儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法

专利名称：儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物剂型，特别是涉及一种儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法。
上世纪70年代末，英国Weyth公司首先将注射用冻干剂的技术(即所谓“zidys”技术)应用在制造口服药物制剂上，开始研制口服冻干药物片剂。到了80年代，舍勒公司开始参与口服冻干药物片剂的高效、低耗的工业化生产。英国专利GB-A-1548022和GB-A-2111423公开了一种口腔中迅速崩解的口服固体药物剂型及制备方法，该剂型为载有药物的开放的网状结构基质，该开放的基质为对药物呈惰性的水溶性或遇水可分散的载体材料，从含药物和载体材料的溶液或混悬液中冻干升华除去溶剂，制备固体剂型。美国专利US539540、5120549、US5558880、US4546684、5330763、US6063802和中国专利CN1085081、CN1290525、CN1171741也分别公开了一种口腔中迅速崩解的口服固体药物剂型及制备方法。
但是，利用上述专利公开的冻干方法制备出的口腔中迅速崩解的口服固体药物剂型，特别是儿用规格的口腔速溶、速崩冻干片剂常常达不到理想的效果，其原因有以下几种(1)冻干前所配制的含药及载体物质的溶液或混悬液中的含固量，即溶液或混悬液中所含可溶或不溶的总固体物量，直接影响到冻干固体剂型的孔隙网状结构的状况及该剂型的机械强度。如果含固物过多，不仅不易分配到塑膜制的凹陷模型中，所得产物孔隙网状结构少，达不到理想的速崩速溶效果。如果含固量少，则产品过于疏松，孔隙过大，虽然在口腔内崩溶速度快，但产品不仅外观差，机械强度也小，易破碎，甚至难以从模型中取出服用。上述已有的的专利技术对待分配液的含量固没有提及或不明确。另外，上述已有的专利技术虽对载体中某些物质(如作为填充剂的主要物质——甘露醇、明胶等)做了量的规定，但是没有考虑到药用活性物质本身，特别是一次服用量大的药物，其本身也是网状结构的骨架材料这一情况，给制备理想的冻干药物剂型带来困难。
(2)口腔速溶、速崩冻干片因为是多孔隙的网状结构形式，其机械强度差，抗破碎性差，为了解决这个缺点，上述已有的专利技术大都加大了作为载体物质之一的明胶的用量，有的明胶含量占20％以上，有的已接近40％。但是，明胶用量不适当，特别是用量过多，将会产生两个问题一是若组份中的明胶用量多，室温下待分配液呈凝胶状(而不是混悬液或溶液)，难以分配至多元凹陷模型中。二是明胶在常温下(和37℃的人体温度下)很难溶于水，更何况在口腔中唾液较少的情况下难溶解。这样制备出的口腔速溶、速崩冻干片在口腔中难以迅速崩解分散，如果用于儿童则容易产生“卡喉”的危险。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是本发明儿用口腔速溶、速崩冻干片包括至少一种药物活性成份和至少一种药学适用的填充剂、粘合剂及其他辅料；采用通用冷冻干燥方法制备成疏松且具孔隙网状结构的冻干片剂。
所述的药用活性物质是指可用于儿童的不同药效的药物，包括抗生素或其他抗菌药、解热止疼药、止咳祛痰药、抗感冒药及其他适于儿童的用药。药物没有严重的苦味或严重的刺激气味时，可以直接应用。对于苦味重或刺激性气味重者，可采用掩味的包衣粉末，但水不溶性药物需要细粉，颗粒＜50μm，以便稳定的分散在液体中。
根据本发明制备适于儿用的冻干片，除含药用活性物质外，须加入药学适用的填充剂。填充剂是药物的载体，并形成多孔网状结构的骨架材料。本发明中的填充剂是指药学适用的水溶性或水不溶性但遇水可分散的、对药物惰性且冻干成形性良好的物质，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、水溶性糊精、水溶性预胶化淀粉、麦芽糖、甘氨酸等，特别优选甘露醇、木糖醇、甘氨酸、乳糖。上述填充剂既可单独应用，也可用其混合物。
根据本发明，填充剂的用量对于所制备的儿用口腔速溶、速崩冻干片有重要的作用，影响到冻干片的孔隙率和网状结构状况，直接关系到冻干片在口腔中溶解或崩解的状况。填充剂用量多，则冻干片孔隙少，网状结构差，冻干片过于紧密，在口腔中溶解或崩解则缓慢；如果填充剂用量少，则制备的冻干片孔隙多，片剂过于疏松，在口腔中虽溶解或崩解分散快，但外观差，机械强度差，特别容易破碎。根据本发明，填充剂的用量取决于下面两个因素①设计冻干片中药物活性成份的含量。无论是水溶性活性成份还是水不溶性活性成份，经冻干后均形成固体物，构成多孔隙网状结构冻干片的一部分。因此，当冻干片的总重量确定后，药物活性成份计量大者，填充剂用量减少；如药物活性成份量小，则应增加填充剂的量。
②设计的冻干片大小。当药物活性成份规格确定后，设计的片重大，为达到所制冻干片具有的适当的网状结构，则所用凹陷模型体积也相应增大，分配进入的溶液或混悬液溶积相应增加，则填充剂用量增加；反之，应减少用量。
根据本发明制备儿用口腔速溶、速崩冻干片配制的药物溶液或混悬液，所用溶剂为水和低碳醇类，但特别优选水和浓度低于30％的乙醇水溶液，其总含固量(重量/体积)应在5-40％之间，优选7.5-35％，特别优选10-25％。
根据本发明制备儿用口腔速溶、速崩冻干片，还必须加入粘合剂，粘合剂的主要作用是在制成的冻干剂中粘连药物活性成份、填充剂和其他辅料，保证冻干片有适当的机械强度，抗破碎性。本发明适用的粘合剂有天然胶类物质，如明胶、果胶、金合欢胶、黄芪胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、桃胶、黄原胶等；合成聚合物类物质，如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇及藻酸盐等。优选明胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆。根据本发明，可使用一种粘合剂，也可以使用两种或两种以上粘合剂混合物。
选用明胶作为粘合剂，如果用量过多，在温室状态下，配制的、待分配的药物溶液或混悬液易呈凝胶状，很难定量分至凹陷模型中。如果明胶在所制冻干片的重量中超过10％，则此冻干片放入口腔中难以在10秒内溶解或崩解，用于儿童则易产生“卡喉”的危险。根据本发明，选用明胶作为粘合剂，其用量为冻干片重量的0.2-15％，优选0.5-10％。
根据本发明，制备儿用口腔速溶、速崩冻干片除药物活性物质、填充剂、粘合剂外，还应加入药学适用的其他物质，包括表面活性剂、助悬剂、矫味剂、甜味剂、色素、防腐剂等。
根据本发明制备的儿用口腔速溶、速崩冻干片，不溶于配液溶剂的药物活性物质及各种药学适用的填充剂及其他辅料均为粉末，其粒度应＜50μm。
本发明的儿用口腔冻干片的制备方法包括步骤1.配制溶液及混悬液按照处方量称取药物活性成分、填充剂、粘合剂及其他辅料溶于或分散于所选溶剂中，制备成溶液及稳定的混悬液。
步骤2.冻结将上述溶液或混悬液按要求分配到多元凹陷模型中，然后放入冷冻机内在摄氏-20--30℃温度下迅速冻结成型。
步骤3.升华干燥将冻结后的装药模型于冷冻干燥设备中，在高真空低温条件下(温度低于摄氏-40℃，压力0.1-1.0毫巴)升华，除去水分并适当干燥除去残余水分，所需时间根据模型中液体量一般3-8小时。
步骤4.压模包装将冻干后的产品模型板上覆盖一层铝箔。
本发明的有益效果是儿用口腔速崩、速溶冻干片崩溶速度快，在口腔中10秒之内即可快速溶解或崩解分散，可有效地防止儿童服药“卡喉”现象；制备方法简单实用，制造成本低。
步骤2.配制混悬液按照处方量称取各组分，然后在85％的纯水中加入明胶在约60℃温度下搅拌溶解，再加入甘露醇搅拌溶解，将溶液冷却到室温，然后加入阿莫西林及其他组份的细粉，搅拌均匀后，加入另外15％的纯水至250ml，搅拌均匀制成稳定的混悬液。
步骤3.冷冻干燥将上述混悬液分配到特制PVC塑膜凹陷模型中，每一个凹陷模型0.5ml混悬液，放入冷冻机中在-30℃温度下迅速冻结，在温度-40℃、真空度1.0毫巴的条件下冷冻干燥，冻干周期为2.5小时。
步骤4.压覆盖膜从冻干机中取出含冻干片的模型板，用热压方法覆盖一层铝塑膜后密封，即得成品。
儿用对乙酰氨基酚冻干片，其配方为(100片)包衣对乙酰氨基酚粉末9.4g(折纯对乙酰氨基酚8.0g)甘露醇 4.0g甘氨酸 3.0g明胶0.4g糖精钠 1gPVPK300.2g柠檬香精0.3g尼泊金甲酯 0.085g尼泊金丙酯 0.045g纯水加至80ml儿用对乙酰氨基酚冻干片的制备方法与实施方式1儿用阿莫西林冻干片的制备方法基本相同，不同之处仅在于在步骤2.配制混悬液之前，用乙基纤维素、乙醇溶液将对乙酰氨基酚粉末进行包衣掩味处理，包衣对乙酰氨基酚折纯含乙酰氨基酚8.0g。
权利要求
1.一种儿用口腔速溶、速崩冻干片，包括至少一种药物活性成份和至少一种药学适用的填充剂、粘合剂及其他辅料；所述药物活性成份是抗生素或其他抗菌药物、解热镇痛药、止咳祛痰药、抗感冒药及其他药物活性成分；其特征在于所述的粘合剂用量为冻干片重量的0.2-15％，优选量为0.5-10％；冻干前配制的含药及各种辅料的溶液(药物溶液)或混悬液，其含固量(重量/体积)为5-40％，优选含固量7.5-35％，特别优选含固量10-25％。
2.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于所述的药学适用的填充剂是指对药物活性成份呈惰性的、在制备冻干固体剂型中成型性良好的填充剂，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸可溶性糊精或可溶性予胶化淀粉。
3.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于所述的药学适用的粘合剂是指药学适用的天然胶类，如明胶、黄原胶、瓜尔胶、桃胶、果胶、黄芪胶、金合欢胶，和药学适用的有机聚合物类，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及藻酸盐类，优选明胶PVP、卡波姆。
4.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于所述其他药学适用的辅料是指药学适用的表面活性剂、助悬剂、色素、防腐剂、矫味剂和甜味剂，其品种和用量不做特殊规定。
5.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于所述的药物活性成分及辅料中不溶于配液溶剂的成分的状态均为粒度约50μm的细粉。
6.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于儿用阿莫西林冻干片，其配方为(500片)阿莫西林 25g(以无水物计算)甘露醇32g明胶 2g聚乙二醇6000 3g桔子香精 0.5g阿司巴甜 2.5g尼泊金甲酯0.21g尼泊金乙酯0.11g纯水加至 250ml
7.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于儿用止咳祛痰冻干片，其配方为(100片)氢溴酸右美沙芬0.5g愈创木酚甘油醚10g甘露醇6.5g桃胶 0.5g交联索甲基纤维素钠0.32g聚乙二醇6000 0.8g阿司巴坦 0.8g菠萝香精 0.8g尼泊金甲酯0.085g尼泊金丙酯0.045g纯水加至 250ml
8.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片，其特征在于儿用对乙酰氨基酚冻干片，其配方为(100片)包衣对乙酰氨基酚粉末 9.4g(折纯对乙酰氨基酚8.0g)甘露醇4.0g甘氨酸3.0g明胶 0.4g糖精钠1gPVPK300.2g柠檬香精 0.3g尼泊金甲酯0.085g尼泊金丙酯0.045g纯水加至 80ml
9.根据权利要求1所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片的制备方法，包括步骤1.配制溶液及混悬液、步骤2.冻结、步骤3.升华干燥和步骤4.压模包装；其特征在于所述的步骤2为将根据步骤1配制的溶液或混悬液按要求分配到多元凹陷模型中，然后放入冷冻机内在摄氏-20℃--30℃度温度下迅速冻结成型；所述的步骤3为将冻结后的装药模型于冷冻干燥设备中，在高真空低温条件下(温度低于摄氏-40℃，压力0.1-1.0毫巴)升华，除去水分并适当干燥除去残余水分，所需时间根据模型中液体量一般3-8小时。
10.根据权利要求9所述的儿用口腔速溶、速崩冻干片的制备方法，其特征在于冻干前配制的溶液或混悬液，所用溶剂为水和低碳醇类水溶液(＜30％浓度)，其含固量在5-40％(重量/体积)，优选含固量在7.5-35％，特别优选含固量在10-25％。
全文摘要
本发明公开了一种儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法，包括至少一种药物活性成份和至少一种药学适用的填充剂、粘合剂及其他辅料；采用通用冷冻干燥方法制备成疏松且具孔隙网状结构的冻干片剂。所述的药用活性物质是指可用于儿童的不同药效的药物，包括抗生素或其他抗菌药、解热止疼药、止咳祛痰药、抗感冒药及其他适于儿童的用药。对于苦味重或刺激性气味重者，可采用掩味的包衣粉末，但水不溶性药物需要细粉，颗粒＜50μm，以便稳定的分散在液体中。其有益效果是崩溶速度快，可有效地防止儿童服药“卡喉”现象；制备方法简单使用，制造成本低。
文档编号A61K9/20GK1473562SQ03130268
公开日2004年2月11日 申请日期2003年6月27日 优先权日2003年6月27日
发明者刘辉, 刘 辉 申请人:刘辉, 刘 辉