用于生物学组分的传递系统的制作方法

专利名称：用于生物学组分的传递系统的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求了于2001年9月28日提交的US临时申请号为60/325,937，标题为“用于生物学组分的传递系统”的申请(待审)的优先权，其在这里被引入作为参考。
背景技术：
本发明涉及一种用于生物学组分的控释固体剂型。此外，本发明还涉及一种在长时期内传递有益微生物的方法。
作为一种可通过人胃肠(GI)道的物质，其遭受了从嘴的中性pH至胃的酸性条件至肠道5.0-7.5的pH的广泛的pH变化。因为大多数生物学活性组分的pH敏感性都很高，所以这些pH改变可对这些生物学活性组分的稳定性以及其在体内起作用的能力产生重要影响。例如，许多蛋白在酸性环境中会变性；一旦变性，则如果存在的话，其生物活性将与未变性状态的生物学活性显著不同。对于有作用的生物学组分(BC)而言，其必须在与pH波动接触最小的情况下在胃肠道中存活。此外，BCs也对酶降解敏感。例如，阻碍胰岛素口服给药的原因之一就是其对酶降解敏感。
不是用控释系统进行的生物学活性组分的口服给药具有的显著缺点是不能使该其绕过生物学上胃的低pH和富含酶的环境，从而可能降低了BC的活力。对于这些使用肠包衣以使其能在胃环境中幸存的装置而言，缺点可能是双重的。首先，将该剂型或其内含物包衣的方法可能会显著降低BC的活力。其次，一旦其离开胃，避开了胃的破坏的生物学物质将立即发生爆发性传递。就某些生物学组分的传递需要而言，这种非特异性传递是无益的和原始的，这是因为BCs的生物利用度常常是部位依赖性的。
可以通过对生物学物质本身进行修饰或通过生物学物质在所需生理学窗中的控释来将生物学组分靶向给药。一种表现出该类部位特异性的该类生物学组分是乳酸菌，嗜酸乳杆菌(益生菌)。嗜酸乳杆菌是其它益生菌的一个实例，包括保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌鼠李糖亚种、干酪乳杆菌干酪亚种、唾液乳杆菌、短乳杆菌、路氏乳杆菌、德氏乳杆菌亚种、屎肠球菌、胚芽乳杆菌、嗜热链球菌、婴儿双岐杆菌、两歧双岐杆菌、长双岐杆菌、Saccharomyces boulardii、和各种改性的土壤生物。
嗜酸乳杆菌的各菌株将附在肠道的不同部位上，优选地附在其它嗜酸乳杆菌菌株的附近或远端的区域内。对于用细菌作为基因治疗或proteomic治疗的传递系统而言，不管其是直接使用还是作为包含遗传或proteomic生物学物质的其它媒介物的载体，这些优选的附着区域都是特别重要的。
有益的微生物，非限制性地例如，胃肠菌丛如乳酸菌和酵母菌是代谢和免疫响应的基本组分。补充有益微生物是补充由于抗生素治疗而导致的菌丛损失、增强天然存在的有益菌丛水平、增强竞争抑制和防止肠病原体、以及改变所摄取的物质的代谢的正确机理。益生菌是有益微生物的一种实例。
已经日益证明使用控释的固体口服剂型对于药学化合物的给药而言是有益的，其可以增强安全性和消费者的顺从性、将副作用降到最低的程度和提供新的治疗益处。用于控制固体口服剂型的四个泛化平台是扩散、储库、形成小孔的蜡、或被包衣的小球系统。由于研制费用高、生物利用度问题、和剂型内BC剂量的稳定性问题，其很少用于BCs。在过去，肠包衣技术和延迟释放的其它机理一直局限于在通过胃后特征为爆发性传递。
控释传递系统可以采用许多形式，包括聚物骨架系统、蜡骨架系统、多-微粒系统、以及其组合。最常用的传递系统在广义上可以被分为扩散、储库、形成小孔的蜡、或被包衣的小球系统。扩散装置由从整个物理片剂中进行扩散的分散于聚合物中的药物所组成。储库装置通常由在活性物质从片剂内的小孔部位的释放中所涉及的半透膜屏障所组成。被包衣的小球系统使用一种被包装于胶囊中的活性成分集合颗粒的肠或pH敏感的包衣。形成小孔的蜡系统将活性成分混入到蜡基质中并依赖扩散速率来控制活性成分的释放。
在被成片时，将形成小孔的蜡基质、BC和水溶性聚合物引入到蜡或蜡状化合物如石蜡或瓜耳胶中，然后将其放置在水性环境中以使得水溶性聚合物从蜡中溶解出来，从而形成小孔。与胃肠液相接触时，这些小孔促进了扩散介导的BC释放。BC的释放速率取决于非线性侵蚀。
被包衣的小球系统是一些可以以片剂或胶囊形式获得的传递系统中的一种。用各种可以获得的方法中的一种将BC包在小球内，所说的方法如挤出滚圆法或non-pareils的包衣。然后将该被包衣的-BC进一步用肠包衣进行包衣或将其用于具有不同释放速率的用于长期释放制剂的被包衣的小球掺杂物中。在包衣前还可以将BC混入到聚合物中或用聚合物对其进行制粒以提供另外水平的控制。被包衣小球本身还可以与聚合物联用以产生一种混合扩散或以蜡为基础的系统。被包衣的小球系统的制造很复杂、需要大量的赋形剂、需要使用溶剂、并且制造时间长。该类溶剂的使用和使用该类溶剂所需的制造方法可能会使BC与不利的环境条件相接触并造成BC的活力损失。在冷冻干燥的BCs的情况中这是尤其需要考虑的，在这种情况中与水分的任何接触可造成活力的显著下降。
储库系统的实例是推-拉渗透泵。这些渗透控制的传递系统的特征是用具有激光钻出的小孔的半透膜进行包衣的双层片剂，当水溶液被吸收到片剂中时，BC通过该孔被推出。在市场上有许多通过类似物理原理起作用的渗透传递系统；这些渗透系统产生重现性很好的线性释放。这种系统的制造受到非常规性的限制、需要专业化的装置和另外的处理步骤。方案的内在复杂性相应地增加了研制的复杂性和任何渗透膜产品大规模生产的复杂性。
扩散的片剂系统依赖于用于控制BC释放的亲水性聚合物的膨胀。聚合物系统被进一步细分成常规水凝胶系统和改性的聚合物系统。常规水凝胶系统依赖于水的渗透性来形成一种凝胶样相，活性物质通过该凝胶样相被释放出来。这种系统常常将BC混入到单一聚合物如聚环氧乙烯或羟丙基甲基纤维素中。在改性的聚合物系统的情况中，将具有不同物理特性的-如一种是亲水性的(例如HPMC)，一种在其膨胀性方面是pH-依赖性的(例如果胶)-聚合物与BC相结合。当这些聚合物与溶出介质相接触时，形成相转换或界面前沿(interfacial front)，形成可使得BC被以基质水合物形式逐渐释放的被凝胶外周所围绕着的逐渐分离的半固态核。剂型通过胃肠道——通过pH逐渐增加区域的运动使得该基质进一步膨胀和侵蚀，最后获得BC的完全释放和剂型的完全溶解。
现有技术的制剂不能在长时间内进行有益微生物的传递或不能将有益微生物靶向传递到GI道的各区域中。现有技术的制剂需要用包衣方法来使其绕过胃。另外，现有技术的制剂不能提供pH控制机理，从而使得由于GI pH的变化而使得pH敏感菌株的活力更低。此外，现有技术的制剂缺乏将BC隔离起来不被酶降解的机理。现有技术的制剂缺乏通过可获得的水的水螯合作用来增加剂型本身的稳定性的机理。对于有效口服剂型的制造而言，用食物纤维作为载体的现有技术的制剂需要十分大的体积。本发明解决了这些和其它限制因素以及过去的问题。
概述本发明提供了用于生物学组分的口服给药的控释传递系统。此外，传递了有益的微生物；该益生菌在性质上是细菌性的。
受控传递系统的一个实施方案包括由一种或多种单独使用或联用的亲水性聚合物、多糖、半乳甘露聚糖胶、树脂、聚乙烯衍生物或被水解的蛋白质的赋形剂所形成的亲水性水凝胶或改性的基质，生物学组分被分散于该基质中，生物学组分一方面是有益的微生物，另一方面是冷冻干燥的细菌以及其所关联的冷冻干燥的载体蛋白。任选地，该传递系统包括一种或多种另外的释放改性赋形剂以减弱具有pH特异性或酶-特异性物质的冷冻干燥成分的释放，所说的赋形剂选自相同的亲水性物质组，并且该系统可任选地包含一种或多种生理学上可接受的电解质以进行pH控制或有效的水-螯合作用。
在另一个实施方案中，该受控的传递系统包括由一种或多种单独或联用的惰性不溶性蜡、聚合物和/或填充剂所组成的蜡状基质，形成小孔的赋形剂和有益的微生物被分散于其中，在一方面，所说的有益微生物为冷冻干燥形式以及其所关联的冷冻干燥的载体蛋白。
另一个受控的传递系统的实施方案包括一种多微粒系统，其中许多颗粒、被包衣的小球或被包衣的non-pareils被分散于简单的或被改性的混合物基质内以对有益微生物进行控释，在一方面，所说有益微生物为冷冻干燥形式以及其所管关联的冷冻干燥的载体蛋白。
在另一个实施方案中，是一种制备长期释放的剂型如片剂或胶囊的方法，其是由预混合，包括将有益微生物与一种或多种聚合物、树胶、树脂、聚乙烯衍生物、或被水解的蛋白进行混合来进行控释；可任选地添加生理学可接受的电解质物质以对该剂型内的pH进行调节；并且可任选地包含可有效螯合水的电解质类物质以增加剂型本身的稳定性。
在制备延长释放的剂型如片剂或胶囊的另一个实施方案中，其包括将有益的微生物与已经被机械、化学或者相反干燥以降低所存在的可获得的水的一种或多种控制赋形剂、填充剂、干燥剂、和流动剂的预混合物进行混合以防止有益生物和该剂型内具有任何可利用的水的亲水性物质之间发生不希望发生的相互作用。
该系统一般包括亲水性物质、电解质、和生物学组分(BC)，并且可任选地包含填充剂、改变释放的物质、干燥剂、和流动剂。
在一个实施方案中，所公开的传递系统包括亲水性或疏水性物质和BC。
在另一个实施方案中，公开了包括亲水性物质、电解质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括亲水性物质、改变释放的物质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括疏水性物质、改变释放的物质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括亲水性物质、改变释放的物质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括亲水性物质、电解质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括疏水性物质、改变释放的物质、电解质、和BC的传递系统。
还是在另一个实施方案中，公开了包括亲水性物质、改变释放的物质、电解质、和BC的传递系统。
用于有益微生物的控释制剂具有许多优于目前现有技术的优点。有益微生物，如有益的细菌的靶向传递使得有益生物分散在对给定的菌株或治疗目标而言具有特异性的最佳附着区域内。一个优点是对于生物学内含物而言可以绕开胃。所公开系统的另一个优点是在围绕着有益微生物的剂型内维持了稳定的pH，使得对于冷冻干燥组分的重组而言创造了一种最优的微环境，从而将被释放到GI道的冷冻干燥成分的活性最大化。所公开系统的另一个优点是包含有效螯合水的电解质类物质，在存储期间可以维持最优的微环境，从而增加了该剂型本身的稳定性。所公开系统的优点还在于其仅需要干混合和直接压缩步骤，所以该系统易于转移到制造部位并且仅依赖于生产用的常规压片或胶囊化设备。因为这种系统制剂中所用生物学组分的相对独立性，所以其也可用于基因被修改的细菌或其它有益微生物的靶向传递。
本发明系统的一个优点是细菌从该剂型中被受控地释放到周围环境中。本发明系统的另一个优点是通过使用生理学可接受的电解质而在剂型本身内维持了恒定的pH。
本系统的另一个优点还在于通过控制剂型的水合速率而控制了通过聚合物松开而导致的剂型内的细菌与水性介质的接触。
本系统的另一个优点还在于通过包含有效螯合水的电解质而增加了剂型的稳定性和内含物的活力。
本系统的另一个优点还在于其可制造性干混合和片剂制造的直接压缩形式以及干混合和胶囊制造的直接填充形式。最大的优点是不存在任何引入可降低该生物学组分体内活力的水分的处理(如包衣或制粒)。
通过参考下面优选实施方案的详细描述可以充分理解本发明。下面的讨论是描述性、解释性和举例说明性的，并不能将其看作是对通过任意一项所附的权利要求所定义的范围的限制。
附图简要说明

图1表示了亲水性物质对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图2表示了加入电解质对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图3表示了加入pH-和酶-敏感的物质对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图4表示了加入pH-和酶-敏感的物质对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图5表示了电解质和pH-以及酶-敏感的物质对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图6表示了在较长的时间内有活性的有益微生物从单片的片剂中控释的能力。
图7表示了在8小时内有益微生物从单片的片剂中进行的控释。
图8表示了在12小时内对下部肠道有特异性的有益微生物从单片的片剂中进行的控释。
图9表示了亲水性基质对有活性的有益微生物从胶囊进入到小肠中的受控释放的影响。
图10表示了在本发明中几何可伸缩性的能力和片剂大小和形状变化以及该类变化对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图11表示了在压片前对赋形剂进行干燥和该类变化对有活性的有益微生物从单片的片剂进入到小肠中的受控释放的影响。
图12表示了使用不同粘度的亲水性聚合物的亲水性基质对有活性的有益微生物从胶囊进入到小肠中的受控释放的影响。
图13表示了生理学上可接受的电解质对剂型稳定性的影响。
详细描述公开了一种用于将生物学组分控释到周围环境中的传递系统。控释的传递系统包括这些能向特异部位进行传递、能延长释放、缓释、延迟释放、重复作用、长时间释放、双峰态释放、pulsitile释放、改变传递、进行pH敏感性传递、和/或进行靶向特异传递等等的传递系统。该生物学组分非限制性地包括有益微生物、如有益的细菌。该固体剂型可以采取片剂、胶囊、糯米纸囊剂、或囊剂的形式，并且并不限于口服给药剂型如片剂或胶囊。
正如这里所用的这样，传递载体，例如均匀分布的基质，是由亲水性物质和/或疏水性物质所组成的。亲水性物质包括可以膨胀、增加粘度、增强凝胶强度的物质。疏水性物质包括蜡和其它惰性物质，如乙基纤维素或巴西棕榈蜡。更特定地，该亲水性物质非限制性地选自下组物质中的至少一种a)选自玉米淀粉、稻谷淀粉或马铃薯淀粉的淀粉；b)选自果胶、琼脂、葡聚糖、鹿角菜胶、黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、茄替胶、藻酸或藻酸钠的亲水性树胶、多糖或半乳甘露聚糖的亲水性树胶；c)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素的纤维素衍生物；d)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石，e)氢氧化铝；f)选自明胶或酪蛋白的蛋白质；和g)选自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。在一个方面，该亲水性聚合物选自纤维素衍生物如微晶纤维素(MCC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或羟丙基纤维素(HPC)、或选自树胶和多糖如瓜尔胶或麦芽糖糊精。
正如这里所用的这样，该系统可任选地包括被加入的由于GI道内的pH特异膨胀性或特异部位的酶降解而可用于帮助避开胃或改变BC的释放性的物质。这些物质可非限制性地包括藻酸盐、多糖如明胶或胶原、瓜尔胶、黄原胶、果胶、不均匀的蛋白混合物、和多肽中的至少一种。所说的多糖可以是果胶和/或藻酸盐。所说的半乳甘露聚糖胶可以是瓜尔胶、黄原胶和/或刺槐豆胶等。所说的聚乙烯衍生物可以是聚环氧乙烯(PEO)和/或聚乙二醇(PEG)等。所说的被水解的蛋白可以是明胶和/或胶原等。
正如这里所用的这样，BC包括诸如微生物、DNA、RNA、蛋白质、改性的土壤生物(与乳酸菌竞争的生物)细菌、和生物药。该生物学组分可以是有活力的或无活力的。该BC可以是有益的微生物(或益生菌)；并且在另一方面，该有益的微生物在性质上是细菌。术语“益生菌”指的是所摄取的可以在宿主体内存活并且有助于宿主的健康和安宁的微生物。
正如这里所用的这样，其中所说的电解质可以是钠、钾、或钙盐等中的至少一种。通过包含生理学上可接受的电解质，使得被缓冲的环境可以在对细菌活力而言最优的pH条件下发生重组和释放。电解质和亲水性物质之间的相互作用不仅可以使得非pH依赖性地释放BC，而且可以使得剂型内部的pH维持恒定。这种恒定的内部pH十分有助于体内生物学内含物的稳定。
任选地，在冷冻干燥期间可以以1.0∶0.1至1.0∶25的细菌FDP∶盐的比例向细菌的冷冻干燥产物(FDP)中加入生理学上可接受的盐。该系统确保了可以在剂型本身内部维持恒定的pH并且可以在冷冻干燥过程中作为防冻剂以防止细胞的溶解。
正如这里所用的这样，该系统可任选地包括干燥剂。所说的干燥剂非限制性地包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、胶体二氧化硅、以及其组合。该崩解剂非限制性地包括以SolutabTM的名称销售的得自Blanver Farmoquimica LTDA的交联羧甲基纤维素钠和以Kollidon CLTM的名称销售的得自BASF的交联聚维酮(不溶的聚乙烯吡咯烷酮)。
正如这里所用的那样，该系统可任选地包括流动和造管剂。所说的流动剂可非限制性地包括硬脂酸镁和硬脂酸。
在第一个实施方案中，该传递系统包括膨胀的亲水性物质和BC。其是以各种组分在固态基质剂型中的均匀分布为基础的。该系统使得可以通过剂型的水化速率来控制通过聚合物的松开和基质的侵蚀而进行的剂型内的BC与水性介质的接触。任选地，该系统还可包括生理学上可接受的电解质、例如树胶或多糖的改变释放的赋形剂、干燥剂、和流动或造管剂，所说的这些物质可以单独存在或联合存在。电解质可以提供用于增加剂型的稳定性和其内含物活力的可获得的水的螯合作用机理。同样，也可以用干燥剂来对可获得的水进行螯合。可以用改变释放的赋形剂如树胶和多糖通过pH特异性膨胀或在特定部位进行的酶降解来产生位于特定部位的释放。流动或造管剂可用于改善可制造性。这也可以降低制造期间由于压缩和粉末流动、压片、和胶囊化而产生的热所导致的活力损耗。
在该实施方案的一个方面中，BC可以是益生菌预混合物，其可以与载体进行混合。所说的载体可以非限制性地是单糖或多糖，如麦芽糖糊精、可膨胀的聚合物，如羟丙基甲基纤维素、惰性填充剂，如微晶纤维素或磷酸二钙、或其它惰性物质，如巴西棕榈蜡。在包括载体的情况中，该载体可以用来帮助BC进行控释、有助于该剂型的可制造性、或可增加该剂型的稳定性。
该传递系统是易于制造的固体剂型。在一个方面，该剂型是单片的片剂或胶囊的形式。其中，当是片剂或胶囊时，其可以口服给药、肛门给药、或阴道给药以及其他途径给药。在一个方面，该剂型是由可压缩的干混合物的直接压缩而获得的单片的片剂，其不需要诸如肠包衣、制粒、或喷雾干燥之类可能会使BC与使任何生物学内含物受到损害的温度进行接触的过程。但是，如果该类包衣或制粒过程可以以既不损害生物学内含物又不对基质的水合状态产生不利影响的方式来进行，则其可以被接受。
可以通过速度受控制的水合和随后的亲水性物质的膨胀来完成生物学物质向周围环境的释放。生物学物质的释放是由涨大的亲水性基质的侵蚀速率和聚合物的松开而决定的。不遵从任何特定的动力学理论，亲水性基质的膨胀被许多层粘性凝胶状亲水性物质所减缓；这些凝胶态是由亲水性物质与渗透的胃肠液的相互作用所产生的。虽然主要依赖于侵蚀，但是，逐渐的水合和该亲水性基质中的胶凝化反应使之产生了再现性高的、可设计的释放模式。该系统的可设计性使得可以完成几乎任何生理学相关的释放模式。虽然各模式将是各制剂特定使用的特定组分的代表，但是可以决定对亲水性基质的膨胀、侵蚀、和随之发生的BC的释放进行数学处理。这可以不需要进行过度实验地来完成。可以通过理论和实验性方法来完成对各BC物理性质而言特定的制剂和所需的释放性，使得在特定的生理学区域发生系统的溶出和BC释放。通过到达所需生理学释放区域时包含与内环境相隔离的生物学活性物质的亲水性基质的缓慢水合可以完成内含物在给定GI道区域的释放，可以用其来获得胃改道术。对制剂而言必需考虑释放区域和持续时间以安排具有适宜组分比的系统以确保所需的释放性。
BCs在亲水性基质内的均匀分布提供了使其避免pH波动和不被存在于外部环境中的酶降解的保护。当传递冷冻干燥的微生物时，这种与外部环境的分离使得细菌保持冷冻干燥状态的时间显著长于常规的立即释放剂型。
在另一个实施方案中，当在传递系统中包括生理学上可接受的电解质时，不管外部pH如何，该电解质维持了剂型内的pH。可以通过选择电解质来改变这种内部的pH，所说的电解质对于人的消费而言是生理学可接受的并且对于各BCs而言在生理学上也是适当的。当传递冷冻干燥的有益微生物时，可以对这种内部pH进行选择以产生对于冷冻干燥微生物的重组而言最优的环境。当基质为水合状态时和该生物释放到该环境之前，该类环境可以增加重组过程中的活力，并且此外，还可以限制该冷冻干燥的微生物与波动的胃肠pH的接触，从而增加了生物活力。
还可以通过使用加入生理学上可接受的电解质来帮助进行有效的水螯合作用。当传递冷冻干燥的有益微生物时，这尤其有用，这是因为在其在胃肠环境中释放之前，与任何可获得的水——如可获得的存在于组成控制的赋形剂、流动机和干燥剂中的水——的相互作用可能会产生非故意的过早重组。由冷冻干燥状态进行的过早重组使得微生物开始对可获得的能量源进行新陈代谢；该传递系统的组分提供了十分有限的能量源并且当这些局部可获得的能量源被耗尽时，该生物体死亡。被过早复活的生物的代谢副产物还可能对剩余的未被复活的生物体的活力产生消极影响。当以均匀的方式被布置在整个剂型中时，具有比围绕着其的传递系统的其它成分的亲水性高的亲水性的电解质可以优先与水化合，从而降低或防止了所说冷冻干燥物质的再水合。就其释放机理而言，不包括电解质的系统的实例是一种依赖于侵蚀的系统，或者是一种其中不需要在剂型内维持恒定的pH的系统；冷冻干燥的有益微生物和亲水性物质不需要电解质来制备控释剂型胶囊。不需要电解质的另一个实例是其中将无活力的有益微生物(如无活力的细菌的生物质)的控释作为剂型的主要功能的情况。
在传递系统的另一个实施方案中，可以加入表现出pH或酶敏感性的改变释放的赋形剂，如亲水性聚合物或树胶来改变基质膨胀或侵蚀特征，例如基质膨胀的引发或基质的侵蚀速率。这些改变释放的赋形剂与亲水性物质联用来控制生物学组分的释放。可以用这些赋形剂来减少与胃环境接触的量，其可以通过降低与胃pH接触期间或该剂型通过胃和幽门期间的基质膨胀来实现。根据其发生于胃肠道的局部区域的体内降解性来对这些改变释放的赋形剂进行选择。当单独使用时，改变释放的物质可以起亲水性物质的作用。这些物质中的一个实例是果胶，其主要在较高的pH下和大肠的富含酶的环境下分解，因此，如果需要较高比例的下部肠道传递，则可以将其单独用作亲水性物质。这些物质中另一个实例是主要在小肠分解的明胶。对于控释的药物制剂而言，聚合物崩解的位置特别重要，这是因为生物利用度是由特定类型的化合物在其生物学吸收部位在给定时间框架内释放的药物量决定的。生物学组分的传递在目的上基本相似，其是被定位给予到吸收部位并被吸收。当传递有益微生物时，用所包含的其膨胀特性是pH依赖性的改变释放的赋形剂，尤其是优选地在高于1.0-1.5的pH环境下膨胀的化合物来传递当与低pH接触时活力容易被降低的乳酸菌。低-pH环境将抑制膨胀，从而既延缓了有益微生物的释放又阻止了酸向该剂型中的渗透。用所包含的其侵蚀是酶依赖性的改变释放的赋形剂，尤其是优选地在存在下部肠道酶的情况下降解的化合物来传递其接触部位是在离该酶的位置较远的部位的乳酸菌。
在该传递系统的另一个实施方案中，该系统是由一种或多种惰性的不溶性蜡、聚合物或填充剂所组成的一种形成小孔的蜡状基质，其中分布着形成小孔的赋形剂和冷冻干燥的活性细菌以及其关联的冷冻干燥的载体蛋白。亲水性物质可以被包含在疏水性物质中以制备一种形成小孔的蜡状基质。
还是在另一个实施方案中，该系统可以包括被分散于活性聚合物基质或立即释放基质剂型中的许多颗粒的多微粒、被包衣的小球或被包衣的non-pareils以进行冷冻干燥的活性成分的控释。
在一个实施方案中，所公开的剂型是由一种预混合物形成的。当是单片的片剂时，预混合是用本领域技术人员公知的干混合技术进行混合的，并且用直接压片法来形成该剂型。使用用干混合技术所形成的预混合物显著优于使用由制粒、挤出滚圆所获得的混合物或用其它使生物学活性成分与水分或溶剂进行接触并可能降低生物学组分的活力的方法所获得的混合物。在片剂的情况中，仅使用直接压缩技术或在胶囊剂情况中仅使用高速胶囊化技术能形成单片剂型的预混合物显著优于需要多步压缩、多次对组分进行几何学改变或可能使得生物学组分与危险的环境条件如溶剂、高压缩压力、过热或不适当的物理应力相接触的包衣的制造方法。当传递冷冻干燥的有益微生物时，防止该生物的过早重组对于维持该生物的体内活力而言是十分重要的。
所公开的剂型可以由将冷冻干燥的生物学组分如冷冻干燥的有益微生物与已经被机械、化学或者干燥从而降低了所存在的可获得水分的一种或多种控制赋形剂、填充剂、干燥剂、和助流剂的预混合物进行混合而获得的预混合物所形成，其这样做是为了防止有益生物和亲水性物质与该剂型内任何可以获得的水之间的发生不希望发生的相互作用。将剂型内可获得的水最小化是为了防止该冷冻干燥生物的非故意的或过早的重组。当不需要产生控释剂型时，使用其中将非冷冻干燥形式的组分干燥并然后将其与冷冻干燥的组分进行混合的预混合物显著优于使用可能包含在体内释放前可诱导过早重组的足够量的可获得水的未进行干燥的赋形剂或将包含冷冻干燥和未冷冻干燥的组分的预混合物进行干燥的方法，将包含冷冻干燥和未冷冻干燥的组分的预混合物进行干燥将使得冷冻干燥的组分与不适当的热进行接触，从而可能显著降低将体内活力。
除非特别说明，否则下面的所有实施方案都是用标准的干混合和在具有适宜润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸的情况下进行的直接压缩来进行制备的。
在第一个实施方案中，所公开的制剂将细菌的冷冻干燥(冻干)粉末预混合物(FDP)与适宜的亲水性物质如HPMC、MCC、或PEO以约1.0∶0.1至1∶25 FDP∶亲水性物质比例进行结合。
在第二个实施方案中，所公开的制剂包括细菌的FDP、亲水性物质、和生理学上可接受的电解质如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3，其比例为约1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶亲水性物质∶电解质。
在第三个实施方案中，所公开的制剂包括细菌的FDP、亲水性物质、和亲水性多糖如果胶、藻酸钠、藻酸、或树胶如黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、或黄蓍胶形式的改变释放的物质，其比例为约1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶亲水性物质∶多糖或树胶。
第四个实施方案，所公开的制剂包括细菌的FDP、亲水性物质、亲水性多糖或树胶形式的改变释放的物质、和生理学上可接受的盐，其比例为约1.0∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25的FDP∶亲水性物质∶多糖或树胶∶电解质。
第五个实施方案，所公开的制剂包括细菌的FDP、亲水性物质、亲水性多糖或树胶形式的改变释放的物质、生理学上可接受的盐、和惰性填充剂，其比例为约1.0∶0.1∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25∶25的FDP∶亲水性物质∶多糖或树胶∶电解质∶惰性填充剂。
在第六个实施方案中，所公开的制剂将冷冻干燥的乳酸菌预混合物与适宜的疏水性物质如巴西棕榈蜡以约1.0∶0.1至1∶25的FDP∶疏水性物质的比例联用。
在第七个实施方案中，所公开的制剂包括细菌的FDP、疏水性物质、和生理学上可接受的电解质如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3，其比例为约1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶疏水性物质∶电解质。
第八个实施方案，所公开的制剂包括细菌的FDP、疏水性物质、生理学上可接受的电解质如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3、和亲水性多糖如果胶、藻酸钠、藻酸、或树胶如黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、或黄蓍胶形式的改变释放的物质，其比例为约1.0∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25的FDP∶疏水性物质∶多糖或树胶∶电解质。
该剂型可以是用于口服、肛门传递、或阴道传递的单片的片剂或明胶或植物胶囊。
方法已经根据下面的方法对下述制剂进行了制备。在这些制剂中，片剂是用Carver液压机或旋转压片机用干混合和直接压缩法来进行制备的。用USP的II型(浆)溶出装置来进行评估。
实施例1-5、9、10、和12是通过将该剂型在50RPM下与1000mL0.1N的HCl接触2小时来进行的。然后将该剂型取出并将其放置到蛋白胨缓冲介质中并使其进行消化，(将该剂型压碎并使其在缓冲介质中匀化以露出该片剂中的剩余细菌)，其后，从溶出介质中取样。然后将该样品涂在MRS和RCM介质上以辨别有活力的菌落形成单位(CFU)。
实施例6是通过将该剂型与1000mL USP HCl在50RPM下接触2小时来进行的。将该剂型取出并将其放置到KH2PO4缓冲溶出介质中并以固定间隔对溶出介质进行取样。然后将该样品涂在MRS和RCM介质上以辨别有活力的菌落形成单位(CFU)。
实施例7和8是通过将剂型与1000mL USP HCl(实施例7)或0.1NHCl(实施例8)在50RPM下接触2小时来进行的。将该剂型取出并将其放置到KH2PO4(实施例7)或蛋白胨(实施例8)缓冲介质中并以固定间隔对溶出介质进行取样。然后，将样品过滤，将其与4′，6-二脒基-2-苯基吲哚进行反应，并在UV-光下进行计算。
实施例11所用的片剂是通过将在流化床干燥器上进行干燥的赋形剂与乳酸菌预混合物和流动剂进行混合，然后压片来进行制备的。然后，将该剂型与1000mL 0.1N HCl在50RPM下接触2小时。将该剂型取出并将其放置在蛋白胨缓冲介质中并使其进行消化，其后，对溶出介质进行取样。然后将该样品涂在MRS和RCM介质上以辨别有活力的菌落形成单位(CFU)。
实施例13是用被包装在箔囊的剂型进行的，将其与周围环境(25℃，60％相对湿度)接触4个月，然后进行试验。将样品移到蛋白胨缓冲溶液中，使其进行消化，然后将其涂在MRS和RCM介质上以辨别有活力的菌落形成单位(CFU)。
实施例1如表1所示的那样，制备具有亲水性物质和生物学组分(BC)的约382mg的单片的片剂，将组A1作为对照组。在本实施例中，有益微生物是乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物，所用的亲水性物质是微晶纤维素(MCC)、麦芽糖糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或聚氧化乙烯(PEO)。加入亲水性物质将阻滞BC从该剂型中的释放。所包含的硬脂酸是被作为流动剂并用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图1所示，本实施例的结果反映出通过使用由亲水性物质和冷冻干燥的BC所组成的基质获得的控释的水平。这种控释是通过与对照相比，在与胃介质接触后释放的有活力的乳酸菌菌落形成单位(CFU)的水平更高所表现出来的。使用膨胀性较低的亲水性物质如MCC和麦芽糖糊精是足够实现该目的的，但是控制水平较低。聚氧化乙烯和HMPC基体表现出优良的控制水平。因此，亲水性物质并不限于特定类型的亲水性物质，只要其可以获得足够的基质粘度即可。
表1

实施例2如表2所示的那样制备包含亲水性物质、电解质、和生物学组分的约382mg的单片的片剂，将B1作为对照组。该制剂用HPMC作为亲水性物质，用NaHCO3、Na2CO3或NaH2PO4作为电解质，和用乳酸菌冷冻干燥的粉末和淀粉的预混合物作为生物学组分(BC)。加入的NaHCO3、Na2CO3或NaH2PO4确定了该剂型内的pH。包括的硬脂酸是作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图2所示的那样，本实施例证明通过电解质的存在而改变了剂型内部的pH，从而影响了被释放的有活力的CFU的数量。这种特定的内部pH的建立与所给出的被重组的冷冻干燥生物的不同活力水平有关。特别是包含Na2CO3的制剂B2提供了有助于有活力的乳酸菌的重组的内部pH。
表2

实施例3如表3所示的那样，制备包含亲水性物质、改变释放的赋形剂、和BC的约382mg的单片的片剂，用C1作为对照组。所用的亲水性物质是HPMC，所用的改变释放的赋形剂是果胶或明胶，和用乳酸菌冷冻干燥的粉末和淀粉的预混合物作为BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图3所示的那样，本实施例说明当向可膨胀的亲水性基质中加入改变释放的赋形剂时，可能会增加控制水平。果胶或明胶的存在与降解的pH依赖程度和阻滞BC释放的基质粘度的全面增加有关。这反映为在与胃pH接触后被释放的有活力的CFU增加。
表3

实施例4如表4所示的那样，制备包含亲水性物质和BC的约382mg的单片的片剂，用C1作为对照组。所用的亲水性物质是果胶，乳酸菌冷冻干燥的粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图4所示的那样，本实施例说明当使用降解表现出pH依赖性和酶依赖性的亲水性物质时可能获得控制水平。本实施例还举例说明用改变释放的物质作为亲水性物质。明胶的存在也与阻滞BC释放的基质粘性的全面增加有关。这反映为在与胃pH接触后释放的有活力的CFU的增加。
表4

实施例5如表5所示的那样，制备包含亲水性物质、改变释放的赋形剂、电解质、和BC的约482mg的片剂，用D1作为对照组。所用的亲水性物质是瓜尔胶、所用的改变释放的赋形剂是果胶，电解质是NaHCO3，乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图5所示的那样，本实施例举例说明了可在可膨胀的亲水性基质中将作为亲水性物质的半乳甘露聚糖胶与钠盐和多糖联用。存在的半乳甘露聚糖胶与阻滞BC释放的基质粘性的全面增加有关，存在的NaHCO3与有利于乳酸菌的重组的内部pH调节有关。这反映为在与胃pH接触后释放的有活力的CFU的增加。
表5

实施例6如表6所示的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约443mg的单片的片剂。所用的亲水性聚合物是HPMC，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC，乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。加入的惰性填充剂与粉末的流动性有关，这种流动性在制造过程中通常是有利的。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。包括姜黄作为着色剂。
如图6所示的那样，本实施例的结果证明其在长期内有控制有活力的BC释放的能力。不管与胃介质接触多长时间，该亲水性基质的控释还表现出相似的行为；E1和E2是分别表示接触1小时或2小时时释放差异的相同制剂。
表6

实施例7如表6所示的那样制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约443mg的单片的片剂。
如图7所示的那样，本实施例的结果证明了其在长期内，例如从0至8小时的时期具有控制细菌释放能力。释放速率从0至约8小时时一直是线性的。
实施例8如表8所示的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约532mg的单片的片剂。所用的亲水性物质是HPMC或PEO，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC，双岐杆菌属冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。包括姜黄作为着色剂。
正如图8所描述的那样，本实施例的结果证明了在长期内控制BCs的释放的能力。在8小时后该亲水性基质的控释也表现出有利于细菌传递的释放性。该类实施例将用于将细菌传递到下部小肠和更远的部位。
表8

实施例9如表9所示的那样，制备包含两种亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、和BC的约665mg的双-片胶囊，用G1作为对照组。所用的亲水性物质是HPMC和瓜尔胶，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图9所描述的那样，本实施例证明亲水性物质、电解质、和改变释放的赋形剂的结合能控制BC从胶囊的释放。剂型的灵活性，例如制备成片剂或胶囊在制造期间提供了相当大的适应性。
表9

实施例10如表10所示的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约684mg和342mg的单片的片剂。所用的亲水性聚合物是HPMC，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC，和乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。
如图10所描述的那样，本实施例证明亲水性物质和电解质以及改变释放的赋形剂的联合在控制BC从基质的释放的同时能进行几何伸缩，可对片剂形状、大小和体积进行变化。当改变片剂形状和大小时，当需要不同制剂体积时，这种灵活性在制造中尤其重要。
表10

实施例11如表11所示的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约684mg的单片的片剂。所用的亲水性聚合物是HPMC，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC，乳酸菌冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。包括硬脂酸作为流动剂和，用硅石作为流动剂和干燥剂。包括姜黄作为着色剂。
如图11所描述的那样，本实施例证明在压片前对预混合物的赋形剂的相同制剂进行干燥(I2)与未进行干燥的预混合物(I1)的差异。通过在干燥的预混合物中存在的有活力的乳酸菌CFU增加而证明了干燥的有益作用。
表11

实施例12如表12所述的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约532mg的单片的片剂。所用的亲水性物质是粘度为4000mPa或15000mPa的HPMC，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC，双岐杆菌属冷冻干燥粉末和淀粉的预混合物是BC。用硬脂酸作为流动剂，用硅石作为流动剂和干燥剂。包括姜黄作为着色剂。
如图12所描述的那样，本实施例的结果证明了可以通过使用具有不同粘性的亲水性物质来对有活力的BCs进行有差别的控释。
表12

实施例13如表13所示的那样，制备包含亲水性物质、电解质、改变释放的赋形剂、填充剂、和BC的约343mg的单片的片剂。所用的亲水性物质是HPMC，电解质是NaHCO3，所用的改变释放的赋形剂是果胶，所用的填充剂是MCC和乳酸冷冻干燥的粉末和淀粉的预混合物是BC。包括硬脂酸作为流动剂和，用硅石作为流动剂和干燥剂。包括姜黄作为着色剂。
如图13所描述的那样，本实施例的结果证明了当在周围环境(25℃，60％相对湿度)中存储时其能增加长期稳定性，其证据为有活力的乳酸菌CFU的数量相对恒定。
表13

不能将描述、说明和举例说明性的上面的讨论看成是对任何所附的权利要求所确定的范围的限制。
权利要求
1.一种用于生物学组分的传递系统，其包含传递载体；和被传递的组分，所说的被传递的组分包括生物学组分。
2.如权利要求1所述的传递系统，其中所说的传递载体是亲水性物质，所说的亲水性物质选自由可膨胀的聚合物、多糖、多肽、树脂、和树胶组成的组中的至少一种。
3.如权利要求1所述的传递系统，其中所说的传递载体是亲水性物质，所说的亲水性物质选自下组物质中的至少一种a)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉；b)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶的树胶；c)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；d)选自果胶和麦芽糖糊精的多糖；e)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素的纤维素衍生物；f)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；g)氢氧化铝；h)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物组成的组的多肽；和i)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物。
4.如权利要求1或2所述的传递系统，其中所说的传递系统是单片的片剂。
5.如权利要求1或2所述的传递系统，其中所说的传递系统是胶囊。
6.如权利要求1或2所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
7.如权利要求1或2所述的传递系统，其中所说的生物学物质是至少一种细菌。
8.如权利要求1所述的传递系统，其中所说的传递载体是疏水性物质，所说的疏水性物质选自蜡或其它惰性物质组成的组中的至少一种。
9.如权利要求1所述的传递系统，其中所说的传递载体是疏水性物质，所说的疏水性物质选自下组物质中的至少一种a)选自蜂蜡和巴西棕榈蜡(carnuba wax)组成的组的蜡。
10.如权利要求1或8所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
11.如权利要求1或8所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
12.如权利要求1或8所述的传递系统，其中所说的生物学组分包括至少一种细菌。
13.一种用于生物学组分的传递系统，所说的系统包含传递载体；改变释放的物质；和传递的组分，所说的被传递的组分包括生物学物质，其中所说的传递载体是亲水性物质。
14.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自可膨胀的聚合物、多糖、多肽、树脂、和树胶组成的组中的至少一种。
15.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自下组物质中的至少一种a)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉；b)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶的树胶；c)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；d)选自果胶和麦芽糖糊精的多糖；e)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素的纤维素衍生物；f)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；g)氢氧化铝；h)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物的多肽；和i)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
16.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的改变释放的物质选自a)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；b)选自果胶和麦芽糖糊精的多糖；c)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物的多肽；d)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；和e)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉；f)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶的树胶；g)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素的纤维素衍生物；h)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；i)氢氧化铝；和j)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
17.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
18.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的传递系统是胶囊。
19.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
20.如权利要求13所述的传递系统，其中所说的生物学物质是至少一种细菌。
21.一种用于生物学组分的传递系统，其中所说的系统包含传递载体；改变释放的物质；和被传递的组分，所说的被传递的组分包括生物学物质，其中所说的传递载体是疏水性物质。
22.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的疏水性物质是蜡或其它惰性物质。
23.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的疏水性物质是蜡，所说的蜡选自蜂蜡和巴西棕榈蜡组成的组中的至少一种。
24.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的改变释放的物质是选自下组物质中的至少一种的形成小孔的赋形剂a)选自果胶和麦芽糖糊精的多糖；b)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素组成的组的纤维素衍生物；c)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物；d)选自钠、钙、钾、或镁盐组成的组的盐；e)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；和f)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉组成的组的淀粉。
25.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
26.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
27.如权利要求21所述的传递系统，其中所说的生物学物质包括至少一种细菌。
28.一种用于生物学组分的传递系统，其中所说的系统包含传递载体，所说的传递载体是亲水性物质；电解质；和被传递的组分，所说的被传递的组分包括生物学物质。
29.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自可膨胀的聚合物、多糖、多肽、树脂、和树胶组成的组中的至少一种。
30.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自下组物质中的至少一种a)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉组成的组的淀粉；b)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶组成的组的树胶；c)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；d)选自果胶和麦芽糖糊精组成的组的多糖；e)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素组成的组的纤维素衍生物；f)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；g)氢氧化铝；h)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物组成的组的多肽；和i)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物。
31.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的电解质选自下组物质中的至少一种a)选自钠、钙、钾、或镁盐组成的组的盐；b)氨基酸；和c)离子化合物。
32.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
33.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的传递系统是胶囊。
34.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
35.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的生物学组分包括至少一种细菌。
36.如权利要求28所述的传递系统，其中所说的电解质能在剂型内产生一种对于冷冻干燥细菌的重组而言生理学上可接受的pH。
37.一种用于生物学组分的传递系统，其中所说的系统包含传递载体，所说的传递载体是疏水性物质；电解质；改变释放的物质，和被传递的组分，所说的被传递的组分包括生物学物质。
38.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的疏水性物质是蜡或其它惰性物质。
39.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的疏水性物质是蜡，所说的蜡选自蜂蜡、石蜡、和巴西棕榈蜡组成的组中的至少一种。
40.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的改变释放的物质是选自下组物质中的至少一种的形成小孔的赋形剂a)选自果胶和麦芽糖糊精组成的组的多糖；b)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素组成的组的纤维素衍生物；c)选自丙烯酸酯、羧聚亚甲基、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物；d)选自钠、钙、钾、或镁盐组成的组的盐；e)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；和f)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉组成的组的淀粉。
41.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的电解质是选自下组物质中的至少一种a)选自钠、钙、钾、或镁盐组成的组的盐；b)氨基酸；和c)离子化合物。
42.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
43.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
44.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的生物学物质包括至少一种细菌。
45.如权利要求37所述的传递系统，其中所说的电解质能在剂型内产生一种对于冷冻干燥细菌的重组而言生理学上可接受的pH。
46.一种传递系统，其包含亲水性物质；电解质；改变释放的物质；和活性部分，所说的活性部分包括生物学组分。
47.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自可膨胀的聚合物、多糖、多肽、树脂、和树胶组成的组中的至少一种。
48.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的亲水性物质选自下组物质中的至少一种a)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉组成的组的淀粉；b)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶组成的组的树胶；c)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；d)选自果胶和麦芽糖糊精组成的组的多糖；e)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素组成的组的纤维素衍生物；f)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；g)氢氧化铝；h)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物组成的组的多肽；和i)选自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物。
49.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的改变释放的物质选自a)选自藻酸、藻酸钠、琼脂、葡聚糖和鹿角菜胶的藻类；b)选自果胶和麦芽糖糊精组成的组的多糖；c)选自明胶、胶原、酪蛋白或不均匀的蛋白质混合物组成的组的多肽；d)选自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物；和e)选自稻谷淀粉、玉米淀粉或马铃薯淀粉组成的组的淀粉；f)选自黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、茄替胶、或半乳甘露聚糖胶组成的组的树胶；g)选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或微晶纤维素组成的组的纤维素衍生物；h)硅石、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠或长石；i)氢氧化铝；和选自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮组成的组的聚合物。
50.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的电解质是选自下组物质的至少一种a)选自钠、钙、钾、或镁盐组成的组的盐；b)氨基酸c)离子化合物
51.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的传递载体是单片的片剂。
52.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的传递系统是胶囊。
53.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的传递系统是一种口服的传递系统。
54.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的生物学组分是细菌。
55.如权利要求46所述的传递系统，其中所说的电解质能在剂型内产生一种对于冷冻干燥细菌的重组而言生理学上可接受的pH。
56.一种可绕过胃的传递系统，其包含约5％至40％总重量的亲水性物质；约5％至40％总重量的改变释放的物质；约1至40％总重量的电解质；和生物学组分。
57.如权利要求56所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的亲水性物质是纤维素衍生物和半乳甘露聚糖胶中的至少一种。
58.如权利要求56所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
59.如权利要求56所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的改变释放的物质是多糖和多肽组成的组中的至少一种。
60.如权利要求59所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的多糖是果胶。
61.如权利要求56所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的电解质选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、和碳酸钙组成的组中的至少一种。
62.如权利要求56所述的可绕过胃的传递系统，其中所说的生物学组分是益生菌。
63.如权利要求62所述的胃改道术传递系统，其中所说的益生菌是细菌。
64.一种粉末的成剂型前的混合物，所说的混合物包含约5％至40％总重量的亲水性物质；约5％至40％总重量的改变释放的物质；约1至40％总重量的电解质；和生物学组分。
65.如权利要求64所述的成剂型前的混合物，其中所说的成剂型前的混合物可以被形成药物传递系统。
66.如权利要求65所述的成剂型前的混合物，其中所说的药物传递系统是单片的被直接压制的片剂。
67.如权利要求64所述的成剂型前的混合物，其中所说的亲水性物质是纤维素衍生物和半乳甘露聚糖胶中的至少一种。
68.如权利要求67所述的成剂型前的混合物，其中所说的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
69.如权利要求64所述的成剂型前的混合物，其中所说的改变释放的物质是多糖和多肽组成的组中的至少一种。
70.如权利要求69所述的成剂型前的混合物，其中所说的多糖是果胶。
71.如权利要求64所述的成剂型前的混合物，其中所说的电解质选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、和碳酸钙组成的组中的至少一种。
72.如权利要求64所述的成剂型前的混合物，其中所说的生物学组分是益生菌。
73.如权利要求72所述的成剂型前的混合物，其中所说的益生菌是细菌。
74.一种制备延长释放的剂型的方法，其包括将改变释放的物质、电解质、和亲水性物质组成的组中的至少一种进行干燥；将进行了干燥的物质加入到生物学组分中，从而降低所制备的剂型中可获得的水含量。
全文摘要
公开了一种控释的传递系统组合物和将生物学组分进行口服给药的方法。优选地，传递细菌，并且更优选地，所说的细菌在性质上是益生菌。
文档编号A61K9/48GK1596124SQ02823678
公开日2005年3月16日 申请日期2002年9月30日 优先权日2001年9月28日
发明者T·博乐克, C·费德里奇, M·P·海特, C·伦敦, S·J·特尼尔 申请人:纽特休迪克斯公司