专利名称：一种治疗哮喘的喷雾剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种主要用于支气管哮喘等肺部疾病的含低分子肝素、磷脂、透明质酸的喷雾剂及其制备工艺。
支气管哮喘(简称哮喘)是一种由过敏原、病毒、细菌、物理因素等诱发的慢性炎症反应，表现为气道通气障碍和气道高反应性。气道炎症为哮喘最主要的病理变化。哮喘的发病率高达4％～10％，且近年来发病率有上升趋势。目前哮喘的治疗主要为抗炎和舒张气管两方面，使用的药物为糖皮质激素、β2受体激动剂和茶碱类药物，这些药物均有较明显的副作用，且有时疗效不明显，因此开发能有效控制气道炎症及气道重塑的发生又无明显全身副作用的非甾族抗哮喘药物成为目前哮喘防治药物的主要研究方向。本发明制剂用于预防和治疗哮喘具有较好效果，且几乎没有副反应发生，是一种较为理想的抗哮喘制剂。
低分子肝素是黏多糖类生化药物，具有多种生物活性和药理作用，除了抗凝、抗栓作用，还具有抗炎、抗过敏及免疫抑制作用。哮喘实际上是一种变态反应性炎症，低分子肝素可以通过抑制T细胞的作用，抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向肺部的浸润，抑制过敏原诱导的早期和迟发型哮喘反应等多种途径作用于哮喘。低分子肝素与未分级肝素相比，免疫抑制作用强，半衰期长，安全性大，出血副作用小。低分子肝素雾化吸入后进入气道，直接作用于气管和肺部，见效快，生物利用度高。实验表明低分子肝素雾化吸入能有效提高哮喘常规治疗的有效率，对哮喘有较好治疗作用。
磷脂是肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant，PS)的主要功能成分，PS广泛存在于肺泡和气道表面，对维持肺的正常生理功能起重要作用。近年来研究表明，PS特别是其磷脂成分，对于正常及损伤肺的炎症反应有较强调节功能，有一定抗炎作用；对于哮喘豚鼠肺灌洗液研究发现，其中蛋白含量比正常组高350％，磷脂含量无明显差别，而表面活性明显下降，表明表面活性与蛋白/磷脂比例显著相关。在肺部疾病发作时，适当补充磷脂成分，可对肺功能的恢复起到一定作用。另外，磷脂是一种性能良好的表面活性剂，进入气管和肺后，有利于呼吸道黏液的清除，从而有利于哮喘等肺部疾病的治疗。
透明质酸是高分子量的直链多糖，广泛存在于动物的各种组织中，有高度的水和性和粘弹性。含有透明质酸的药液有较强的附着性，能够使药物长时间发挥作用，具备一定的缓释作用；对气道表面具有保湿作用，减少患者肺部不适感；透明质酸对细胞具有保护作用，并可对抗阳离子蛋白质，有抗炎作用。因此，在本喷雾剂中加入一定量的透明质酸，能够增强并延长其对哮喘的治疗作用。
本发明的目的在于研制疗效较好、使用方便的含有低分子肝素、磷脂、透明质酸的喷雾剂，通过手动泵或超声雾化器等雾化后由鼻腔或口腔经气管吸入肺部给药，达到防治支气管哮喘等肺部疾病的目的。
本发明中低分子肝素指分子量在3000～8000之间的低分子肝素及其盐类或其他可药用的衍生物。尤其是指低分子肝素钙及低分子肝素钠。
本发明中磷脂指磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或其可药用的衍生物。尤其是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本发明中透明质酸指由葡糖醛酸-N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的平均分子量为105～107的直链高分子多糖。
本发明喷雾剂的主要成分为低分子肝素、磷脂、透明质酸，还可以含有任何通常用在肺部给药制剂中且在这些制剂中是稳定的辅料，包括抗菌防腐剂、抗氧剂、稳定剂、乳化剂、助吸收剂、矫味剂、缓冲剂及等渗剂等。
根据需要可在该基本构成的基础上，加入其他药理活性成分，如支气管舒张剂、抗炎药物、抗过敏药物、免疫调节药物或其他治疗肺部疾病的有效成分。其中支气管舒张剂包括沙丁胺醇、特布他林，抗炎药物包括倍氯米松、布地奈得，抗过敏药物包括色甘酸钠、酮替芬，免疫调节药物包括伤寒杆菌脂多糖。
本发明所涉及的喷雾剂的配方为以100毫升计，含低分子肝素25000～1500000抗FXa单位，磷脂0.1～10克，透明质酸0.01～0.5克，并含有抗菌防腐剂羟苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧剂维生素E0.01～0.20克或亚硫酸氢钠0.1～0.5克，乳化剂吐温-80 0.1～4.0克等药用辅料及溶剂乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸盐缓冲液。
本发明所涉及的喷雾剂的制备方法为以100毫升计，将透明质酸溶于30毫升水中；取磷脂及脂溶性辅料溶于乙醇中，加磷酸盐缓冲液稀释至约50毫升，加透明质酸溶液，加低分子肝素和水溶性辅料，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升即得。
本发明所涉及的喷雾剂的制备方法也可为以100毫升计，将透明质酸溶于30毫升水中；采用逆相蒸发及超声方法将磷脂分散于磷酸盐缓冲液中，加透明质酸溶液，加低分子肝素及辅料，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升即得。
本发明所涉及的喷雾剂的给药方法为低浓度制剂可采用超声雾化器等仪器将药液雾化后吸入给药；高浓度制剂可采用手动泵将药液雾化后吸入给药，如采用德国菲弗公司生产的Microhaler吸入装置。
在以下实施列中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1以制备喷雾剂100毫升计透明质酸0.1克溶于30毫升水中备用；磷脂0.2克，羟苯乙酯0.03克，维生素E0.05克溶于5毫升乙醇中，加吐温-80 0.3克，加磷酸盐缓冲液50毫升，与透明质酸溶液合并后，搅匀，加低分子肝素钙2.5×104抗FXa单位，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
实施例2以制备喷雾剂100毫升计透明质酸0.05克溶于30毫升水中备用；磷脂0.5克，羟苯乙酯0.03克，维生素E0.05克溶于10毫升乙醇中，加吐温-80 0.8克，加磷酸盐缓冲液60毫升，与透明质酸溶液合并后，搅匀，加低分子肝素钙5×105抗FXa单位，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
实施例3以制备喷雾剂100毫升计透明质酸0.05克溶于30毫升水中备用；磷脂0.5克溶于2毫升乙醚中，加磷酸盐缓冲液5毫升，旋转蒸发除去乙醚，加磷酸盐缓冲液60毫升，将溶液经超声处理后与透明质酸溶液合并，搅匀，加低分子肝素钙5×105抗FXa单位、羟苯乙酯0.03克、亚硫酸氢钠0.2克，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
实施例4试验用制剂的制备透明质酸1.0克溶于300毫升水中备用；磷脂2.0克，羟苯乙酯0.3克，维生素E0.5克溶于50毫升乙醇中，加吐温-80 3.0克，加磷酸盐缓冲液500毫升，与透明质酸溶液合并后，搅匀，加低分子肝素钙2.5×105抗FXa单位，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至1000毫升，经0.45μm微孔滤膜过滤后即得。
病例选择及分组经临床确诊的哮喘发作期患者48例，男25例，女23例，年龄16～69岁，随机分为治疗组(27)和对照组(21例)。治疗组除常规治疗外，给予本发明液体制剂20毫升超声雾化吸入，一日1次，7日为一疗程；对照组常规治疗。
疗效观察治疗前后测定肺功能指标为1s用力呼气容量(FEV1)和1s用力呼气容量/呼气肺活量(FEV1/FVC)；疗效判断标准根据中华医学会呼吸系病学会哮喘组制定的标准。
试验结果两组病人于治疗后肺功能均有明显改善，但治疗组的改善明显优于对照组；且治疗组的有效率明显高于对照组(P＜0.01)，其中临床控制率治疗组为41％，对照组为10％。
表1 两组病人临床疗效组别例数 临床控制 显效 好转 无效 有效率(％)治疗组 27 11 160 0 100对照组 21 2 133 3 71表2 两组病人治疗前后肺功能参数变化-(x±s)组别时间 FEV1(L) FEV1/FVC(％)治疗组 治疗前 1.39±0.53 53.05±11.16(n＝27) 治疗后 2.50±0.58 79.32±9.15对照组 治疗前 1.41±0.62 54.91±11.47(n＝21) 治疗后 1.78±0.53 66.98±9.0权利要求
1.一种肺部给药的喷雾剂，其特征在于制剂基本构成为低分子肝素、磷脂、透明质酸及辅料。
2.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于低分子肝素是指分子量在3000～8000之间的肝素及其盐类，尤其是指低分子肝素钙及低分子肝素钠。
3.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于磷脂是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)，尤其是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
4.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于透明质酸是指由葡糖醛酸-N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的平均分子量为105～107的直链高分子多糖。
5.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于根据需要可加入药理活性成分支气管舒张剂、抗炎药物、抗过敏药物、免疫调节药物。
6.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于以100毫升计，含低分子肝素25000～1500000抗FXa单位，磷脂0.1～10克，透明质酸0.01～0.5克，并含有抗菌防腐剂羟苯乙酯0.03～0.10克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧剂维生素E0.01～0.20克或亚硫酸氢钠0.1～0.5克，乳化剂吐温-80 0.1～4.0克，溶剂乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸盐缓冲液。
7.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于制备方法为以100毫升计，将透明质酸0.05克溶于30毫升水中备用；取磷脂0.5克，羟苯乙酯0.03克，维生素E0.10克溶于10毫升乙醇中，加吐温-80 0.8克，加磷酸盐缓冲液60毫升，与透明质酸溶液合并后，搅匀，加低分子肝素钙5×105抗FXa单位，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
8.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于制备方法为以100毫升计，将透明质酸0.05克溶于30毫升水中备用；磷脂0.5克溶于2毫升乙醚中，加磷酸盐缓冲液5毫升，旋转蒸发除去乙醚，加磷酸盐缓冲液60毫升，将溶液经超声处理后与透明质酸溶液合并，搅匀，加低分子肝素钙5×105抗FXa单位、羟苯乙酯0.03克、亚硫酸氢钠0.2克，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
全文摘要
本发明属于药品技术领域，涉及含低分子肝素、磷脂、透明质酸的喷雾剂及其制备工艺。该制剂可雾化后由鼻腔或口腔吸入经气管肺部给药，对支气管哮喘等肺部疾病有较好的疗效。
文档编号A61K9/12GK1471923SQ03112438
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者凌沛学, 王凤山, 祝美华, 张天民 申请人:凌沛学