专利名称：含有对乙酰氨基酚的吞咽片的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有N-乙酰基-对-氨基苯酚的药用组合物，通用名为对-乙酰氨基酚、乙酰氨基酚和APAP(以下称为对乙酰氨基酚)。特别是，本发明涉及含有少量抗酸剂的快速起效的对乙酰氨基酚制剂，该制剂为吞咽片或胶囊或其它类似剂型的形式。
对乙酰氨基酚通常用作为镇痛剂和解热剂，这些药物在许多国家已经使用了40多年。大量经验明确地表明对于轻度到中度的疼痛症状它是标准的解热剂和镇痛剂。然而，已知摄入固体形式例如片剂或胶囊的对乙酰氨基酚以后，药物的吸收速度以及以后药理活性的出现，会因患者不同而异。最近有报道认为片剂形式的对乙酰氨基酚的吸收很大程度上受食物的影响并且不总是可以达到对乙酰氨基酚的最大血浆浓度，这必将影响到对一些患者的疼痛缓解(Stillings M.等，Current Medical Research and Opinion 16(2)115-124，2000)。
过去，已经尝试了改进对乙酰氨基酚的吸收，例如使用可溶性的对乙酰氨基酚片剂。已显示所述片剂具有较快的吸收速度(Rygnestad T等，Eur J Clin Pharmacol 56141-143，2000)以及比常规对乙酰氨基酚片剂较快起效的镇痛作用(Moeller PL.等，J Clin Pharmacol.40370-378，2000)。然而，可溶性片剂不总是那么方便，因为它们在服用前不得不溶于水中，此外，对于一些患者来说，含有对乙酰氨基酚的溶液的口感可能是难以接受的。
根据英国专利申请GB 2 103 087(Bristol-Myers)，通过同时给予包含大约150mg-2000mg对乙酰氨基酚和大约60mg-1200mg抗酸剂的治疗剂量达到了吸收速度的改进。公开的优选抗酸剂的范围为大约400mg-1000mg，所谓的最佳范围为大约450mg-880mg。GB 2 103087报道当所列举的各种制剂在禁食状态下给予健康自愿者时，发现吸收速度比常规对乙酰氨基酚片剂实际增加7-31％。
WO 98/38983(SmithKline Beecham)报道了含有碳酸氢钠与对乙酰氨基酚组合的片剂或胶囊制剂，其中对乙酰氨基酚的含量至少为300mg以及碳酸氢钠与对乙酰氨基酚的重量比至少为0.74-1，该制剂在吸收速度方面产生比购买得到的不含有碳酸氢钠的对乙酰氨基酚片剂得到统计学上显著的改进。
根据Grattan等(Grattan T.等Eur J Pharm Biopharm.43(3)225-229，2000)，含有400mg或630mg碳酸氢钠的组合物在禁食健康自愿者中比常规的对乙酰氨基酚片剂增加了对乙酰氨基酚的吸收速度。作者提示碳酸氢钠对对乙酰氨基酚吸收的作用可以是与剂量相关的。
WO 02/36101(Laboratorios Belmac S.A.)公开了含有对乙酰氨基酚和柠檬酸、一种弱碱如碳酸氢钠/碳酸钠、单纯的柠檬酸钠或与其它弱有机酸盐混合的柠檬酸钠以及药学上可接受的载体的碱性混合物的草药制剂。WO 02/36101的目的是提供在水中可分散和溶解的制剂。包括所述碱是用于增加pH，否则，所述用于高分散溶解片剂中的pH太低了。没有公开或教导在摄入设计吞服的含有对乙酰氨基酚的固体剂型后如何提高对乙酰氨基酚的吸收。
本文所述现有技术，除了WO 02/36101外，涉及摄入固体形式的对乙酰氨基酚如片剂或胶囊后，已经增加了吸收速度的对乙酰氨基酚制剂。然而，仍然需要其它的制剂；特别是现有技术中所述的方法需要使用大量的抗酸剂，所述抗酸剂导致形成难以吞咽(至少对于一些患者)的大的片剂或胶囊。另外使用大量的抗酸剂，由于不能接受所得剂型的大的体积，妨碍了使用高单位剂量的对乙酰氨基酚。此外，许多抗酸剂，以现有技术中所使用的水平，不适合被所有疼痛患者使用，例如一些使用者在膳食中被限制使用钠或钾，因此，对乙酰氨基酚片剂中含有大量的钠或钾对于一些个体可以造成对健康的危害。希望提供对所有患者都安全的对乙酰氨基酚口服剂型。此外，对乙酰氨基酚口服剂型应该兼有常规吞咽片或胶囊的便利性，包括小到足以容易地吞咽和应该快速地吸收，不论患者的饮食情况如何，如以上所提及它可以影响药物的血浆浓度。也希望提供快速起效的、高单位剂量(1g/单位剂量)的适用于直接给予的对乙酰氨基酚制剂。本发明的目的是提供满足这些要求的剂型。
本发明提供一种用于直接吞咽的剂型如吞咽片或胶囊制剂，它含有治疗有效量的对乙酰氨基酚、药学上可接受的赋形剂和最高可达每单位剂量100mg的抗酸剂，其中所述抗酸剂是碳酸氢钠或碳酸氢钾或它们的混合物。
为了避免疑惑，根据本发明的剂型是一种吞服的固体形式，包括但不限于吞咽片、丸剂、胶囊和胶囊形片剂。本发明合适的剂型是非泡腾的剂型。打算在口中分散或在给药前溶于或悬浮在水中的所述剂型，例如含有适当量的泡腾偶联剂的剂型或含有曝露在水中与抗酸剂反应足以产生泡腾的量的可食用酸如柠檬酸或酒石酸的剂型，不包括在本发明的范围内。这些剂型需要在加工和贮存期间避免潮湿，这些不是根据本发明的剂型的必要条件。
本发明基于意想不到的发现即与相应的不含有碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的制剂对比，含有少量具体的一种或多种抗酸剂即碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的混合物可以加快对乙酰氨基酚的溶解速度。本研究的意义是本领域已知的加快溶解速度预计可以增加在体内的吸收。已经发现当其它抗酸剂时，即碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化镁和碳酸镁与对乙酰氨基酚以相等水平在固体剂型中组合时，溶解速度增加不到或至少达不到本发明使用抗酸剂所观察到的相同程度。更意想不到的是，当对乙酰氨基酚与超崩解剂、交联羧甲基纤维素钠以相等水平组合时，溶解速度增加不到使用本发明的抗酸剂时所观察到的相同程度。除了本发明的抗酸剂外，相应的抗酸剂包括例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化镁或碳酸镁以及它们的混合物，和/或超崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠，在本发明的剂型中是完全任选的。
合适的溶解速度可以通过采用USP浆式搅拌器的溶解方法，使用900ml 0.05M HCl和30rpm的搅拌速度测定。已发现所述溶解方法与用于对乙酰氨基酚片剂的USP Monograph中所述的USP方法不同，在不同的对乙酰氨基酚制剂之间的鉴别方面具有特殊的作用。然而，也相信本文中所使用的溶解方法更准确地反映出在胃部环境(mileau)中所接触到的流体动力学条件，以及特别反映出摄入对乙酰氨基酚制剂后在胃中进食状态下的溶解过程。本发明的未包衣剂型如没有薄膜包衣的片剂的合适的溶解速度，正如通过本文所述的溶解方法确定，为至少78％的对乙酰氨基酚在15分钟内释放，优选至少85％的对乙酰氨基酚在15分钟内释放，更优选至少90％或更多的对乙酰氨基酚在15分钟内释放。对乙酰氨基酚从本发明的包衣剂型例如薄膜包衣、糖包衣或明胶包衣片剂中的溶解度，可具有更长的释物时间例如比相当的未包衣剂型长5分钟。然而虽然如此，本发明包衣剂型比可购买得到的对乙酰氨基酚片剂的溶解度有显著的改进。本发明薄膜包衣的剂型的一般溶解速度为至少85％的对乙酰氨基酚在20分钟内释放，优选至少90％在20分钟内释放。
所述“对乙酰氨基酚的治疗有效量”指足以达到治疗效果的对乙酰氨基酚的量。合适的所述量为每单位剂量250mg-1000mg，例如每单位剂量250mg-600mg，一般为每单位剂量325mg、500mg或1000mg对乙酰氨基酚。所谓“每单位剂量”指每个片剂、胶囊或其它剂量单位。
在本发明剂型中抗酸剂的量应充分保证使用本文所应用的溶解方法时，在制剂中，至少78％，即在未包衣剂型中至少78％的对乙酰氨基酚在15分钟内已释放。每单位剂量合适的抗酸剂的量最高可达100mg，优选在2-100mg或2-90mg，更优选在2-75mg或3-55mg，更加优选4-30mg和最优选为5-15mg之间。通常当对乙酰氨基酚的量为每单位剂量250mg-600mg时，碳酸氢钠或碳酸氢钾的量为每单位剂量4-30mg，优选5-15mg或10-15mg范围内。通常当对乙酰氨基酚的量为大于600mg例如在600-1000mg时，碳酸氢钠或碳酸氢钾的量为每单位剂量8-60mg，优选10-30mg或20-30mg范围内。使用相对低的量的抗酸剂成分的益处在于能够提供快速作用的剂型，所述制剂在体积上是小的或比迄今为止可能有的剂型体积小。
另一方面，本发明的剂型包含抗酸剂、碳酸氢钠和碳酸氢钾的组合或混合物。当使用抗酸剂的组合或混合物时，抗酸剂的总量不应超过每剂量单位100mg。优选每一抗酸剂的量为2-100mg或2-90mg，更优选为2-75mg或3-55mg，更加优选为4-30mg和最优选为5-15mg。通常当对乙酰氨基酚的量为每剂量单位250-600mg时，每一抗酸剂的量为每剂量单位4-30mg，优选为5-15mg或10-15mg。每一单位剂量合适的抗酸剂的总量是10-30mg，优选为10-25mg。通常当对乙酰氨基酚的量为大于600mg即600-1000mg时，每一抗酸剂的量为每剂量单位8-60mg，优选为10-30mg或20-30mg。合适的每单位剂量抗酸剂的总量为20-60mg，优选为20-50mg。
本发明的制剂通常含有至少一种药学上可接受的、通常在本领域固体剂型制剂中使用的赋形剂。合适的可以混合的赋形剂包括润滑剂例如硬脂酸镁和硬脂酸；崩解剂例如纤维素衍生物；淀粉；粘合剂例如改性淀粉和纤维素衍生物；助流剂例如胶态硅石；压缩助剂例如纤维素衍生物；以及防腐剂、悬浮剂、润湿剂、调味剂、膨胀剂、粘合剂、着色剂、适合其剂型的甜味剂。当所述组合物为片剂剂型时，合适的组合物应该还含有薄膜包衣例如HPMC。合适的薄膜包衣是透明的薄膜包衣，不过例如当使用与遮光剂或色素如二氧化钛结合的薄膜包衣材料得到不透明的薄膜包衣时，也可以使用沉淀色料或染料。已发现不透明薄膜包衣的内含物的益处在于可以使片剂极少褪色，片剂的褪色可以发生在片剂的长期贮藏时。也可以通过将着色剂掺入到片剂芯中避免褪色。例如，如果希望为了美学目的和/或为了助于吞咽，合适的所述片剂也可以是薄膜包衣的。
除了对乙酰氨基酚、如本文所述的抗酸剂和药学上可接受的赋形剂以外，本发明的剂型也可以含有其它药学活性剂，例如其它的镇痛药、消炎镇痛药、减充血药、利尿药如帕马溴、非镇静和镇静抗组胺药如苯海拉明、多西拉敏和美吡拉敏、胃肠药如甲氧氯普胺、肌肉松驰剂如美索巴莫、镇咳药等。制剂也可以含有药学上可接受的镇痛辅药例如咖啡因。
本发明也提供制备剂型如本发明的片剂或胶囊制剂的方法，所述方法包括将对乙酰氨基酚、碳酸氢钠或碳酸氢钾或它们的混合物(下文称为‘碳酸氢盐(类)’)与任何药学上可接受的赋形剂、另外的药学上可接受的活性剂或调节剂混合。因此，可以使用水将对乙酰氨基酚和碳酸氢盐(类)与一种或更多种粘合剂和成粒剂一起混合。然后可将得到的颗粒干燥，过筛并与另外的赋形剂如润滑剂和崩解剂混合，然后压成片剂。或者，所述碳酸氢盐(类)可以从颗粒形成步骤中省略而在随后与其它赋形剂一起加入。
在另一方法中，可以使用包括可购买得到的形式的直接压片级对乙酰氨基酚制备片剂，以免去所需的颗粒形成步骤。也可以通过其它本领域已知的方法如通过挤压混合物成形方法制备片剂。对于胶囊的生产，可以将对乙酰氨基酚和碳酸氢盐(类)混合并如制备片剂一样使颗粒形成并将所要求填充重量的颗粒填充到合适大小的胶囊壳中。
实施例1-5、8和11-14说明本发明。比较实施例6、7、9和10不在本发明范围内但包括了对本发明益处的进一步的说明。
实施例1使用以下组合物制备片剂
1.用水使第1-5项成颗粒，干燥，然后过筛制备成细小白色颗粒。
2.将第6项与步骤1的颗粒掺合，然后与第7项和第8项掺合。
3.将第9项与步骤2的掺合物混合。
4.使用合适的片剂压片机，将步骤3的掺合物压片得到含有对乙酰氨基酚500mg、碳酸氢钠50mg的具有7kp(10scu)目标硬度的白色胶囊形片剂。
实施例2使用以下化合物制备片剂
1.用水使第1-5项成颗粒，干燥，然后过筛制备成细小白色颗粒。
2.将第6项与步骤1的颗粒掺合，然后与第7项掺合。
3.将第8项和第9项与步骤2的掺合物混合。
4.使用合适的片剂压片机，将步骤3的掺合物压片得到含有对乙酰氨基酚500mg、碳酸氢钠10mg和碳酸氢钾12mg的具有7kp(10scu)目标硬度的白色胶囊形片剂。
实施例3如实施例1中所述，但用以下所列成分代替碳酸氢钠50mg/片，制备其它批次的片剂
实施例4使用以下组合物制备具有透明薄膜包衣的片剂
足够的原料应该重于生产大约5Kg的片剂。将第2项和第3项在合适体积的水中混合直至得到同质混合物。在合适的包衣锅中将所述混合物喷涂到第1项上，得到含有对乙酰氨基酚500mg/片和碳酸氢钠50mg/每片的白色薄膜包衣片剂。
实施例5使用以下组合物制备具有不透明薄膜包衣的片剂
足够的原料应该重于生产大约5Kg的片剂。将第2项和第3项在合适体积的水中混合直至得到同质混合物并将第4项悬浮在所得到的溶液中。在合适的包衣锅中将所述混合物喷涂到第1项上，得到含有对乙酰氨基酚500mg/片和碳酸氢钠50mg/每片的白色薄膜包衣片剂。
实施例6如实施例1中所述，但用以下所列成分代替碳酸氢钠50mg/片，制备其它批次的片剂
实施例7如实施例2中所述，但用以下所列成分代替碳酸氢钾和碳酸氢钠10mg/片，制备其它批次的片剂
实施例8溶解研究使用装备有1升0.05M HCl以及搅拌浆速度为30rpm的USP浆式搅拌器，对实施例1、2和3的片剂进行溶解研究。在表1中示出15分钟后溶解的对乙酰氨基酚的量表1
实施例9使用装备有900ml 0.05M HCl以及搅拌浆速度为30rpm的USP浆式搅拌器，对实施例6和7的片剂进行进一步的溶解研究。在表2中示出15分钟后溶解的对乙酰氨基酚的量
表2
实施例10使用装备有1L 0.05M HCl以及搅拌浆速度为30rpm的USP浆式搅拌器，对许多不同的购买得到的对乙酰氨基酚片剂进行进一步的溶解研究。在表3中示出15分钟后溶解的对乙酰氨基酚的量
表3
结果表明市售产品比本发明剂型的产品有明显低的溶出率。
实施例11用以下组合物制备几批片剂
如实施例8所述进行溶解研究。15分钟后溶解的对乙酰氨基酚的量对于批次A为94.7％，批次B是94.5％。
实施例12用以下组合物如在实施例2中所述制备片剂
如实施例8所述进行溶解研究。15分钟后溶解的对乙酰氨基酚的量是＞99％。
实施例13生物研究此为单一中心、开放式、单一剂量、四-式交叉人药理学(I期)研究。募集总共28个合适的受治疗者以保证24个可评价的受治疗者完成所述研究。有包括给药后12小时对血液取样的4个研究阶段。在研究阶段之间给药的时间有在最后三天的洗出期。根据随机方式，在每一研究阶段中对受治疗者进行四个方案(分支)之一的试验。
试验治疗之一(治疗A)包括2片实施例11的片剂和另一种试验治疗(治疗B)包括2片可购买得到的、不含有碳酸氢钠或碳酸氢钾的对乙酰氨基酚500mg片剂。
在每一研究阶段开始时，受治疗者在大约上午8:00和9:00时的间隔内给予所述研究制剂之一(2片)。对于所有4个研究阶段，志愿者禁食过夜，受治疗者吃完烹饪的早餐30分钟内给予治疗A和B。在给药前15分钟内抽取血样(3ml)，然后在给药后12小时之内的特定时间再抽取血样。
所述研究进行大约4周并包括预研究筛选，4个研究阶段(每一阶段持续时间大约为20小时)和至少三天持续时间的三次洗出周期。
使用有效的HPLC-UV方法对乙酰氨基酚的血浆样本进行分析。
在以下
图1中示出给药后最初4小时的平均血浆浓度与时间的线图。
图1 随后的药动学分析(表4)证实，在给药后的最初20分钟(AUC0-20)、60分钟(AUC0-60)以及90分钟(AUC0-90)的血浆浓度与时间分布图下面的面积与治疗B比较，治疗A显著增大。另外，达到假定最小治疗血浆浓度(4mcg/ml)的平均时间，与治疗B(45.5分钟)治疗A(25分钟)为比较，明显加快，表明治疗A对疼痛的缓解比治疗B快了大约20分钟。
表4治疗A和治疗B的药学动力学参数的比较
*＝中位数**＝[较低，较高]对于中位数差异实施例14将实施例12的未包衣片剂用含有二氧化钛、聚右旋糖、HPMC、甘油三乙酸酯和聚乙二醇的水溶液涂布，得到具有大约2.5％w/w薄膜包衣的白色薄膜包衣片剂。使用实施例8中所述方法测试该片剂。15分钟后溶出的对乙酰氨基酚的量为88.2％。20分钟后溶出的对乙酰氨基酚的量为90.9％。
权利要求
1.一种用于直接吞咽的例如吞咽片或胶囊制剂的剂型，所述剂型含有治疗有效量的对乙酰氨基酚、药学上可接受的赋形剂和每单位剂量最多可至100mg的量的抗酸剂，其中所述抗酸剂是碳酸氢钠或碳酸氢钾或其混合物，条件是所述剂型不含有比例为85∶15-90∶10％w/w的对乙酰氨基酚和柠檬酸的混合物、碳酸氢钠/碳酸钠以及药学上可接受的载体。
2.一种为吞咽片或胶囊制剂形式的剂型，它含有治疗有效量的对乙酰氨基酚和最多可达100mg的量的抗酸剂，其中所述抗酸剂是碳酸氢钠或碳酸氢钾或其混合物。
3.一种根据权利要求1或权利要求2的剂型，其中所述对乙酰氨基酚的量为325mg。
4.一种根据权利要求1或权利要求2的剂型，其中所述对乙酰氨基酚的量为500mg。
5.一种根据权利要求1或权利要求2的剂型，其中所述对乙酰氨基酚的量为1000mg。
6.一种根据权利要求1-5中任一项的剂型，其中所述抗酸剂的量为2-100mg。
7.一种根据权利要求1-6中任一项的剂型，其中所述抗酸剂的量为2-75mg。
8.一种根据权利要求1-7中任一项的剂型，其中所述抗酸剂是碳酸氢钠，其量为4-30mg。
9.一种根据权利要求1-7中任一项的剂型，其中所述抗酸剂是碳酸氢钾，其量为4-30mg。
10.一种根据权利要求1-7中任一项的剂型，其中所述抗酸剂是碳酸氢钠和碳酸氢钾的组合，并且其中每一种碳酸氢盐的量为4-30mg。
11.一种根据权利要求1-10中任一项的未包衣片剂形式的剂型。
12.一种根据权利要求12的剂型，其中经采用USP浆式搅拌器的溶解方法，使用900ml 0.05M HCl和30rpm的搅拌速度所测定，至少90％的对乙酰氨基酚在15分钟内释放。
13.一种根据权利要求1-10中任一项的包衣片剂形式的剂型。
14.一种根据权利要求13的剂型，其中所述包衣片剂含有不透明的薄膜包衣。
15.一种根据权利要求13的剂型，其中所述片剂含有透明的薄膜包衣。
16.一种根据权利要求13-15中任一项的剂型，其中经采用USP浆式搅拌器的溶解方法，使用900ml 0.05M HCl和30rpm的搅拌速度所测定，至少85％的对乙酰氨基酚在20分钟内释放。
17.一种根据权利要求1-16中任一项的剂型，该剂型还含有药用活性剂和/或药学上可接受的镇痛辅助剂。
18.一种用于制备在权利要求1-17中任一项所定义的剂型的方法，该方法包括将对乙酰氨基酚、碳酸氢钠或碳酸氢钾或它们的混合物与任何药学上可接受的赋形剂、附加的药学上可接受的活性剂或辅助剂一起混合。
全文摘要
本文叙述了一种例如吞咽片或胶囊制剂的剂型，所述制剂含有对乙酰氨基酚、低含量的碳酸氢钠或碳酸氢钾或它们的混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
文档编号A61K31/167GK1538837SQ02815344
公开日2004年10月20日 申请日期2002年6月3日 优先权日2001年6月8日
发明者T·J·格拉坦, T J 格拉坦 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司