专利名称：一种治疗小儿风温肺热病的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药品的制备技术领域，涉及一种治疗小儿风温肺热病的中成药制剂及其制备方法。
背景技术：
据1997年世界卫生组织(WHO)公布“1996年在各种传染病中最主要的杀手仍是急性呼吸道感染”，近年来国内有关部门的统计资料也表明，在各种小儿感染性疾患中亦以急性呼吸道感染居于首位。风温肺热病热在肺卫证，即急性支气管炎是小儿冬春两季的常见病和多发病。在对此类病的治疗方面，目前西医多以抗生素类药物为主治疗，但存在一定的毒副作用以及耐药性；而现有的中成药由于起效较慢、用量较大、味苦又难以为小儿接受，不利于迅速控制病情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以中草药为原料制备的治疗小儿风温肺热病的药物，该药物使用方便、疗效好、起效快、标本兼治、不易复发。
本发明的另一目的是提供该药物特别是该药物的一种外用剂型——贴膏剂的制备方法。
本发明所述药物是设计者在辨证治疗风温肺热病的长期临床经验基础上并根据中医药理论和中药组方原则研制而成的。风温肺热病热在肺卫证，相当于现代医学的小儿急性支气管炎。肺为娇脏，其位最高，为五脏之华盖，司皮毛开阖，为水上之源，主一身之气化，其性以下行为顺，上升为逆，所以病则出现上逆而咳嗽症。小儿形气未充，卫外功能较差，感受风温外邪，热在肺卫，气逆而咳，热邪灼津，炼液成痰，痰热互结，肃降无权，故而症见咳嗽、咯痰不爽，伴见发热、鼻塞、流浊涕、咽红而肿、舌边尖红、苔薄黄或黄白相兼、脉浮数等。治以清热宣肺、止咳化痰之剂，使痰热得清则邪去正安，肺得宣降则表里清而咳嗽解。根据上述病因病机认识，本发明设计者精选了一些药效集中且易于为小儿肺经吸收的中药原料制备成方，方中使用了清热宣肺、止咳化痰之栀子、杏仁，并佐以活血通络之红花、桃仁，在对小儿风温肺热病的治疗方面具有极好的效果。
构成本发明所述药物之各原料组分的重量配比值为生栀子1，苦杏仁1，红花1，桃仁1。
上述用于治疗小儿风温肺热病的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如贴膏剂、擦剂、注射液等剂型。
将上述重量配比的中药原料制成本发明贴膏剂药物的方法，包括以下步骤(1)取生栀子、苦杏仁、红花、桃仁，混匀，用原料总量4～8倍60％～80％乙醇提取1～3次，每次1～2小时；合并提取液，放冷，抽滤，得滤液；(2)取上述滤液减压浓缩至相对密度(60℃)1.10～1.15，转至蒸发浓缩，直至相对密度(60℃)1.30～1.36，真空干燥，粉碎，过200目筛，得细粉；(3)取上述细粉，加入聚异丁烯压敏胶，混匀，加入干膏量4％～6％的丙二醇和1％～3％的氮酮混合均匀后，涂布于无纺布上，烘干，分切，四角磨切成圆形，置于挂胶网眼无纺布上，四周加纸浆防护圈，覆盖防粘纸，以铝塑包装密封，即制得本发明贴膏剂。
本发明药物根据祖国医学“内病外治”的原则及“肺与皮毛相表里”、“胸膺为心肺之部位”、“背为胸中之府”等学说，使用了清热宣肺、止咳化痰之栀子、杏仁，并佐以活血通络之红花、桃仁，采用现代透皮吸收促进剂的先进技术，研制成贴膏剂等外用药剂，治疗小儿风温肺热病热在肺卫证即小儿急性支气管炎是符合中医理论的。按祖国医药学之理法，内治外治，制方遣药，别无二致。正如《理瀹骈文》所说的“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”所谓法即指外用途径，外治亦需辨证论治，本发明贴膏即是在辨证的基础上而进行论治的，证为热在肺卫，治以清热宣肺，止咳化痰，并以活血通络之品为引导，辨证论治，确当不疑。
本发明药物由栀子、苦杏仁、红花、桃仁四味中药组成，为行之有效的中药配方。栀子苦寒入心、肺、三焦经，功能清热泻火、凉血解毒，治心胸烦热、热毒疮疡等，《神农本草经别录》谓其治疗“胸、心、大小肠大热。”甄权“去热毒风，除时疾热。”《本草汇言》“栀子清气凉血，散三焦火郁之药也。”“能解心肺之浮火，转炎为清肃者也。”并引皇甫云洲先生曰“凡气郁动火，火郁动气，湿郁生热，痰郁生喘，热郁作烦，血郁作痛，舍山栀之轻扬六出宛滕主之飞舞，孰能治之。”在表里有热之际，栀子能起双解作用，外敷则由表入里，自皮肤毛窍经络达于肺脏，而奏清热泻火，散郁解毒治其病本之效，故用以为君药。苦杏仁辛苦、甘温，入肺、大肠二经。功能止咳平喘，降气润肠。主治感冒咳嗽，气逆喘促，痰吐不利，大便燥结。《神农本草经》治“咳逆上气雷鸣，喉痹下气。”甄权治“咳嗽上气，喘促。”张元素“除肺热，治上焦风燥，利胸膈气逆。”张石顽“除肺中风热咳嗽。”《本草备要》“泻肺解肌，除风散寒，降气行痰，润燥消积。”《本草汇言》“杏仁温肺顺气润燥化痰之药也。张氏曰(侍峰)‘杏为心果，仁为肺之用药也。气温而润，散寒结壅闭成疾，盖肺主气，若肺气不利而咳逆，喘急，肺受风寒而咳嗽有痰，肺气郁逆而大肠燥结，是皆气滞于肺之证也，用此有理气顺肺、开结润燥之功焉。然甘苦而温，又善能解肌开达腠里，故仲景麻黄汤用之，亦取其通皮毛有发散之效也。’”苦杏仁宣肺止咳化痰，辅栀子以解咳痰等症，故用以为臣药。红花辛温入心、肝二经，功能活血散瘀止痛，主治瘀血凝结，经闭腹痛，跌扑损伤等症。《本草纲目》谓“活血润燥止痛，散肿通经。”《本草汇言》“红花破血行血和血调血之药也。”桃仁苦甘平，入心、肝二经，功能活血祛瘀、润肠通便，治疗经闭症瘕，热病蓄血，风痹疟疾，跌打损伤，瘀血肿痛，血燥便秘。《神农本草经别录》“止咳逆上气，消心下坚硬。”《本草汇言》引沈孔廷先生曰“杏为心果而又主肺气之咳逆是心药而主肺用也，桃为肺果而又主血脉之瘀闭，是气药而主血用也。宋人庞安常尝以二药相兼用有理也。”桃仁既可与苦杏仁相兼相须，助其止咳祛痰，又可助红花活血通络，作为引导，自皮肤、经络而入于肺脏，以使药力由表入里，自经达脏，故共为佐使药。四药合用制方精严，配伍合理，共奏清热宣肺、止咳化痰、活血通络之功，以治疗风温肺热病热在肺卫证，即小儿急性支气管炎。外敷胸背，自皮肤毛窍经络而达病所。
本发明药物具有清热宣肺、止咳化痰、活血通络之功效，适用于咳嗽、咯痰、肺部呼吸音粗糙或闻有干湿罗音，或伴低热、鼻塞流涕、咽部红肿等症，或风温肺热病热在肺卫证及急性支气管炎见有上述症状者。本发明药物的较佳应用剂型为外用贴膏剂，使用方便、小儿易于接受，在使用时只需将膏剂贴敷于前胸、后背中间部位，六个月至3岁小儿前后各一贴；3岁以上至7岁儿童前后各二贴。每日一次，贴敷12小时。经临床试验表明，本发明药物起效快，标本兼治，效果显著，无不良反应。
下面通过实施例及毒理药理实验结果和临床应用情况对本发明作进一步说明。
实施例1分别取生栀子、苦杏仁、红花、桃仁各3750g，混匀，用7倍70％乙醇提取两次，每次1.5小时。合并提取液，放冷，抽滤，滤液减压浓缩至相对密度(60℃)1.13，转至蒸发浓缩，至相对密度(60℃)1.36，70℃真空干燥至干，粉碎，过200目筛，加入适量聚异丁烯压敏胶，搅拌混合，加入干膏量5％的丙二醇、2％的氮酮，继续搅拌，混合均匀后，涂布于无纺布上，烘干，分切，四角磨切成圆形，置于挂胶网眼无纺布上，四周加纸浆防护圈，覆盖防粘纸，以铝塑包装密封，即制得本发明贴膏剂。
实施例2(1)分别取生栀子、苦杏仁、红花、桃仁各3500g，混匀，用6倍65％乙醇提取3次，每次1小时。合并提取液，放冷，抽滤，得滤液；(2)取上述滤液减压浓缩至相对密度(60℃)1.15，转至蒸发浓缩，至相对密度(60℃)1.33，真空干燥，粉碎，过200目筛，得细粉；(3)取上述细粉，加入聚异丁烯压敏胶，混匀，加入干膏量6％的丙二醇、3％的氮酮混合均匀后，涂布于无纺布上，烘干，分切，四角磨切成圆形，置于挂胶网眼无纺布上，四周加纸浆防护圈，覆盖防粘纸，以铝塑包装密封，即制得本发明贴膏剂。
本发明提供的是一种治疗小儿风温肺热病的天然药物，为证明其治疗效果及安全性，发明者使用按上述实施例1中提供的方法制备得到的贴膏剂进行了毒理学、药效学和临床试验，研究结果如下一、与功能主治有关的药效学研究1、用HAC引起小鼠急性腹膜炎测定小鼠外用涂抹本发明贴膏后的紫外吸收度变化以测定其抗炎作用，结果本发明贴膏2.5g生药/g涂抹1小时后，紫外吸收度值明显减少，与模型对照组相比，具有明显统计学差异(P＜0.05)，表明具有明显的抗炎作用。
2、用柠檬酸化学刺激法引起豚鼠咳嗽以观察豚鼠外用涂抹本发明贴膏的止咳作用，结果本发明贴膏1.25和2.5g生药/g涂抹1小时后，豚鼠咳嗽潜伏期明显延长，与空白对照组相比，P值分别小于0.05和0.01；豚鼠咳嗽次数明显减少，与空白对照组相比，P值均小于0.01，表明具有明显的止咳作用。外涂与口服作用相当(P＞0.05)。
3、应用伤寒Vi菌苗使家兔体温升高以观察家兔外用涂抹本发明贴膏后的解热作用，结果涂抹本发明贴膏2.5g生药/g，在给药后1.0和1.5小时能明显抑制家兔体温升高，与模型对照组相比，P值均小于0.05。
4、应用金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌给小鼠腹腔注射，观察外用本发明贴膏的体内抑菌作用，结果表明，本发明贴膏1.25和2.5g生药/g对上述两种细菌均有不同程度的抑制作用。
5、应用呼吸道合胞病毒(RSV)，观察本发明贴膏的抗病毒作用，试验结果表明，在Hep-2传代细胞上感染10TCID50呼吸道合胞病毒的情况下，本发明贴膏在3.9mg生药/ml浓度下对呼吸道合胞病毒Long株的致细胞病变有抑制作用。
6、外涂本发明贴膏1.25g、2.5g生药/g，均能明显增高小鼠气管酚红排出量(P＜0.05)，表明其具有明显的祛痰作用。其外涂与口服作用相当(P＞0.05)。
因此，本发明贴膏外用对炎症小鼠具有明显的抗炎作用；对柠檬酸引起的豚鼠咳嗽具有明显延长潜伏期及减少咳嗽次数作用；有明显的祛痰作用；对菌苗致热后家兔具有明显降温作用；对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌和呼吸道合胞病毒均有抑制作用。
通过止咳与祛痰的动物试验表明该药其外涂与口服作用相当(P＞0.05)，且均有显著作用(P＜0.05)，恰合《理瀹骈文》所说“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳”。
二、毒理研究1、动物急性毒性研究用家兔完整皮肤和破损皮肤对本发明贴膏临床剂量(2.5g生药/g)及高于临床两倍(5.0g生药/g)的剂量进行皮肤急性毒性试验，以1.0g/kg的量一次涂药，连续观察7天，结果表明两种浓度均未引起家兔的急性毒性反应。
2、动物长期毒性、局部刺激及过敏试验用家兔进行本发明贴膏皮肤长期毒性试验，结果表明本发明贴膏采用临床用药浓度(2.5g生药/g)及其2倍浓度(5.0g生药/g)，连续涂抹15天(给药量为1.0g/kg/天)对动物一般状态、体重增长速度等未见明显影响，各给药组血液学、血液生化学指标等与空白对照组相比未见明显差异。病理学检查表明，各给药组心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、卵巢及睾丸等未见明显变化。完整及破损皮肤未见组织学改变。
用家兔完整和破损皮肤进行本发明贴膏2.5g生药/g和5.0g生药/g单次皮肤局部刺激性试验，结果表明两个浓度均未引起家兔的皮肤局部刺激作用。
用豚鼠皮肤进行本发明贴膏2.5g生药/g的皮肤过敏试验，以2，4-二硝基氯苯作阳性对照，结果表明本发明贴膏未引起豚鼠皮肤出现红斑、水肿等过敏反应，因此无致敏性。
因此，外用本发明贴膏具有较高的安全性。
三、临床研究本发明贴膏剂药物II期临床试验采用随机、双盲、双模拟对照，多中心的试验方法。共在三个国家药品临床研究基地进行200例临床观察，其中治疗组与对照组各100例。试验结果表明治疗组100例中痊愈34例，显效34例，有效23例，痊愈率34％，愈显率68％，总有效率91％；对照组100例中痊愈22例，显效37例，有效28例，痊愈率22％，愈显率59％，总有效率87％。从临床总疗效看，治疗组较对照组为优，但统计学处理差异无显著性(P＞0.05)，本发明贴膏在总体疗效方面与急支糖浆相当，二者都有较好的治疗效果。但本发明贴膏对止咳、祛痰等症状的疗效明显优于急支糖浆，本发明贴膏主症疗后积分，两组比较差异有显著性(P＜0.05)，明显优于急支糖浆。
本发明贴膏III期临床试验采用随机、单盲、双模拟、多中心对照方法。共在六个国家药品研究基地观察了420例，其中治疗组300例，对照组120例。试验结果表明治疗组300例中痊愈101例，显效99例，有效76例，痊愈率33.7％，愈显率66.7％，总有效率92％；对照组120例中痊愈34例，显效32例，有效39例，痊愈率28.3％，愈显率55％，总有效率87.5％。从临床总疗效看，治疗组较对照组为优，但统计学处理差异无显著性(P＞0.05)，说明本发明贴膏与急支糖浆疗效相当。但症状体征疗后总积分、主症疗后积分及积分差值，两组间差异均有显著性(P＞0.05)，治疗组的疗效明显优于对照组。在肺部听诊恢复正常的例数及其起效时间、在改善咳嗽的起效时间方面两组间差异有显著性(P＜0.05)，治疗组的疗效明显优于对照组，本发明贴膏对于病程长的，病情重的疗效明显优于急支糖浆。
本发明贴膏外贴治疗小儿急性支气管炎总疗效与急支糖浆相当，但在改善咳嗽、咯痰、肺部听诊等主症上都明显优于急支糖浆，且不经口服，易于为患儿接受，因而在临床应用中具有更大的优势。
该药在II、III期临床试验中除个别出现轻度过敏反应但不影响治疗外，无其它毒副反应。
权利要求
1.一种治疗小儿风温肺热病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的中药原料制成的药剂学上所说剂型的药剂生栀子1，苦杏仁1，红花1，桃仁1。
2.根据权利要求1所述的小儿风温肺热病治疗的药物，其特征在于所述的药剂是贴膏剂。
3.一种用于制备权利要求3所述药物贴膏剂的方法，其特征在于包括以下制备步骤(1)取生栀子、苦杏仁、红花、桃仁，混匀，用原料总量4～8倍60％～80％乙醇提取1～3次，每次1～2小时；合并提取液，放冷，抽滤，得滤液；(2)取上述滤液减压浓缩至相对密度(60℃)1.10～1.15，转至蒸发浓缩，直至相对密度(60℃)1.30～1.36，真空干燥，粉碎，过200目筛，得细粉；(3)取上述细粉，加入聚异丁烯压敏胶，混匀，加入干膏量4％～6％的丙二醇和1％～3％的氮酮混合均匀后，涂布于无纺布上，烘干，分切，四角磨切成圆形，置于挂胶网眼无纺布上，四周加纸浆防护圈，覆盖防粘纸，以铝塑包装密封，即制得本发明贴膏剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗小儿风温肺热病的药物，它由生栀子、苦杏仁、红花、桃仁四味中药原料制备而成，该药物具有清热宣肺、止咳化痰、活血通络之功效，适用于咳嗽、咯痰、肺部呼吸音粗糙或闻有干湿罗音，或伴低热、鼻塞流涕、咽部红肿等症，或风温肺热病热在肺卫证及急性支气管炎见有上述症状者。临床应用后，起效快，标本兼治，效果显著，无不良反应。
文档编号A61P11/00GK1565537SQ0313430
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者王保安 申请人:王保安