，随后该溶液在该温度下保持2天并过滤沉淀的固体，且在在烘箱内60℃真空下干燥24小时。
本发明目的中的其他溶剂合物可以利用下述方法获得，包括将盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物悬浮在选自丙酮、苯甲醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醇、2-丁醇、庚烷的溶剂中，在20-50℃的温度下轻微搅拌且过滤由此得到的固体。当该方法中用苯甲醚作为溶剂时，得到溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形B。
或者，本发明目的中的溶剂合物可以利用下述方法制备，包括使盐酸乐卡地平的晶形(III)悬浮在选自苯甲醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮的溶剂中，保持在在密闭容器内20-50℃的温度下轻微搅拌，且过滤得到的产物。由晶形(III)和苯甲醚的溶剂化得到的溶剂合物是溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)。
按照另一种方式，本发明目的的溶剂合物可以利用下述方法制备，包括将粗盐酸乐卡地平形A或B悬浮在选自苯甲醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮、二氯甲烷的溶剂中，保持在密闭容器内20-50℃的温度下轻微搅拌。
另外在这种情况中，由苯甲醚开始可以得到形A的溶剂合物。
上述溶剂合物的制备(两者由盐酸乐卡地平晶形(III)的溶剂合物，或由粗形A或B开始)，优选在室温下进行。或者该方法可以包括一系列在将所述溶剂加入到盐酸乐卡地平后进行的热循环。所属领域普通技术人员可以测定冷却和加热步骤的长短和次数以及温度。在优选实施方案中，这些步骤各自持续约3小时。在另一种实施方案中，加热步骤在35℃下进行，且冷却步骤在25℃下进行。在最优选实施方案中，热循环由在25℃的冷却步骤、在35℃的加热步骤和在25℃的冷却步骤组成(25-35-25℃)，其中各热循环持续约3小时，循环的次数可以为10-20。优选在末次循环完成后，将样品在25℃的温度下搅拌足够长的时间，更优选为24-240小时。制备晶形(III)的方法优选通过在氨气流下或在0.01-1mbar的剩余压力下在50-90℃的温度下蒸发20-30小时来除去溶剂合物中的溶剂。
本发明目的的新化合物是通过下面其X射线光谱鉴定的。
新的盐酸乐卡地平的晶形(III)在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表1和图2所示。
表1
新的盐酸乐卡地平的晶形(IV)在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表2和图7所示。
表2
盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表3和图1所示。
该盐酸乐卡地平-二氯甲烷含量是1∶1(摩尔/摩尔)。
表3
苯甲醚与盐酸乐卡地平形(A)的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表4和图12所示。
该盐酸乐卡地平-苯甲醚含量是1∶0.4(摩尔/摩尔)。
表4
苯甲醚与盐酸乐卡地平形(B)的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表5和图13所示。
该盐酸乐卡地平-苯甲醚含量是1∶0.4(摩尔/摩尔)。
表5
盐酸乐卡地平与丙酮的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表6和图8所示。
该盐酸乐卡地平-丙酮含量是1∶1.2(摩尔/摩尔)。
表6
盐酸乐卡地平与乙酸乙酯的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表7和图9所示。
该盐酸乐卡地平-乙酸乙酯含量是1∶1(摩尔/摩尔)。
表7
盐酸乐卡地平与叔丁基甲基醚的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表8和图11所示。
该盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚含量是1∶0.8(摩尔/摩尔)。
表8
盐酸乐卡地平与异丙醇的溶剂合物在X射线衍射中在波长Kα下显示出图像，如下表9和图14所示。
该盐酸乐卡地平-异丙醇含量是1∶1(摩尔/摩尔)。
表9
盐酸乐卡地平与2-丁醇的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表10和图15所示。
该盐酸乐卡地平-2-丁醇含量是1∶0.8(摩尔/摩尔)。
表10
盐酸乐卡地平与庚烷的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表11和图16所示。
该盐酸乐卡地平-庚烷含量是1∶0.9(摩尔/摩尔).
表11
盐酸乐卡地平与四氢呋喃的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表12和图10所示。
该盐酸乐卡地平-四氢呋喃含量是1∶0.9(摩尔/摩尔)。
表12
盐酸乐卡地平与甲基乙基酮的溶剂合物在波长Kα下X射线衍射中显示的图像如下表13和图38所示。
该盐酸乐卡地平-甲基乙基酮溶剂合物含量是1∶0.7(摩尔/摩尔)。
表13
本发明的晶形(III)和(IV)可以配制为药物组合物。该药物组合物还可以包括可选择的添加剂，例如药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、助悬剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂(plasticizer)和可食用油，或者上述两种或多种的组合。
构成本发明的目的的两种新的盐酸乐卡地平晶形，即(III)和(IV)，优选在用于制备本发明所述的药物组合物之前按照常规技术进行微粉化。微粒的大小优选是D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
适当的药学可接受载体或稀释剂包括，但不限于，乙醇；水；甘油；丙二醇，芦蕙凝胶(aloe vera gel)；尿囊素；丙三醇；维生素A和E油；矿物油；PPG2丙酸肉豆蔻酯(PPG2 myristyl propionate)；碳酸镁；磷酸钾；植物油；动物油和solketal。
适当的粘合剂包括，但不限于，淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖；玉米增甜味；天然和合成树胶，例如阿拉伯胶，西黄蓍胶，植物胶和藻酸钠；羧甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮(povidone)；蜡；等等。
适当的崩解剂包括，但不限于，淀粉，例如，玉米淀粉，甲基纤维素，琼脂，皂土，黄原胶，羟乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮等。
适当的润滑剂包括，但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
适当的助悬剂是，但不限于，皂土，乙氧基化异硬脂基醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的两种或多种的混合物，等等。
适当的分散剂和助悬剂包括，但不限于，合成和天然树胶，例如植物胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。
适当的成膜剂包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
适当的成形剂包括，但不限于，不同分子量的聚乙二醇(例如，200-8000Da)和丙二醇。
适当的着色剂包括，但不限于，氧化铁类，二氧化钛和天然和合成色淀。
适当的可食用油包括，但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
附加添加剂的实例包括，但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸钙和聚葡葡糖。
所述的药物组合物可以配制为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、囊形片、大药丸、粉剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液、灭菌非肠道混悬剂、灭菌非肠道乳剂、酏剂、酊剂、计量气雾剂和液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。单位剂型可以用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于通过吸入、吹入、透皮贴剂和冻干组合物给药。通常，可以使用任何产生活性成分系统有效性的活性成分的给药。优选的单位剂型是口服剂型，最优选固体口服剂型，因此有效的剂型是片剂、丸剂、囊形片和胶囊剂。也优选非肠道制剂。
固体单位剂型可以通过将本发明的活性剂与药学可接受载体和任何上述其他所需添加剂混合来制备。该混合物通常混合至本发明的活性剂与载体和其他所需添加剂形成均匀混合物为止，即直至活性剂均匀分散在整个组合物中。在这样的情况中，该组合物可以形成干燥或湿润的颗粒。
片剂或丸剂可以包衣或另外化合形成具有延迟和/或延长作用的单位剂型，例如定时释放(time release)和缓释单位剂型。例如，片剂或丸剂可以含有内部剂量和外部剂量组分，后者是包围前者的层或包封的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，其发挥抵抗在胃中崩解并允许内部组成完整通过进入到十二指肠或延迟释放的作用。
控制活性剂释放的生物可降解聚合物包括，但不限于，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
对于液体剂型，活性物质或其生理可接受盐选择性地与常用物质一起成为溶液、混悬剂或乳剂，常用物质例如增溶剂、乳化剂或其他助剂。活性组合和相应生理可接受盐的溶剂可以包括水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。此外，可以使用糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液。上述多种溶剂的混合物也可以用于本发明中。
本发明也考虑透皮剂型。透皮剂型可以是利用液体贮库(fluidreservoir)的扩散驱动透皮系统(透皮贴剂)或含药物粘合基质体系。其他透皮系统包括，但不限于，局部凝胶，洗剂，软膏，经粘膜体系和装置，和离子电渗(电扩散)给药体系。透皮剂型可以用于本发明活性剂的定时释放和缓释。
本发明用于非肠道，并特别是通过注射给药的药物组合物和单位剂型，一般包括上述药学可接受载体。优选的液体载体是植物油。注射可以是例如经静脉内、鞘内、肌肉内、intraruminal、气管内或皮下。
活性剂也可以以脂质体给药体系的形式给药，例如小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇，硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明的晶形也可以与可溶性聚合物偶联成为定向药物。此类聚合物包括，但不限于，聚乙烯-吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酸基-酰胺酚，聚羟基-乙基天冬酰胺酚(polydroxy-ethyl-aspartamide-phenol)，和棕榈酰基取代的polyethyl-exeoxideopolylysine。
本发明的药物组合物或单位剂型可以通过多种途径给药，例如静脉内、气管内、皮下、口服、粘膜非肠道、经颊、舌下、经眼、经肺、经粘膜、透皮和肌肉内。单位剂型也可以以鼻内形式经局部使用适当鼻内装置给药，或者经透皮途径给药，利用那些所属领域普通技术人员已知的透皮贴剂的形式。优选口服给药。
本发明的药物组合物或单位剂型可以施用给需要抗高血压治疗的动物，优选人。本发明的药物组合物或单位剂型可以按照通过常规试验确定的剂量和给药方案根据上面给出的指导来给药，从而获得最佳抗高血压作用并降低血压同时减小在特定患者中的毒性或副作用。然而，按照上面的教导对治疗方案的精细调整是常规性的。
含有本发明多晶型物或混合物的组合物的剂量根据许多因素改变，例如所处的疾病状态、个体条件、体重、性别和年龄以及给药的方式。对于口服给药，所述的药物组合物可以以带刻线(scored)或未刻线(unscored)固体单位剂型的形式提供。
药物组合物含有(1)盐酸乐卡地平，其中该盐酸乐卡地平选自分离的盐酸乐卡地平晶形(III)、分离的盐酸乐卡地平晶形(IV)或其预定多晶型物组合物的组合；和(2)至少一种选自药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、助悬剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、成形剂和可食用油的组分。在一个优选实施方案中，该药物组合物或剂型含有0.1-400mg盐酸乐卡地平。优选地，该组合物或剂型含有1-200mg盐酸乐卡地平。更优选地，该组合物或剂型含有5-40mg盐酸乐卡地平。
该药物组合物或单位剂型可以以单一日剂量给药，或总的日剂量可以分开的剂量给药。此外，可能希望其他活性剂的联合给药或顺序给药。本发明的晶形及其混合物可以与任何已知药物疗法结合，优选用于高血压的治疗。例如，本发明涉及包括利尿剂、β-受体阻滞剂、ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的双峰疗法(参见，例如，U.S.临时申请No.60/344,601，2001年10月23日提交和意大利申请No.MI2001 A002136，2001年10月21日提交)。
对于联合疗法，所述的化合物可以首先作为分开的剂型提供，直至获得最佳剂量组合和给药方案。因此，患者可能被滴定测定至适合他/她特定高血压状况的适当剂量。当测定出各化合物达到降低血压同时没有副作用的适当剂量之后，则随后患者可开始使用含有适当剂量的各种活性剂的单一剂型，或者可继续使用双重剂型。
本发明的联合疗法所利用的精确剂量和给药方案根据多种因素选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学条件；被治疗高血压的严重性和病因；给药的途径；患者的肾和肝功能；患者的治疗史；和患者的响应能力。获得化合物介于产生效能但无毒范围内的浓度的最佳精确度需要一个基于药物在靶位有效性的动力学的方案。这包括考虑药物吸收、分布、代谢、排泄，和患者对该剂量方案的响应能力。然而，按照上面的教导对治疗方案的精细调整是常规性的。
非肠道给药的药物组合物含有不低于0.1％，优选约0.5％-约30％(重量)的本发明的多晶型物或混合物，基于药物组合物的总重量计。单独分离的多晶型物优选用于非肠道给药。
通常，透皮剂型含有约0.01％-约100％(重量)的活性剂，基于该剂型的100％总重量。
在本发明的优选实施方案中，所述的组合物每天给患者施用。优选在该实施方案中，该药物组合物或剂型含有0.1-400mg盐酸乐卡地平。更优选，该组合物或剂型含有1-200mg盐酸乐卡地平。更优选，该组合物或剂型含有5-40mg盐酸乐卡地平。
下列制备本发明的溶剂合物的实施例，以及制备晶形(III)和(IV)的盐酸乐卡地平的实施例，意在说明而非限定目的，同时公开了对这些新化合物进行的DSC、热重量和吸湿性分析的结果。
实施例1-盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物的制备按照共同待决意大利专利申请M12001A001726所述制备的5.34g的盐酸乐卡地平形(I)与20ml的二氯甲烷一起引入密闭容器，并将由此获得的混悬液保持在轻微搅拌下。用玻璃滤器G4过滤并用新二氯甲烷洗涤之后，得到7.4g的盐酸乐卡地平-二氯甲烷的溶剂合物(盐酸乐卡地平-二氯甲烷含量是1∶1(摩尔/摩尔))。
实施例2-盐酸乐卡地平晶形(III)的制备3.9g的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物在恒定氮气流(25I/h)室温下置于手套通风橱(glove hood)。随后在90℃下和1毫巴下干燥样品，此后置于烧瓶并用封口膜(parafilm)隔离。
实施例3-27-盐酸乐卡地平与二氯甲烷以外的其他溶剂的溶剂合物的制备实施例3.4 5.6-盐酸乐卡地平与苯甲醚、乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的溶剂合物的制备将按照上述实施例1所述制备的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物，或按照实施例2所述得到的盐酸乐卡地平的晶形(III)，或粗形A或B与选自苯甲醚、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚的溶剂一起引入密封容器内，在轻微搅拌下，进行若干热循环25℃-35℃-25℃(3小时的冷却，3小时的加热)。这些热循环之后，把样本保存在25℃下。起始产物和所用溶剂，以及起始产物在溶剂化溶剂中的浓度如下表14所示。
实施例7-9-盐酸乐卡地平与异丙醇、2-丁醇、庚烷的溶剂合物的制备按照实施例1所述制备的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物与选自异丙醇、2-丁醇、庚烷的溶剂一起置于密封容器中，保持在轻微搅拌并进行10-20个热循环25℃-35℃-25℃(加热步骤3小时，冷却步骤3小时)。这些热循环后把样本保持在25℃且随后过滤。使用的溶剂和起始产物在溶剂化溶剂中的浓度如表14所示。
实施例10-11-盐酸乐卡地平与丙酮和四氢呋喃的溶剂合物的制备将按照实施例1所示制备的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物和选自丙酮和四氢呋喃的溶剂置于密封容器内，保持在轻微搅拌下并进行10-20个热循环25℃-35℃-25℃(加热步骤3小时，冷却步骤3小时)。这些热循环之后将样本保持在25℃下和随后过滤。使用的溶剂和起始产物在溶剂化溶剂中的浓度如表14所示。所有溶剂合物保存在密封容器内。
这种制备方法还可以由乐卡地平晶形III或由粗形A或B起始进行。
表14
实施例12-19-盐酸乐卡地平与下列溶剂的溶剂合物的制备2-丙醇、2-丁醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、苯甲醚、丙酮、乙酸乙酯、庚烷，用盐酸乐卡地平-二氯甲烷的溶剂合物作为起始产物。
将按照实施例1所示获得的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物悬浮在密封容器中的选自2-丙醇、2-丁醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、苯甲醚、丙酮、乙酸乙酯、庚烷的溶剂内，并且由此的的混悬液在20-50℃的恒温下搅拌；过滤得到的溶剂合物。使用的溶剂、起始产物在溶剂化溶剂中的浓度和得到的溶剂合物如下表15所示。
表15
实施例20-24-盐酸乐卡地平与下列选自四氢呋喃，叔丁基甲基醚，苯甲醚，丙酮，乙酸乙酯的溶剂的溶剂合物的制备将按照实施例2所述制备的盐酸乐卡地平的晶形(III)，悬浮在选自四氢呋喃，叔丁基甲基醚，苯甲醚，丙酮，乙酸乙酯的溶剂中，并且由此得到的混悬液在20-50℃的恒定温度下搅拌。使用的溶剂、起始产物在溶剂中的浓度和得到的溶剂合物如下表16所示。
表16
实施例25-33实施例3-11中得到的溶剂合物的去溶剂化通过真空下加热除去所述溶剂合物的溶剂。起始溶剂合物(也用制备实施例的编号表示)、除去包合溶剂所用的操纵条件和由此得到的盐酸乐卡地平的晶形如表17所示。
表17
*通过拉曼光谱和X射线衍射测定实施例34-溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮的制备将100g的盐酸乐卡地平形(I)悬浮在250ml的甲基乙基酮/水95/5并在80℃下加热，由此达到完全溶解。在磁搅拌下自发冷却该溶液，保持在室温下并随后过滤。全部在在烘箱内60℃真空下(约200mmHg)干燥，由此得到93g的目的产物(盐酸乐卡地平-甲基乙基酮含量是1∶0.7(摩尔/摩尔))。
实施例35.X射线衍射研究使用Philips PW 1710和Philips X pert PW 3040粉末衍射仪(Copper Kαradiation)，在下列典型条件下约5-70mg样本(无需任何预处理)并且施加轻压得到平面。环境气压，0.0202θ步幅，2秒/步，2-502θ。
本发明的晶体和溶剂合物的光谱如图1、2、7-16所示并且最显著的峰如表1-13报告。
实施例36-晶体及其热特征的描述实施例36A-热显微分析将数mg的各种样本置于带有覆盖条的显微镜玻片上并放置在热平板Mettler FP82上，同时加热速度为10℃/min，并且用Leitz显微镜分析。热显微术中的操纵条件类似于常规Buchi熔化装置的条件。不密封样本，因此样本可以放出去溶剂化或分解的气相产物。
这种分析方法得到下列结果。
如实施例1制备的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物样本由不规则纹状双折射晶体组成(用交叉起偏振器检测)。加热该溶剂合物粉末在138-150℃的范围内熔化。没有观察到其他跃迁相。
如实施例2所述得到的盐酸乐卡地平晶形(III)样品由小的和非常小的具有不规则形状并带有断痕(break)和裂缝(crack)的双折射晶体组成(用交叉起偏振器检测)。加热该晶形(III)其在137-150℃的范围内熔化。没有观察到其他跃迁相。
如实施例3所述的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(B)样品由具有断痕和裂缝的小双折射圆柱体组成(用交叉起偏振器检测)。直至144-146℃的熔化温度未观察到跃迁相。
如实施例4所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-乙酸乙酯样本由具有断痕和裂缝的小双折射圆柱体组成(用交叉起偏振器检测)。在106℃下形成一些小滴。直至135-145℃的熔化温度未观察到跃迁相。
如实施例5所述得到的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)样品由成堆的双折射晶体构成(用交叉起偏振器检测)。在95℃下可以观察到微滴的形成和若干微晶的存在；加热至188℃熔化未发现其他的转化作用。
按照实施例6所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚样品由非双折射晶体构成(用交叉起偏振器检测)。通过用刮铲压样品形成一些小滴。直至熔化温度172-190℃未观察到跃迁相。
溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮(实施例34)样品由具有断痕和裂缝的小圆柱形双折射晶体构成(用交叉起偏振器)。当加热样本高至熔化温度(135-155℃)时未观察到跃迁相。
溶剂合物盐酸乐卡地平-异丙醇(实施例7)样品由没有断痕和裂缝的小双折射圆柱体组成(用交叉起偏振器)。在135-148℃晶体去溶剂化并且保持在液体浴中。该晶体在177-200℃下熔化。
溶剂合物盐酸乐卡地平-2-丁醇(实施例8)样品由带有若干断痕和裂缝的双折射圆柱体构成(用交叉起偏振器)。当加热晶体高至其熔化温度125-145℃时未观察到跃迁相。
溶剂合物盐酸乐卡地平-庚烷(实施例9)样品由小的不规则双折射晶体组成(用交叉起偏振器)。当加热晶体高至熔点125-150℃时未观察到跃迁相。
溶剂合物盐酸乐卡地平-丙酮(实施例10)样品由大的不规则双折射晶体组成(用交叉起偏振器)。当加热晶体高至其熔化温度125-135℃时未观察到跃迁相。
溶剂合物盐酸乐卡地平-四氢呋喃(实施例11)样品由带有断痕和裂缝的不规则晶体构成，如果用交叉起偏振器检测它是双折射的。如果将该晶体加热高至其熔点125-160℃时未观察到跃迁相。
盐酸乐卡地平晶形IV(实施例29)样品由带有若干断痕和裂缝的大晶体构成，如果用交叉起偏振器检测它实际上不是双折射。如果将该晶体加热高至其熔化温度116-135℃时未观察到跃迁相。少数晶体保持其固体形式并仅在195℃下熔化。
实施例36B-热重量分析(TG和TGFTIR)热重量分析按照下列操纵模式进行。将称重2-5mg的各种样本置于仪器PERKIN ELMER TGS-2热重量系统的铝坩锅中并在氮气流下以10℃/min的速度加热。
按照下列操纵模式进行与结合傅里叶变换IR分析法的热重量分析。将称重2-5mg的各种样本置于仪器NetzschThermomicrobalanceTG209的铝坩锅中，该仪器结合傅里叶变换BRUKERFTIR Vector 22的光度计，在氮气流下以速度10℃/min加热。
上述分析得到下列结果按照实施例1制备的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物在25-150℃的温度范围内观察到10.1％的重量损失。图3。
通过相应IR光谱鉴定挥发性化合物并发现它是二氯甲烷。化学计算的化合物一溶剂合物相当于11.6％的重量损失。由于二氯甲烷具有高蒸汽压并由于样本在25℃下已经失去少量的二氯甲烷，可以推测实施例1得到的产物相当于盐酸乐卡地平与1分子二氯甲烷的溶剂合物。
按照实施例2所述得到的盐酸乐卡地平晶形(III)从图4可以看出，通过相应IR光谱鉴定，在25-165℃的温度范围内观察到0.3％的重量损失，相当于二氯甲烷的存在。
按照实施例3得到的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(B)在25-170℃的范围内观察到6.1％的重量损失，图27。气相中主要存在苯甲醚。
按照实施例4所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-乙酸乙酯在25-160℃的温度范围内观察到11.4％的重量损失(图28)。按照IR光谱鉴定，发现挥发性化合物是乙酸乙酯。
按照实施例5所述得到的溶剂合物苯甲醚-盐酸乐卡地平形(A)在25-175℃的温度范围内观察到5.9％的重量损失(图31)。发现挥发性化合物是苯甲醚。
按照实施例6所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-叔丁基甲基醚在25-130℃的温度范围内观察到10％的重量损失(图32)。按照IR光谱鉴定，发现挥发性化合物是叔丁基甲基醚。在高于180℃的温度时可以观察到降解(只存在CO2)。
按照实施例7所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-异丙醇在25-160℃的温度范围内观察到8.4％的重量损失(图33)。发现挥发性组分是异丙醇。
按照实施例8所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-2-丁醇在25-155℃的温度范围内观察到8.6％的重量损失(图34)。发现挥发性组分由2-丁醇组成。
按照实施例9所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-庚烷在25-160℃的温度范围内观察到12.4％的重量损失(图35)。
按照实施例10所述制备的溶剂合物盐酸乐卡地平-丙酮在25-175℃的温度范围内观察到10.1％的重量损失(图29)。
按照实施例34所述得到的溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮在25-160℃的温度范围内观察到7.4％的重量损失。发现鉴定的挥发性化合物是甲基乙基酮。
溶剂合物盐酸乐卡地平-四氢呋喃(实施例11)在25-180℃内观察到9.3％的重量损失。发现挥发性组分是THF(图35)。
盐酸乐卡地平晶形IV(实施例29)在25-140℃内观察到0.3％的重量损失；挥发性组分是水(图36)。
对于某些样品来说质量损失与化学计量值不相当，这可能归因于包含复合物的存在。
实施例37拉曼光谱在下列典型条件下使用Bruker FT-Raman RFS100分光光度计约10mg样本(没有任何预处理)，64扫描2cm-1分辨率，100mW激光源，Ge-检测器。
本发明的晶体(III)和盐酸乐卡地平-二氯甲烷的溶剂合物形式的光谱报告在图5、6、17-26和39中。
权利要求
1.盐酸乐卡地平与有机溶剂的溶剂合物，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、苯甲醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醇、2-丁醇、庚烷、甲基乙基酮、乙酸乙酯。
2.权利要求1的与二氯甲烷的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表3所述的图像表3
3.权利要求1的与苯甲醚的溶剂合物形(A)，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表4所述的图像表4
4.权利要求1的与苯甲醚的溶剂合物形(B)，波长Kα下在X射线衍射显示出如下表5所述的图像表5
5.权利要求1的与丙酮的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表6所述的图像表6
6.权利要求1的与乙酸乙酯的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表7所述的图像表7
7.权利要求1的与叔丁基甲基醚的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表8所述的图像表8
8.权利要求1的与异丙醇的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表9所示的图像表9
9.权利要求1的与2-丁醇的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表10所示的图像表10
10.权利要求1的与庚烷的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表11所述的图像表11
11.盐酸乐卡地平与甲基乙基酮的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表13所述的图像表13
12.权利要求1的与四氢呋喃的溶剂合物，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表12所述的图像表12
13.晶形(III)的盐酸乐卡地平，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表1所述的图像表1
14.晶形(IV)的盐酸乐卡地平，在波长Kα下X射线衍射中显示出如下表2所述的图像表2
15.权利要求13或14所述的盐酸乐卡地平，其特征在于是微粉化形式。
16.权利要求15的盐酸乐卡地平，其特征在于该微粉化形式的平均粒度是D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
17.药物组合物，含有权利要求13所述的盐酸乐卡地平晶形(III)作为活性剂和适当赋形剂和/或稀释剂。
18.权利要求17的药物组合物，适合口服给药，含有0.1-400mg的活性剂。
19.权利要求18的药物组合物，含有1-200mg、优选5-40mg的活性剂。
20.权利要求17的药物组合物，适合以含水溶液或混悬液的形式非肠道给药，基于该含水溶液或混悬液总重量计含有浓度不低于0.1％重量的活性剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中活性剂的浓度以该含水溶液或混悬液总重量计为0.5-30％重量。
22.药物组合物，含有权利要求14的盐酸乐卡地平晶形(IV)作为活性剂和适当赋形剂和/或稀释剂。
23.权利要求22的药物组合物，适合口服给药，含有0.1-400mg的活性剂。
24.权利要求23的药物组合物，含有1-200mg、优选5-40mg的活性剂。
25.权利要求22的药物组合物，适合以含水溶液或混悬液的形式非肠道给药，含有基于该含水溶液或混悬液的总重量计浓度不低于0.1％重量的活性剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中该活性剂的浓度基于该含水溶液或混悬液的总重量计是0.5-30％重量。
27.药物组合物，含有盐酸乐卡地平晶形(III)和盐酸乐卡地平晶形(IV)的混合物作为活性剂，混合有适当赋形剂和/或稀释剂。
28.制备权利要求1的盐酸乐卡地平的溶剂合物的方法，包括·将盐酸乐卡地平晶形(I)悬浮在二氯甲烷中和·在20-50℃的温度下轻微搅拌由此得到的混合物，·过滤由此形成的沉淀，得到盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物，·可选择性地将上步骤获得的盐酸乐卡地平与二氯甲烷的溶剂合物悬浮在选自丙酮，苯甲醚，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，异丙醇，2-丁醇，庚烷，乙酸乙酯的溶剂中，·在20-50℃的温度下轻微搅拌该混悬液，持续114-420小时，·过滤悬浮的产物并分离出目的溶剂合物。
29.权利要求28的方法，其特征在于搅拌在室温下进行。
30.权利要求28的方法，其特征在于搅拌在下列温度下进行，该温度包括一系列的微热循环25℃-35℃-25℃，其中冷却和加热步骤为约3小时。
31.权利要求30的方法，其特征在于所述循环的次数为10-20，此后将样本在25℃的终温下搅拌。
32.权利要求29-31任一项的方法，用于制备权利要求3的溶剂合物盐酸乐卡地平-苯甲醚形(B)。
33.制备权利要求1、2-4、6、8-10任一项所述溶剂合物的方法包括·将粗盐酸乐卡地平形A或B悬浮在选自苯甲醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮、二氯甲烷的溶剂中，·在密封容器中在20-50℃的温度下轻微搅拌得到的混悬液。
34.权利要求33的方法，其特征在于搅拌在下列温度下进行，该温度包括一系列的微热循环25℃-35℃-25℃，并且冷却和加热步骤下为约3小时。
35.权利要求34的方法，其特征所述循环的次数为10-20，此后将样本在25℃的终温下搅拌。
36.制备晶形(III)的盐酸乐卡地平的方法，包括通过在真空下或氮气流下蒸发除去权利要求2-4、6、8-10、12任一项所述相应溶剂合物中的溶剂化溶剂，该溶剂化溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，庚烷，苯甲醚，乙酸乙酯，2-丁醇，2丙醇，叔丁基甲基醚。
37.权利要求36的方法，其特征在于该溶剂蒸发在真空下利用剩余压力为0.01-1mbar和在50-90℃的温度下进行。
38.权利要求2-10、12任一项的盐酸乐卡地平溶剂合物的制备方法，包括·将盐酸乐卡地平的晶形(III)悬浮在选自二氯甲烷、苯甲醚(原形A)，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚的溶剂中，·在密封容器内20-50℃的温度下轻微搅拌该混悬液并过滤所得产物。
39.权利要求38的方法，其特征在于搅拌在室温下进行。
40.权利要求38的方法，其特征在于包括一系列的微热循环25℃-35℃-25℃，冷却和加热步骤为约3小时。
41.权利要求40的方法，其特征在于循环次数为10-20，此后在最终温度25℃下搅拌样品。
42.权利要求38-41任一项的方法，用于制备溶剂合物盐酸乐卡地平-苯甲醚形(A)。
43.制备晶形(IV)盐酸乐卡地平的方法，包括通过在真空下或氮气流下蒸发除去权利要求5的盐酸乐卡地平与丙酮的溶剂合物中的丙酮。
44.权利要求43的方法，其特征在于该溶剂蒸发在真空下利用剩余压力0.01-1mbar和在50-90℃的温度下进行。
45.制备溶剂合物盐酸乐卡地平-甲基乙基酮的方法，包括·将盐酸乐卡地平晶形(I)在80℃下溶解在含有至多5％水的所述溶剂中，和·室温下在电磁搅拌下冷却由此得到的溶液，·在该温度下保持2天沉淀出固体·过滤形成的沉淀·和在烘箱内60℃下干燥24小时。
全文摘要
本发明描述了盐酸乐卡地平与有机溶剂的新溶剂合物、由所述溶剂合物通过除去溶剂化溶剂得到的盐酸乐卡地平的新晶形(III)和(IV)，和含有至少一种盐酸乐卡地平的晶形(III)和(IV)作为活性剂的药物组合物。
文档编号A61K31/4422GK1538958SQ02815511
公开日2004年10月20日 申请日期2002年8月5日 优先权日2001年8月6日
发明者A·莱昂纳迪, G·德艾斯, F·博尼法斯欧, A 莱昂纳迪, 岱ㄋ古 申请人:雷康达蒂爱尔兰有限公司