专利名称：包含比卡鲁胺的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种施用于患者的药用产品，所述产品包含在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品还包含抗雌激素或芳香酶抑制剂。在另一个具体实施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。本发明还涉及由这种制剂提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的每日药用剂量。此外，本发明涉及将这种肠聚合物用于含有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的固体分散体中的用途，以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的生物利用度，减少患者间4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺血浆浓度的变化性，或者用于治疗和/或降低患者前列腺癌风险的应用。
背景技术：
比卡鲁胺，一种非甾类抗抗雄激素，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的外消旋体，并已知为AstraZeneca商品名CASODEXTM。EP-100172公开4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺(在EP-100172中命名为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)，如在实施例6中表中所列的第8个化合物。对应的结构如式I所示
比卡鲁胺可以用于抗击前列腺癌。已在B JA Furr等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25和G J C Kolvenbag等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79中回顾了比卡鲁胺作为抗雄激素的性能和用途。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺可以R-和S-对映异构体形式存在。R-对映异构体是(-)异构体，并且是体内药理学活性化合物。关于对映异构体的进一步细节，参考Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.31，pp 885-887(1988)。
在US 4636505中描述了外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的化学合成，在此公开其内容作为参考。R-对映异构体可以通过从外消旋体中拆分对映异构体或者采用分步结晶或色谱分离手性酸的非对映异构体酯拆分对映异构体的前体而获得。但是，其它方法对于使用制备对映异构体的常规技术的熟练接受者而言是明显的。例如，R-对映异构体可以通过简单结晶和色谱拆分而制备(例如参见Wilen和Lochmuller，″Tables of ResolvingAgents″，J.Chromatography，113，283-302(1975)和E L Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))。其它方法涉及通过与手性胺一起分步结晶外消旋盐而拆分羧酸前体，3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸。以上引用的Tucker和Chesterton参考资料公开从外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺中色谱分离R-和S-对映异构体。所述方法包括色谱分离外消旋体的R-莰酰基酯和将它们水解和氧化成R-和S-对映异构体。在此特别引入此公开内容作为参考，以例示获得用于本发明的对映异构体的方法。
比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺外消旋体)用于常规口服片剂(例如日单一治疗剂量为50mg和150mg)以抗击男人前列腺癌。患者的比卡鲁胺生物利用度在一定程度上取决于药物在胃肠道内的溶解速率和溶解度，它们影响穿过胃肠道粘膜的吸收。一系列制剂的比卡鲁胺的相对生物利用度可以通过确定血浆比卡鲁胺浓度与比卡鲁胺给药后过去的时间的曲线图的曲线下面积(AUC)来评价。次最佳溶解速率和溶解度的结果是，观察到以常规片剂施用的比卡鲁胺的生物利用度存在高度的患者间变化性。这可能导致部分患者的次最佳治疗效果。此外，在施用常规片剂之后可获得的最佳系统接触是有限的，因此在超过150mg的常规片剂剂量下比卡鲁胺生物利用度有明显降低。
期望通过降低患者间药物吸收的变化性导致相对于常规比卡鲁胺增加药物的生物利用度和/或降低患者间比卡鲁胺血浆浓度的变化性，从而扩展4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的治疗潜能。
这种增大的生物利用度可以用于使达到用常规制剂观察到的相同生物利用度水平所需的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的日剂量降低。
达到相对较高的生物利用度的可能优点还可能是与目前常规制剂的治疗相比能够将治疗扩展到更晚期的前列腺癌阶段。例如，这可能用于治疗转移性前列腺癌的患者，如使用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺作为单一治疗(即不与LHRH类似治疗或外科手术阉割联合)。
作为另一个优点，还期望通过减少患者间比卡鲁胺吸收的变化性而减少患者间4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺血浆浓度的变化性。这可能增加治疗的可预测性并增加患者群体治疗的一致性。
EP-0988863涉及增加一般的不良溶解药物的生物利用度的问题。没有特别提及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺。其公开的方案是提供一种包含水溶性药物复合体和水不溶性离子聚合物的制剂。不要求特定的聚合物种类，并且聚合物可以是阳离子或阴离子型，但必须具有大于大约80,000D的分子量和等于或大于大约50℃的玻璃转化温度。
EP-1027886还涉及增加一般的不良溶解的药物的生物利用度的问题。同样没有具体提及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺。其公开的方案是提供一种包含低溶解度药物和聚合物的固体分散制剂。后者可以是许多可能聚合物中的一种，只要它在50％相对湿度下具有至少100℃的玻璃转化温度。某些肠聚合物(例如HPMCP聚合物，包括等级HP-50TM、HP-55TM和HP-55STM)被清楚地排除使用，因它据解释所有这些聚合物在50％相对湿度下达到平衡时吸收充足的水，从而使它们各自的玻璃转化温度降至100℃以下。羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，另一种肠聚合物，也被排除单独使用。
而且，已观察到在单一治疗剂治疗中给人施用比卡鲁胺导致血液中循环的睾酮数增加。Blackledge等人(Urology，1996，47，Suppl.1A)，pp44-47)公开大约二倍于基础水平的总睾酮。据信睾酮水平的增加发生在充足的抗雄激素进入CNS并阻断下丘脑雄激素受体的时候。结果雄激素反馈的缺乏导致额外增加下丘脑LHRH，进而导致脑垂体释放腺黄体化激素(LH)和促滤泡素(FSH)和睾丸产生睾酮。脂肪和其它组织中的芳香酶将一些浓度增大的睾酮转化成雌二醇，从而导致血液中雌激素浓度的增加。C Mahler等人，Clinical Pharmacokinetics，1998，34(5)，pp405-417提供了对此的进一步讨论。
产生了不良的作用。即循环雌激素水平的增加可能导致一种或多种男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用。关于男子女性型乳房的讨论可见于C J Tyrrell，Prostate Cancer andProstatic Diseases，1999，2(4)pp167-171。
还期望提供包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用产品或制剂，并优选相对于常规比卡鲁胺治疗减少至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用，同时还满足至少一个以下目的。
一个目的在于通过增加比卡鲁胺的治疗潜能而改善常规比卡鲁胺(外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)制剂。
另一目的在于提供一种储藏稳定性增加的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺制剂。
发明内容
发明概述本发明通过提供对患者进行粘膜给药的药用产品而满足这个目的，所述产品包含处在含pKa为3-6的肠聚合物固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品还包含抗雌激素和/或芳香酶抑制剂。在一个实施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。考虑可以使用这些肠聚合物的一种或混合物。
本发明还提供施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌的风险的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含25-600mg处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述剂量还包含抗雌激素或芳香酶抑制剂。在一个实施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。在另一个实施方案中，剂量范围为10-1000mg比卡鲁胺。
本发明的另一方面涉及抗雌激素或芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备同时或连续施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌的风险和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中，并且任选其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
附图的简要说明附1讨论来自不同的含有肠聚合物的固体分散制剂(50mg比卡鲁胺，在900ml介质中)的比卡鲁胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)。
要点-圆 -常规比卡鲁胺片剂虚线-HPMCP HP-55S菱形-EUDRAGITTML100方形-HPMCAS AQOATTMLG
图2讨论来自不同的含有肠或非肠聚合物的固体分散制剂(50mg比卡鲁胺，在900ml介质中)的比卡鲁胺。
要点-菱形-HPMC PHARMACOATTM606方形-METOLOSETM60SH 50cp三角形 -PEG4000十字形 -PLAPEG[2kDa2kDa]虚线-HPMCP HP-55S圆圈-常规比卡鲁胺片剂图3讨论来自包含不同重量比的比卡鲁胺和HP-55S的固体分散制剂(50mg比卡鲁胺，在900ml介质中)的比卡鲁胺。
要点-以下的比率涉及比卡鲁胺∶HP-55S的重量比。
菱形 -1∶5方形 -1∶4三角形 -1∶3十字形 -1∶2圆圈 -1∶1虚线 -常规比卡鲁胺片剂图4比卡鲁胺制剂施用于狗后的血浆曲线(n＝6，450mg比卡鲁胺剂量)。垂直棒表示变化性。
要点-实线 -1∶3重量的比卡鲁胺HP-55S的固体分散体虚线 -常规比卡鲁胺片剂。
图5讨论来自固体分散制剂(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺，在900ml介质中，1∶3药物∶聚合物比率)的比卡鲁胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)和光学纯R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)。
要点-三角形 -常规比卡鲁胺片剂菱形 -比卡鲁胺固体分散体方形 -R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺固体分散体图6讨论来自固体分散制剂(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺，在900ml介质中，1∶1药物∶聚合物比率)的比卡鲁胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)和光学纯R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)。
要点-三角形 -常规比卡鲁胺片剂菱形 -比卡鲁胺固体分散体方形 -R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺固体分散体图7组合制剂比卡鲁胺/他莫昔芬剂量比150mg/10mg-pH变化溶解；累积％随时间释放比卡鲁胺。
要点-菱形 -含HP-55S的比卡鲁胺∶他莫昔芬固体分散体；药物∶聚合物比率1∶3。
方形 -与他莫昔芬混合的1∶3比卡鲁胺/HP-55S固体分散体图8组合制剂比卡鲁胺/他莫昔芬剂量比150mg/10mg pH变化溶解；累积％随时间释放他莫昔芬。
要点-菱形 -含HP-55S的比卡鲁胺∶他莫昔芬固体分散体；药物∶聚合物比率1∶3。
方形 -1∶3比卡鲁胺/HP-55S固体分散体，掺有他莫昔芬三角形 -柠檬酸他莫昔芬图9 XRPD分析比卡鲁胺/他莫昔芬/HP55s固体分散体(A)，与比卡鲁胺/HP-55s固体分散体混合的他莫昔芬(B)和仅柠檬酸他莫昔芬(C)样品，用于测定结晶度含量。
发明详述本发明者选择研究固体分散体制剂作为一种满足至少一种上述目的的可能方法。
现有技术教导大量固体分散体的可能聚合物，以一般增加药物的生物利用度。本发明者现已令人惊奇地发现4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的治疗潜能可以通过在特别含有pKa3-6的肠聚合物的固体分散体中配制4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺而得到增大。作为非限制性实例，以下部分证明用其它聚合物没有实现这种4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的治疗潜能的增大。
多种材料常规地用于包衣药物片剂、胶囊和颗粒以压制成片剂或用于填充胶囊。参考Schroeter，L C，Coating of Tablets，Capsules和Pills，Remington′s Pharmaceutical Sciences，13th ed.，1965，p.604，此文献综述了多于60种肠包衣材料。这些包括依赖肠道侵蚀的包衣材料(例如巴西棕榈蜡、硬脂酸和石蜡)和设计用于抵抗胃液破坏作用并在肠道中分解的肠聚合物。因此肠聚合物定义为pH敏感性并具有离子化酸基团。酸基团是非离子化的，因此在水中溶解度差。离子化以及因此溶解度的增加发生在肠道，因而所述聚合物基本上不溶于的低pH环境的胃液(pH1 to 3.5)，但在肠液的pH下快速溶解，因此当剂型排空进入十二指肠时pH发生大幅变化，导致酸基团离子化并增加溶解度。用于本发明的特定肠聚合物是pKa为3-6的肠聚合物。在一个实施中，此范围的下端值为3.5、4或4.5。在一个实例中，此范围的上端值为5或5.5。
本领域技术人员已知，Henderson-Hasselbach方程可以用于确定根据以下方程的pKa-pKa＝pH-log(非离子化聚合物浓度÷离子化聚合物浓度)在pKa以下二个单位的pH下，仅大约1％的酸基团离子化，且聚合物在胃液中溶解不良。当pH增加时，离子化酸基团的百分率增加，因此当pH超过pKa二个单位时，离子化基团的百分率为大约100％，而聚合物可溶于肠。
在一个实施方案中，肠聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯。
熟练的阅读者已知术语“羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物”或HPMCP用于对共享相同的基本结构特生并包括诸如以下的聚合物的聚合物组进行分类羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；甲基羟基丙基cellulosi pthalas；纤维素，氢1，2-苯二羧酸酯，2-羟基丙基甲基；以及可商购得到的聚合物HP-55TM、HP-55STM和HP-50TM(可购自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或指定的经销商)。
优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物具有20kDa-200kDa，例如80kDa-130kDa的分子量(Mw)。在一个实施方案中，Mw小于150kDa，或者小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物的实例。HP-55的Mw为84kDa。HP-55S的Mw为132kDa。HP-50的Mw为78kDa。HP-50在pH≥5下可溶，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5下可溶。在一个实施方案中，比卡鲁胺处在含有至少一种选自HP-50、HP-55和HP-55S的固体分散体中。因此，考虑可以使用二种或更多种这些HPMCP聚合物的混合的。
HPMCAS(商品名AQOAT，购自Shin-Etsu Chemical IndustryCo.，Ltd.，Japan或指定的销售商)可以得到以下等级AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG和AS-HG。AS-L等级在pH≥5.5下可溶，AS-M等级在pH≥6.0下可溶，而AS-H等级在pH≥6.5下可溶。在一个实施方案中，比卡鲁胺处在含有至少一种选自HPMCAS等级AS-L、AS-M、AS-H的聚合物的固体分散体中。因此，考虑可以使用二种或更多种这些HPMCAS聚合物的混合物。
甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的共聚物。等级A(商品名EUDRAGITTML 100，购自Rohm Pharma或指定的销售商)和等级B(商品名EUDRAGITTMS 100)是可获得的。等级的差别在于游离羧基与酯基的比率，因而其溶解曲线有差别。类型A的比率为大约1∶1，并在pH≥6下可溶。类型B的比率为大约1∶2，并在pH≥7下可溶。另外一种等级(EUDRAGITTML 30 D-55)在pH≥5.5下可溶。在一个实施方案中，比卡鲁胺处在含有至少一种甲基丙烯酸共聚物的固体分散体中。因此，考虑可以使用二种或更多种聚合物(例如等级A和B)的混合物。
PVAP在pH≥5下可溶，并可以购自Colorcon Inc或指定的销售商。
CAP(购自FMC公司，为粉末产品的一部分，AQUATERICTM)在pH≥6.5下溶解。
CAT可购自Eastman Fine chemicals，Zurich，Switzerland。
术语“固体分散体”是本领域中已知的术语，它指处在固态惰性载体或基质中的一种或多种活性成分的分散体，它一般但不是排它地通过常规熔化(熔融)、溶剂或熔化-溶剂方法制备。
还用于描述这种类型方法的术语是固体溶液、共蒸发物和共沉淀物(W.L.Chiou和S.Riegelman，″Applications of Solid DispesionSystems″，J，Pharm.Sci.601281-1302，1971)。在一个实施方案中，此分散体通过熔化挤出法制备。
4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺∶肠聚合物的优选的重量比率为1∶0.25-1∶10。更成选此范围的下限为1∶0.5、1∶0.75或1∶1。优选此范围的上限为1∶＜3、1∶3或1∶5。比率范围的实例为1∶1-1∶3或1∶0.25-1∶＜3。
本发明一方面提供一种可施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌风险的25-600mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的日药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺，且任选其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。优选所述剂量包含上限1000、500、450、400、300、200、150、125、100、75、50mg或25mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺。在一个实例中，所述剂量包含450mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺。每天，一日一次，的剂量优选以单一单元形式，例如片剂或胶囊提供。但是，多剂量单元(例如1、2、3等)也包括在内。
在制剂或剂量中可以包括附加的赋形剂。例如，制剂或剂量可以包含一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。
例如适宜的填充剂包括乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。
适宜的粘合剂包括例如聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘结剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、共聚乙烯酮、明胶和藻酸钠。
例如适宜的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。
例如适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂酰富马酸钠。
其它可以加入的常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘着剂或助流剂。
其它适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它可以使用的赋形剂公开在Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Edition；The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986；Pharmaceutical Dosage Forms 1998；Modern Pharmaceutics，第三版，1995；Remington′s Pharmaceutical Sciences第20版，2000。
优选，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺存在的数量占固体分散体重量的1-80wt％，优选1-50wt％(更优选2-25％或2-15％)。
优选一种或多种填充剂存在的数量占制剂或剂量重量的1-70wt％。
优选一种或多种粘合剂存在的数量占制剂或剂量重量的2-40wt％。
优选一种或多种崩解剂存在的数量占制剂或剂量重量的0.5-25wt％，特别是4-10wt％。
可以理解，特定的赋形剂可以用作粘合剂和填充剂，或者粘合剂、粘合剂和崩解剂。一般地，填充剂、粘合剂和崩解剂的组合数量例如占制剂或剂量重量的1-90wt％。
优选，一种或多种润滑剂数量占制剂或剂量重量的0.25-5wt％，特别是1-2wt％。
优选，固体分散体中存在的一种或多种润湿剂的数量占固体分散体重量的0.1-5wt％(更优选1-2％)。润湿剂的存在进一步提高本发明实现的治疗潜能的增加。适宜的润湿剂的实例包括月桂基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；多库脂钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酸酯20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊咯沙姆。
制备固体分散体的方法在本领域中是已知的，并一般包含将药物和聚合物溶于共同的溶剂并蒸发溶剂的步骤。所述溶剂可以根据所用的聚合物和制备方法进行常规地选择。
溶剂的实例为丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。关于HP-50，例如可以使用最后四种溶剂。关于HPMCAS，例如可以使用丙酮、甲醇、乙醇/水和二氯甲烷/乙醇。关于甲基丙烯酸共聚物，可以使用异丙醇。关于聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，例如可以使用甲醇、乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/乙醇和甲醇/二氯甲烷。
关于CAP，例如可以使用醚/醇、酮(例如丙酮)、酯和环醚。蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和薄膜蒸发。可以使用其它技术，例如溶剂控制的沉淀、pH调节的沉淀、喷雾冻凝、熔化挤出和超临界流体技术。
在提到固体分散体时，我们不排除部分4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺可能溶于所用的聚合物的可能性；确切比例，如果存在的话，将取决于所选择的特定肠聚合物。
在本发明的制剂中，至少某些4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺可以无定形形式存在于含肠聚合物的固体分散体中。提供无定形形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺是额外有利的，因为它还增大4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的溶解度和溶解速率，从而促进本发明的实现的治疗潜能的增加。药物是否以无定形形式存在可由常规的热分析或X射线衍射来确定。在一个实施方案中，至少25％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以无定形形式存在于制剂中。
更优选，此数量为至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最优选的实施方案是制剂中100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺为无定形形式。无定形形式整体上适用于比卡鲁胺药物，因此无定形药物的比例可以是S-对映异构体或R-对映异构体或者二者。
制剂和剂量优选可粘膜给药，即施用于粘膜以进行透膜吸收。为此目的，适宜的给药途径包括吸入给药以及口、鼻内和直肠给药。特别优选口服给药。本领域技术人员根据常规给药途径可以选择片剂或其它制剂形式。
4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺用于提供抗雄激素作用的原因是此化合物阻断患者的雄激素活性。抗雄激素作用用于治疗癌症，例如前列腺癌。具体的实例是晚期前列腺癌和早期前列腺癌。抗雄激素作用可以用于预防，以降低患者发生或复发(例如在以治愈患者为目标的前列腺切除术或放射治疗之后)前列腺癌的风险。这可以尤其用于一般有前列腺癌倾向的男人。常规的可获得的方法根据患者患前列腺癌的风险而将患者分类，例如通过评价家族史和测定一段时间内的特定血液蛋白如前列腺特异性抗原(PSA)。抗雄激素作用的其它应用是治疗非恶性前列腺疾病(例如良性前列腺增生或肥大)、testotoxicosis、多毛症和痤疮。这些症状和前列腺癌一起在此称为前列腺疾病。
患者可以是人类男性，例如成人，但也考虑治疗其它哺乳动物。
在制剂或剂量的一个实施方案中，＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％左右的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。在一个优选的实施方案中，100％或基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。“基本上100％”意指4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺作为纯R-对映异构体提供，或者存在痕量(＜1％)S-对映异构体。以下实验部分表明，本发明中R-对映异构体的优势存在提供具有良好储藏稳定性和增强的治疗潜能的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺制剂。
为了满足提供副作用比常规比卡鲁胺药用产品降低的包含比卡鲁胺的药用产品，本发明提供一种施用于患者的药用产品，所述制剂包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述制剂还包含抗雌激素(例如他莫昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如柠檬酸他莫昔芬)。考虑可以使用一种或这种样的肠聚合物的混合物。适宜的固体分散体的进一步的细节在以上一般描述中给出(所不同的是这方面不受使用＞50％的以R-对映异构体形式提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药物比例限制)。
抗雌激素防止雌激素活性。抗雌激素作用应用于治疗和/或预防选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎、性欲降低、恶心、呕吐、疲劳和腹泻的副作用。这些副作用已在单一治疗应用抗雄激素时观察到。优选副作用是男子女性型乳房和乳房触痛的一种或二者。
他莫昔芬，抗雌激素，已知为AstraZeneca商品名NOLVADEXTM。他莫昔芬是1-(对-β-二甲基氨基乙氧基苯基)-1，2-二苯基丁-1-烯的反式异构体，公开在US-4,536,516中。一个可选择的名称为(Z)-2-[p-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基二甲基胺。对应的结构如式I所示 优选，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和抗雌激素分别以25-350的比率提供(优选所述范围的下端值为50；优选所述范围的上端值为300、150或50；所述范围内的适宜的值为150或50)0.5-100(优选所述范围的下端值为1、2.5或5；优选所述范围的上端值为40、20或10；所述范围内的适宜的值为2.5、5、7.5、8、9、10、15或20)。
本发明还提供用于对患者进行粘膜给药的药用产品，所述制剂包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述制剂还包含芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑或依西美坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。考虑可以使用一种或这种肠聚合物的混合物。适宜的固体分散体的进一步的细节在以上一般描述中提供。在一个实施方案中，＞50％4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
芳香酶抑制剂抑制睾酮被芳香酶转化为雌二醇。芳香酶抑制用于治疗和/或预防选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎、性欲降低、恶心、呕吐、疲劳和腹泻的副作用。这些副作用在单一治疗应用抗雄激素时观察到。优选副作用是男子女性型乳房和乳房触痛中的一种或二者。
阿纳托唑，一种芳香酶抑制剂，已知为AstraZeneca商品名ARIMIDEXTM。阿纳托唑已知为2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2-甲基-丙腈)，公开在US二次公开36,617中。一个可选择的名称是2，2′-二甲基-2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]双(丙腈)。对应的结构如式II所示 来曲唑，一种芳香酶抑制剂，已知商品名FEMARATM。来曲唑已知的可选择名称为4，4′-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)-二苄腈；1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1，2，4-三唑；和4-[1-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)甲基]苄腈。来曲唑公开在US 4,978,672中。对应的结构如式III所示 依西美坦，一种芳香酶抑制剂，已知商品名AROMASINTM并由Pharmacia and Upjohn销售。依西美坦已知可选择的名称为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。还参考US-4,808,616和US-4,904,650。
优选4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和芳香酶抑制剂分别以25-350的比率提供(优选所述范围的下端值为50；优选所述范围的上端值为300、150或50；所述范围内的适宜的值为150、80或50)0.005-100(优选所述范围的下端值为0.05或0.5；优选所述范围的上端值为50、10或1；最优选的范围为0.5-1；所述范围内的适宜的值为1)。
本发明还提供25-600mg的施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌风险的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述剂量还包含抗雌激素。
适宜的药用剂量含有0.5-200mg抗雌激素。优选所述范围的下端值为1、5、10、15或20mg；优选所述范围的上端值为80、60、40、20或10mg；所述范围内的适宜的值为10或20mg。剂量或给药方案包含25-600mg化合物4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。优选所述范围的下端值为25mg；优选所述范围的上端值为300、150或50mg；所述范围内的适宜的值为150或50mg。在一个实例中，所述剂量为150mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和1、2.5、5、7.5、8、9、10、15或20mg的抗雌激素(例如柠檬酸他莫昔芬)。
此外，本发明提供25-600mg的施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌风险的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述剂量还包含芳香酶抑制剂。
适宜的药用剂量包含0.005-200mg芳香酶抑制剂。优选所述范围的下端值为0.05或0.5mg；优选所述范围的上端值为50、10或1mg；最优选的范围为0.5-1mg；所述范围内的适宜的值为1mg。所述剂量或给药方案包含25-600mg化合物4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。优选所述范围的下端值为25mg；优选所述范围的上端值为300、150或50mg；所述范围内的适宜的值为150或50mg。在一个实例中，剂量为150mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和0.1、0.25、0.5或1mg芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑)。
抗雌激素/芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺优选每日施用。另一可能的给药方案是隔天施用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和同样隔天(相同或不同天)施用抗雌激素/芳香酶。为此目的，药用产品可括给药说明。优选4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺每3、4、5、6或7天施用，而抗雌激素/芳香酶每3、4、5、6或7天施用(例如与4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺在同一天)。
本发明的其它方面涉及抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备一种药用产品的应用，以用于同时或连续地施用于患者以治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用，和(a)增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺在患者体内的生物利用度；或者(b)治疗和/或降低患者前列腺癌的风险。如下述，降低前列腺癌风险包括降低前列腺癌复发的风险，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
患者可以是人类男性，例如成人，但也考虑治疗其它哺乳动物(除了大鼠)。
“治疗”副作用意指降低副作用的严重程度或消除患者已经经历的副作用。“预防”副作用意指抑制副作用的发生和严重程度的增加。
此外，本发明涉及抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以减小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的血浆浓度的患者之间的变化性和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
进一步地，本发明涉及芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药用产品的应用，以用于同时或连续地施用于患者以治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用，和(a)增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺在患者体内的生物利用度；或者(b)治疗和/或降低患者前列腺癌的风险。如下述，降低前列腺癌风险包括降低前列腺癌复发的风险，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
此外，本发明涉及芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以减小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的血浆浓度的患者之间的变化性，相对于常规比卡鲁胺药用产品而言，和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
术语“产品”意指固体分散制剂和抗雌激素/芳香酶抑制剂的组合物(例如作为同时包含固体分散体和抗雌激素/芳香酶抑制剂的胶囊或片剂提供)或者包含单独数量的固体分散体和抗雌激素/芳香酶抑制剂的试剂盒(例如一组柠檬酸他莫昔芬片剂和单独的一组固体分散体片剂)。后者产品可以用于同时或连续(即暂时分开)给患者施用试剂，而组合是用于同时给药。诸如各试剂的吸收速率、代谢和排泄速率等因素影响它们在肿瘤部位的存在。这些因素通过在临床医师在打算进行要求结合施用二种试剂以获得有益效果的临床症状的治疗时被考虑并在其常规技能范围之内。
在一个实施方案中，在固体分散体中提供抗雌激素/芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺。此实施方案的生产必需在喷雾干燥(或者上述用于除去溶剂的其它方法)前形成包含抗雌激素/芳香酶抑制剂、聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的溶液。
在另一个实施方案中，生产聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的固体分散体，然后与抗雌激素/芳香酶抑制剂混合。本领域技术人员一般将考虑抗雌激素/芳香酶抑制剂的粒径、粒径分布、颗粒形态和粉末流动性能。使用常规混合法如研磨或分级混合将抗雌激素/芳香酶抑制剂与固体分散体混合以实现目标含量一致性。这些常规考虑的进一步的细节由Pharmaceutics，The science of dosage form design，Edited by M EAulton 1988提供。
如上述，在根据本发明的药用产品和剂量的一个实施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。在此实施方案中，优选大约＞50、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
在另一个实施方案中，使用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的外消旋体。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制备包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药物制剂的方法，所述制剂降低患者间4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺血浆浓度的变化性和/或增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的生物利用度和/或降低选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用，此方法包括形成一种含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体，此制剂还包含抗雌激素。在一个特定的实施方案中，抗雌激素为他莫昔芬，在进一步的实施方案中，大于50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。在进一步的实施方案中，大于30％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺为无定形形式。
生物利用度增大、储藏稳定性提高和患者间变化性减少这些方面中的每一个是与相同生物当量剂量的常规比卡鲁胺剂型而言的。
产物和剂量可以是适于口服应用的形式(例如作为片剂、胶囊、气溶胶或油状悬浮液、乳液或可分散粉末或颗粒)，适于局部应用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶或者水或油溶液或悬浮液；例如用在透皮贴中)，适于肠胃外给药的形式(例如作为静脉内、皮下、肌内或血管内给药的无菌水或油溶液或悬浮液)，或者作为直肠给药的栓剂。优选使用适于口服的形式，如片剂或胶囊。
产品和剂量还可以使用常规的药学上可接受的本领域中公知的稀释剂或载体。例如片剂的适宜的药学上可接受的稀释剂或载体包括惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、制粒和崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶或淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯、二氧化硅流动调节剂、抗粘着剂或助流剂和抗氧剂如抗坏血酸。片剂可以不包衣或包衣以改变它们的崩解和随后的活性成分在胃肠道中的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在每种情况下使用本领域中公知的常规包衣剂和方法。
口服应用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者作为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
具体实施例方式
实验A对比实施例以下实施例不是按照本发明的，但被包含在本发明中用于提供对本发明实施例的适宜解释内容(参见前面的B部分)。
体外评价不同的固体分散制剂本发明者制成含有pKa范围为3-6的代表性肠聚合物(在这种情况下为HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG)的比卡鲁胺(外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)的固体分散体，并将它们与常规比卡鲁胺片剂进行比较，还(使用HPMCP HP-55S作为代表性肠聚合物)与使用含比卡鲁胺的多种不同的非肠聚合物(聚乙二醇(PEG)4000、PLA∶PEG[2kDa∶2kDa](聚交酯∶甲氧基聚乙二醇[2kDa∶2kDa])、羟丙基甲基纤维素(HPMC)PHARMACOATTM606和METOLOSE 60SH50cp)的固体分散体进行比较。各制剂中比卡鲁胺∶聚合物的重量比为1∶5。使用体外溶解试验评价制剂治疗潜能的改进。
还评价了具有不同的比卡鲁胺∶HP-55S重量比的固体分散体的性能。
固体分散制剂的制备如下制备比卡鲁胺∶聚合物的重量比为1∶5的固体分散体。
直接称取0.5g比卡鲁胺和2.5g聚合物至250ml圆底烧瓶，并溶于80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)。用旋转蒸发仪或通过喷雾干燥除去溶剂。将制剂置于真空烘箱，并在高度真空和40℃下干燥24小时。
从烧瓶中回收制剂，并使用Fritsch研磨机进行无水研磨。然后在高度真空和40℃下将制剂再干燥24小时。
为了生产比率不为1∶5的制剂，应该调节此方法中的重量和体积以使它们与上述的重量和体积成比例。
体外溶解试验(a)含肠聚合物的固体分散体对含非肠聚合物的固体分散体将进入硬明胶胶囊的制剂称重(等于50mg药物)，并在1小时内于37℃下溶于900ml介质
(桨速75rpm)。然后在5、10、20、30、45和60分钟时用塑料注射器移出5ml样品。将各样品于环境温度下离心(14,000rpm)15分钟，然后通过HPLC使用以下条件下进行分析洗脱剂58％ACN/42％水/0.2％甲酸柱15cm Luna 5um，3mmid柱(带防护装置)检测波长270nm流速1ml/分温度环境注射10ul
保留时间大约2分钟。
图1和2显示在不同固体分散体中进行的体外溶解试验的结果。如图1所示，用HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCASAQOAT LG固体分散体得到100％比卡鲁胺溶液，并在60分钟试验期间保持过饱和(即未观察到药物沉淀)，它与常规片剂相比有明显改善。将此结果与PLA∶PEG固体分散体的结果(图2)进行比较，该PLA∶PEG固体分散体与常规片剂相比未显示任何改进。PEG 4000固体分散体也劣于使用肠聚合物的制剂(图2)，前者仅获得大于40％的比卡鲁胺溶液。此外，参考图2表明含METOLOSE 60SH 50cp和HPMCPHARMACOAT 606的固体分散体仅获得大约58％和70％的比卡鲁胺溶液。
(b)用不同比率的比卡鲁胺HP-55S的固体分散体用重量比率为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5的比卡鲁胺∶HP-55S制备的固体分散体。将这些固体分散体进行体外溶解试验，并将结果表示在图3中。纳入常规比卡鲁胺片剂作比较。
如图3所示，所有包含HP-55S的制剂实现100％比卡鲁胺溶液，且在60分钟试验期间保持过饱和。这些结果优于用常规制剂得到的结果。
体内评价将口服剂量的比卡鲁胺施用于禁食的狗(等于450mg药物)(n＝6)。给药的制剂为常规CASODEXTM片剂和1∶3[比卡鲁胺∶HP-55S]固体分散体。固体分散体如前述制备，但是通过喷雾干燥而不是旋转蒸发除去溶剂。
每一口服剂量之后是20ml水。在给药前和给药后1、2、3、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144、168小时取血样。将样品于3000rpm下离心15分钟，并移出血浆至平面血管中并在-20℃下储藏直至分析。使用适宜的萃取方法和随后的LC-MS法分析样品。
药代动力学参数概述
*0-144小时的AUC这些数据，以及图4表明使用肠HP-55S聚合物的固体分散体的比卡鲁胺的生物利用度较大。实际上，AUC测定表明HP-55S固体分散体的数字几乎是常规片剂的3倍。此外，HP-55S固体分散体的Cmax几乎是常规片剂的3倍。而且，HP-55S固体分散体的受试者间比卡鲁胺血浆水平的变化性低于常规片剂(关于变化性/总AUC，比较HP-55S固体分散体的数字309/1504μg/h/ml和常规片剂的数字405/500μg/h/ml)。本发明的制剂表现出类似的相对于常规片剂的改进。
本发明的实施例B由R-对映异构体提供的治疗潜能的提高(i)在1∶3比率制备一种R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺(100％R-对映异构体)∶HP-55S肠聚合物的重量比为1∶3的固体分散体。通过喷雾干燥法进行生产。还通过喷雾干燥法制备第二固体分散体，但此固体分散体中比卡鲁胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺)∶HP-55S的重量比率为1∶3。
体外溶解试验根据以上方案进行试验。图5显示关于二种制剂和常规50mg比卡鲁胺片剂的累积％释放的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺与时间的比较。如图5所示，含有100％R-对映异构体的本发明的固体分散体与常规制剂相比表现出提高药物释放。此提高类似于比卡鲁胺固体分散体实现的提高。
(ii)在1∶1比率依据部分(i)的方案，除了二种制剂的药物∶HP-55S比率变为1∶1。
体外溶解试验根据以上方案进行试验。图6表示关于二种比率为1∶1的制剂的累积％释放的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺与时间的比较。再次二种固体分散体制剂与常规制剂相比表现出提高药物释放。实际上，本发明的制剂获得100％药物溶液，且在60分钟试验期间保持过饱和(即没有观察到药物沉淀)。
R-对映异构体提供的储藏稳定性的提高如以上B部分(i)制备固体分散制剂(即药物∶HP-55S比率为1∶3)。
如下使用X射线衍射(XRD)评价制剂的储藏稳定性。将制剂置于密闭的玻璃琥珀色小瓶中，并在以下条件下储藏三个月4℃，25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH，相对湿度)。三个月后移出样品，并通过XRD(X-射衍射)分析确定结晶的存在或不存在。结果表示在下表中。
X＝无结晶√＝结晶如结果所示，本发明的制剂在任何条件下储藏三个月后没有检测到结晶，表明制剂的优越稳定性。但是对于比卡鲁胺(R/S-)制剂，结晶的存在表明制剂较不稳定。在40℃/75％RH下储藏的R/S样品中结晶的存在与储藏三个月进行试验时制剂的溶解性能的降低相一致。
C制备组合制剂的固体分散体关于1∶3比率的药物与聚合物比率计算剂量比率为150mg比卡鲁胺比10mg他莫昔芬(10mg他莫昔芬＝15.2mg柠檬酸他莫昔芬)的药物数量。
直接称取0.908g比卡鲁胺和0.092g柠檬酸他莫昔芬至250ml圆底烧瓶。然后将3g聚合物加到烧瓶，并溶于120ml丙酮。用旋转蒸发仪除去溶剂。将制剂置于真空烘箱，并在高度真空和40℃下干燥24小时。
从烧瓶中回收制剂，并用Fritsch研磨机(350rpm/15分钟)干燥研磨。然后将制剂在高度真空在40℃下再干燥24小时。
其它比率的重量和体积与以上制剂成比例。
制备一种混合物计算剂量比率为150mg比卡鲁胺比10mg他莫昔芬(10mg他莫昔芬＝15.2mg柠檬酸他莫昔芬)的药物数量。
在乳钵和研钵中将1.8g 1∶3比卡鲁胺/HPMC邻苯二甲酸酯(HP-55S)固体分散体和0.04560mg柠檬酸他莫昔芬混合在一起。
PH变化试验称取制剂至硬明胶胶囊(等于50mg比卡鲁胺)。大约1小时后开始溶解，使900ml SGF(模拟胃液，pH1.5)在37℃下平衡(桨速75rpm)。将此胶囊加到介质，并在1小时后记录零时间点。在环境温度下将样品离心(14,000rpm)15分钟，然后进行HPLC分析。立即将18mlKH2PO42.5M/16.72％NaOH加到各罐，并再次开始计时以记录随后1小时在pH6.5下的溶解。然后在5、15、30、45和60分钟时用塑料注射器移出5ml样品。环境温度下将各样品离心(14,000rpm)15分钟，然后用以下条件下进行HPLC分析洗脱剂 58％ACN/42％水/0.2％甲酸柱15cm Luna 5um，3mmid柱(带防护装置)检测波长270nm流速1ml/min温度环境注射10ul
保留时间他莫昔芬大约1分钟比卡鲁胺大约2分钟图7和8表示比卡鲁胺/他莫昔芬固体分散体和1∶3比卡鲁胺/HP-55S固体分散体与他莫昔芬混合物的体外溶解试验的结果。图7显示累积％释放的比卡鲁胺，而图8表示累积％释放的他莫昔芬。图7表明pH变化后二种制剂都得到＞90％的比卡鲁胺溶液，且在pH6.5下在60分钟试验期间保持过饱和(即没有观察到药物沉淀)，从而比常规片剂有明显的改进。图8表示pH变化后二种制剂都得到约80％他莫昔芬溶液，这等于在这些试验条件下单独的柠檬酸他莫昔芬溶液所观察到的数量。
D制剂的结晶性评价制备以下样品，并通过X射线粉末衍射(XRPD)进行分析■A-药物HP-55S比率为1∶3的固体分散体。由比卡鲁胺和柠檬酸他莫昔芬的溶液制备分散体。最终组成比卡鲁胺22.6％，柠檬酸他莫昔芬2.4％，HP-55S 75％，在最终分散体中。
■B-含有1∶3比卡鲁胺/HP-55S的柠檬酸他莫昔芬和固体分散体的物理混合物。最终组成比卡鲁胺24.4％，柠檬酸他莫昔芬2.4％，HP-55S 73.2％。
■C-柠檬酸他莫昔芬(购自Heumann)根据标准方法进行X-射线衍射分析，例如所述方法可见于Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。
结果XRPD图型如图9给出。可见比卡鲁胺在二种制剂(样品A和B)中都是无定形的，而柠檬酸他莫昔芬(样品C)是结晶的。仔细审查样品A和B的XRPD图发现样品B的XRPD中的二个小峰，它们在样品A的XRPD中并不存在。这些峰对应于最强的柠檬酸他莫昔芬峰，且它们的存在表明在样品B中检测到结晶柠檬酸他莫昔芬，但在样品A中没有检测到。
可以断定二种制剂中的比卡鲁胺都是无定形的。这些分散体中的柠檬酸他莫昔芬的检测极限尚未确定；但我们可以说柠檬酸他莫昔芬与比卡鲁胺/HP-55S分散体的物理混合物仍然包含某些结晶柠檬酸他莫昔芬，而处在HP-55S中的二种药物的分散体没有可检测的结晶柠檬酸他莫昔芬。
权利要求
1.一种药用产品，其包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品还包含抗雌激素和/或芳香酶抑制剂。
2.一种药用产品，其包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品还包含抗雌激素。
3.根据权利要求1或2的药用产品，其中抗雌激素在含肠聚合物的固体分散体中。
4.根据权利要求1、2或3的药用产品，其中抗雌激素为他莫昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据任何前述权利要求的药用产品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和抗雌激素分别以25-350∶0.5-100的比率提供。
6.一种施用于患者的药用产品，所述产品包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品还包含芳香酶抑制剂。
7.根据权利要求1或6的药用产品，其中芳香酶抑制剂在含有肠聚合物的固体分散体中。
8.权利要求1、6或7的药用产品，其中芳香酶抑制剂选自阿纳托唑、来曲唑和依西美坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求1、6、7或8中任何一项的药用产品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和芳香酶抑制剂分别以25-350∶0.005-100的比率提供。
10.根据任何前述权利要求的药用产品，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
11.根据权利要求9的药用产品，其中大约＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
12.根据任何前述权利要求的药用产品，其中肠聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯或它们的任意组合。
13.根据权利要求12的药用产品，其中肠聚合物选自HPMCP等级HP-50、HPMCP等级HP-55、HPMCP等级HP-55S、HPMCAS等级AS-LF、HPMCAS等级AS-MF、HPMCAS等级AS-HF、HPMCAS等级AS-LG、HPMCAS等级AS-MG、HPMCAS等级AS-HG、甲基丙烯酸共聚物等级A和甲基丙烯酸共聚物等级B。
14.根据权利要求13的药用产品，其中肠聚合物选自HPMCP等级HP-55S、HPMCAS等级AS-LG和甲基丙烯酸共聚物等级A。
15.根据任何前述权利要求的药用产品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺∶肠聚合物的重量比为1∶0.25-1∶10。
16.根据任何前述权利要求的药用产品，其中固体分散体包含润湿剂。
17.一种25-1000mg的施用于患者以治疗和/或降低患者的前列腺癌风险的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述剂量还包含抗雌激素。
18.根据权利要求17的剂量，其中抗雌激素如权利要求3或4定义。
19.根据权利要求17或18的剂量，其中抗雌激素以0.5-200mg的数量提供。
20.一种25-1000mg的施用于患者以治疗和/或降低患者的前列腺癌风险的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述剂量还包含芳香酶抑制剂。
21.根据权利要求30的剂量，其中芳香酶抑制剂如权利要求7或8定义。
22.根据权利要求20或21的剂量，其中芳香酶抑制剂以0.005-200mg的数量提供。
23.根据权利要求17-21之任一项的剂量，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
24.根据权利要求23的剂量，其中大约＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
25.根据权利要求17-24之任一项的剂量，其中肠聚合物如权利要求11-13之任一项定义。
26.根据权利要求17-25之任一项的剂量，其中4′-氰基-α′，α ′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺∶肠聚合物的重量比为1∶0.25-1∶10。
27.根据权利要求17-26之任一项的剂量，其中固体分散体包含润湿剂。
28.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺在患者体内的生物利用度和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
29.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以减小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺血浆浓度的患者之间的变化性和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
30.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌的风险和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
31.根据权利要求28、29或30的应用，其中所述抗雌激素是他莫昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.根据权利要求28、29、30或31的应用，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和抗雌激素分别以25-350∶0.5-100的比率提供。
33.芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺在患者体内的生物利用度和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
34.芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以减小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的血浆浓度的患者之间的变化性和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
35.芳香酶抑制剂和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于同时或连续施用于患者以治疗和/或降低患者前列腺癌的风险和治疗和/或预防至少一种选自男子女性型乳房、乳房触痛、热潮红、阳萎和性欲降低的副作用的药用产品的应用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中。
36.根据权利要求33-35之任一项的应用，其中所述芳香酶抑制剂是阿纳托唑、来曲唑和依西美坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.根据权利要求33-36之任一项的应用，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺和芳香酶抑制剂分别以25-350∶0.005-100的比率提供。
38.根据权利要求28-37之任一项的应用，其中大约＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
39.一种药用产品，其包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述产品处在包含HP-55S的固体分散体内，所述产品还包含他莫昔芬。
40.根据权利要求39的药用产品，其中大约＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
41.一种用于治疗患者前列腺癌和/或降低前列腺癌风险的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者施用包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药物制剂，所述产品还包含抗雌激素和/或芳香酶抑制剂。
42.一种用于治疗患者前列腺癌和/或降低前列腺癌风险的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者施用5-1000mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺的药用剂量，其中所述剂量包含处在含有pKa为3-6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺，所述产品还包含抗雌激素和/或芳香酶抑制剂。
43.根据权利要求41或42的方法，其中大约＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺以R-对映异构体的形式提供。
44.根据前述权利要求之任一项的产品、剂量、应用或方法，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基N-丙酰基-间甲苯胺为无定形形式。
全文摘要
本发明涉及一种施用于患者的药用产品，所述产品包含处在含有pK
文档编号A61P13/00GK1615122SQ02827227
公开日2005年5月11日 申请日期2002年11月14日 优先权日2001年11月16日
发明者N·F·巴特曼, J·K·卡希尔, N·H·卡曼, I·D·库克索特 申请人:阿斯特拉曾尼卡英国有限公司