专利名称：以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚化合物及其衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物，特别是涉及一种以丹皮酚为母体合成丙醇胺类的醚化合物及作为在制备β-肾上腺素受体阻滞剂类药物化合物中的应用。
背景技术：
丙醇胺类醚化合物的结构通式是 目前，属于丙醇胺类的醚化合物作为在制备β-肾上腺素受体阻滞剂类药物上的应用在各种文献报道中已经得到证实。包括(1)盐酸普萘洛尔见《中国药典》2000年二部683-684页，其结构式为 (2)阿替洛尔见《中国药典》2000年二部341-342页，其结构式为 (3)氧烯洛尔见《中国药典》2000年二部713-714页，其结构式为 (4)吲哚洛尔见《中国药典》2000年二部299页，其结构式为
(5)酒石酸美多洛尔见《中国药典》2000年二部749-750页，其结构式为 (6)马来酸噻吗洛尔见《中国药典》2000年二部51-52页，其结构式为 而天然产物丹皮酚为中药中的有效成分，具有解热、镇痛、抗菌、消炎、解痉、降压等作用。近年来，随着对传统中药新用途的开发，发现丹皮酚对心血管系统的药理作用不仅表现在对心脏肌力、频率以及血压的调节上(基础中药杂志1994.8(2)40.)，而且还表现在通过抑制血小板聚集和抗脂质过氧化物对血管内膜的损伤而达到的抗血栓形成和抗动脉粥样硬化(中国药理学报1988.9(6)555.)。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通过抑制环氧化酶反应，使血栓素A2的合成减少来实现的(中草药1988.19(6)36)。丹皮酚表现在降低全血表观粘度，使红细胞压积降低，同时降低红细胞聚集性和血小板粘附性，使红细胞的变型能力显著增强(丹皮酚和阿司匹林对大鼠血液流变性影响的比较/作者李薇(广州中医药大学药学院)。
以丹皮酚(即2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮 为母体合成丙醇胺类的醚化合物药物却尚未见报道，将丹皮酚具有的解热、镇痛、解痉、降压等作用与丙醇胺类的化合物以醚键相结合，起到增强防治心脑血管疾病的作用，以及作为制备β-肾上腺素受体阻滞剂类药物，均未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以丹皮酚为母体合成丙醇胺类的醚化合物和衍生物及作为在制备β-肾上腺素受体阻滞剂类药物化合物中的应用。
本发明的特征在于以下列结构式表示的以丹皮酚(2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮)为母体的丙醇胺类的醚化合物，其化学名为1-特丁胺基-3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇 本发明所述的以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化合物的具体制备方法如下在丹皮酚中加入环氧氯丙烷和氢氧化钠，于80～100℃的温度条件下反应2～4小时后加入水，分去水层，蒸去水分，再加入特丁胺反应8～12小时，蒸去过量特丁胺，加入氯仿后水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，残液自然结晶，最后用乙酸乙酯重结晶即可得到该化合物。
其化学反应式如下 本发明的特征在于以下列结构式(I)表示的以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化衍生物 式中R为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、枸橼酸等无机酸或有机酸。
本发明所述的以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化衍生物的具体制备方法如下A、以丹皮酚为母体的丙醇胺类醚化合物的制备在丹皮酚中加入环氧氯丙烷和氢氧化钠，于80～100℃的温度条件下反应2～4小时后加入水，分去水层，蒸去水分，再加入特丁胺反应14～18小时，蒸去过量特丁胺，加入氯仿后水洗，以硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，残液自然结晶，最后用乙酸乙酯重结晶。
B、以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化衍生物的制备将上述所得结晶加入丁醇中，回流，再加入有机酸或无机酸回流3小时，结晶、分离、干燥后即得。
本发明还包括以下列结构式(II)表示的以类似丹皮酚结构的化合物为母体的丙醇胺类的醚化衍生物 式中R1为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、PhCH2、CH(CH3)2R2为COCH3、COCH2CH3、H本发明的优点在于原料易得，合成方法简便，既含有天然产物活性分子，又有丙醇胺醚键，增强了疾病的防治作用，且其药理活性强，毒副作用小，开辟了一类新的防治心脑血管疾病的药物化合物。
具体实施例方式实施例1丹特洛尔的制备丹特洛尔的制备(即以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化化合物的制备)丹特洛尔的化学名称为1-特胺基-3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇)，其结构式如下 取丹皮酚25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于90℃的温度下反应3小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应16小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重结晶即得18克产物。
m.p.108～110℃。
1597(C＝C)，1261(Ar-O-)，1205(C-N)，2964(-CH3)，3293(-OH)，1361(C(CH3)3)NMR(PPm)1.09(9H，s，3CH3)，1.32-2.72(2H，br，s，NH，OH)，2.57(3H，s， 2.67(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝7.7Hz，N-CH)，2.87(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝3.9Hz，N-CH)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.92-4.02(2H，m，O-CH)，4.02(2H，d，J＝4.0Hz，O-CH2)，6.45(1H，d，J＝2.3Hz， 6.52(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz， 7.80(1H，d，J＝8.7Hz， 元素分析计算值(％) 实测值(％)C 65.06 65.26H 8.531 8.68N 4.7419 4.64O 21.666 21.73实施例21-特丁胺基-3-(2-丙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇的制备取2-羟基-4-甲氧基-苯丙酮25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于100℃的温度下反应3小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应17小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重结晶即得17.2克产物。
m.p.115～123℃。
实施例31-特丁胺基-3-(2-乙酰基-5-乙氧基-苯氧基)-2-丙醇的制备取2-羟基-4-乙氧基-苯乙酮25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于100℃的温度下反应3小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应18小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重结晶即得17.5克产物。
m.p.120～132.5℃。
实施例4酒石酸·丹特洛尔的制备取丹皮酚25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于100℃的温度下反应2小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应15小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重结晶，再将结晶加入丁醇中，回流，最后加入酒石酸回流3小时，结晶、分离、干燥即得。
m.p.90～95℃。
实施例5草酸·丹特洛尔的制备取丹皮酚25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于85℃的温度下反应3小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应16小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重结晶，再将结晶加入丁醇中，回流，最后加入草酸回流3小时，结晶、分离、干燥即得。
m.p.180～185℃。
实施例6盐酸·丹特洛尔的制备取丹皮酚25克，环氧氯丙烷40毫升，加入氢氧化钠7克，于95℃的温度下反应4小时，加水50毫升，分去水层，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反应17小时，蒸去过量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重结晶，再将结晶加入丁醇中，溶解后冷却至10℃，再加入乙醚—氯化氢液使PH＝2即得。m.p.125～133℃。
权利要求
1.以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚化合物，其特征在于化学名为1-特丁胺基-3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇，以下列结构式表示的以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化化合物
2.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于以下列结构式(I)表示的以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化衍生物 式中R为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、枸橼酸等无机酸或有机酸。
3.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于还包括以下列结构式(II)表示的以类似丹皮酚结构的化合物为母体的丙醇胺类的醚化衍生物 式中R1为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、PhCH2、CH(CH3)2R2为COCH3、COCH2CH3、H
4.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的化合物的制备方法，其特征在于在丹皮酚中加入环氧氯丙烷和氢氧化钠，于80～100℃的温度条件下反应2～4小时后加入水，分去水层，蒸去水分，再加入特丁胺反应8～12小时，蒸去过量特丁胺，加入氯仿后水洗，用硫酸钠干燥过夜、过滤，滤液蒸去氯仿，残液自然结晶，最后用乙酸乙酯重结晶即可得到该化合物。
5.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于所述的富马酸·丹皮洛尔的结构式为
6.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于所述的草酸·丹皮洛尔的结构式为
7.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于所述的盐酸·丹皮洛尔的结构式为
8.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于所述的1-特丁胺基-3-(2-丙酰基-5-甲氧基-苯氧基-2-丙醇的结构式为
9.根据权利要求1所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚的衍生物，其特征在于所述的1-特丁胺基-3-(2-乙酰基-5-乙氧基-苯氧基-2-丙醇的结构式为
10.根据权利要求1或2或3所述的以丹皮酚为母体合成的丙醇胺类醚化合物及衍生物的应用，其特征在于作为在制备β-肾上腺素受体阻滞剂类药物化合物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种以丹皮酚为母体合成丙醇胺类的醚化合物及作为在制备β－肾上腺素受体阻滞剂类药物化合物中的应用，该醚化合物的化学名为1－特丁胺基3－(2－乙酰基－5－甲氧基－苯氧基)－2－丙醇；本发明同时给出了以丹皮酚为母体的丙醇胺类的醚化衍生物的结构通式。该发明原料易得，合成方法简便，既含有天然产物活性分子，又有丙醇胺醚键，增强了疾病的防治作用，且其药理活性强，毒副作用小，开辟了一类新的防治心脑血管疾病的药物化合物。
文档编号A61P9/00GK1513832SQ0313525
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者李如法, 温旭辉, 窦后松 申请人:李如法