用于抗炎化合物局部释放的载体的制作方法

专利名称：用于抗炎化合物局部释放的载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于控制疼痛和治疗炎症而设计的药物活性成分局部释放的半固体制剂的制备。
背景技术：
不同类型的局部药物制剂已经用于治疗风湿病和关节炎疼痛长达数十年。半固体组合物包含植物衍生物，如辣椒素(红热胡椒粉刺激物质)或松节油(松焦油成分)软膏，顺势疗法的提取物和搽剂(Opodeldoc Rus)，芥末膏药，薄荷醇擦，精油香膏和许多其他药物主要被用作局部刺激物已经有相当长的时间。这些刺激物增进了局部血液流动，加速了受伤组织的康复，并转移了由炎症的慢性疼痛引起的注意力。
通过在所需部位施用含非甾族抗炎药(NSAID)的软膏或乳膏可以有效控制肌肉和关节疼痛程度。而且，当NSAID被局部使用时，肌肉和关节组织中的局部药物浓度显著高于没有治疗过的部位。另外，由于这些药在起效前不需要通过肝脏所以避免了肝内的强化代谢(也称为“首过效应”)。
这些中所需的NSAID量低于口服剂型所需量就可以达到相似的抗炎和止痛效果。NSAID最常见的副作用是对胃和胃肠道黏膜的严重刺激。这种副作用在局部使用时几乎没有。
NSAID的局部制剂在欧洲，亚洲和远东地区是非常普遍的。这类组合物的例子有Voltaren Emulgel(英国的VoltarolTM)、含有异丙醇的1.16％双氯酚酸钠二乙基铵乳膏、Feldene凝胶(0.5％吡罗昔康-水-乙醇凝胶)、不同浓度(5-10％)的布洛芬凝胶和酮洛芬凝胶和1-10％消炎痛的乙醇溶液。含DMSO的乳膏和其他许多制剂作为缓解肌肉疼痛、运动小损伤、风湿和背部疼痛治疗等的OTC药在许多国家已广泛应用。
通常，局部用NSAID制剂不产生副作用如胃刺激和内出血。有益的是，这些化合物在治疗局部肌肉和关节疼痛时提供了相对较快的起效和缓和作用。这些产品的主要问题是由于在乳膏成分中溶解度低而使得载药量低。高载药量可以通过使用浓的醇实现，如乙醇，含聚乙二醇的异丙醇和丙二醇都适合用作NSAID的溶剂。载药量能够增高并可以轻易的达到5-10％或更高，如用异丙醇的5％布洛芬凝胶，基于乙醇的1％消炎痛凝胶，或含有二甲亚砜的10％消炎痛软膏。
这些溶剂广泛用于凝胶制剂中，但是由于对皮肤的刺激的倾向而经常限制了它们的普遍使用。进一步的限制是由于身体组织的吸水后药物从溶液中沉淀从而导致凝胶制剂作用的快速终止。此外，高浓度的溶剂由于干燥和去脂作用(delipidisation)经常刺激皮肤，可能引起接触性皮炎和过敏。不溶于水溶剂和体液的药物在上皮层中沉淀并不能渗透到内部，严重地限制了抗炎作用。聚乙二醇(PEG-4000和PEG-400的混合物)亲水性局部基质也被发现有相似的现象。
传统疏水性载体如固定油、矿物油、凡士林、羊毛脂和蜡基质软膏以及乳膏(O/W型或W/O型)都很少刺激人类皮肤，但是这些也存在着另外的难题-溶解度。药物在脂相中的溶解度限制了药物在这类载体中的载药量。例如，消炎痛在橄榄油和玉米油中的溶解度低于0.2％，而酮洛芬大约是1.5％，吡罗昔康低于0.05％。根据Benita等“亚微乳剂作为静脉给药的胶体药物载体综合的理化性质”，J.Pharm Sci，1993，11.82(11)，第1069-79页中所述，甚至对于低载药量，分散系的稳定性还存在问题。0.1％的消炎痛亚微粒乳液在储存一个月后就失去了稳定性。
更极性疏水性化合物的使用可以帮助提高NSAID的溶解度。维生素E醋酸酯、柠檬酸三乙酯、甘油月桂酸酯、甘油单油酸酯(MyverolTM18-9)能多溶解消炎痛或双氯酚酸钠(以酸形式)1.5到2倍。尽管如此，该载药量仍不足以获得有效的NSAID乳液。透皮贴剂如带有消炎痛或双氯酚酸钠的皮肤贴片或药膏由于同样的原因而表现出低效。
进一步提高药物在油相中溶解度的方法是通过使用与指定相易混合的高极性化合物。溶剂如乙氧基乙二醇(TranscutolTM)、二甲基异山梨醇(DMIS)、异亚丙基丙三醇(SolketalTM)，和乙氧基化呋喃醇(GlucofurolTM)能够明显提高了药物在疏水分散相中的溶解(implementing)。然而，在与水混合时，大多数的溶剂被水所萃取，溶解的药物迅速并几乎全部地从油相中沉淀出来。
近来将先进的亚微粒乳液(SME)用作NSAIDs的基质，提供了非常有效的释放并使药物作用显著提高，参见Friedman等，美国专利US6,113,921。然而NSAIDs在这些乳液脂相中的低溶解度造成了有效期缩短及在存储过程中药物从油相中沉淀。NSAID的局部用制剂在SME中最佳活性所需的高载药量，只有通过高亲脂性化合物如具有显著较低抗炎活性的萘普生，酮洛芬或布洛芬实现。
局部使用的低共熔混合物受到一定程度的限制。一个例子就是由Astra-Zeneca开发的EMLA乳膏。该乳膏的液相通过混合两种局部麻醉剂利多卡因和丙胺卡因的结晶基质形成，低共熔混合物用作局部使用的乳膏剂中的油相。含5％的这种油相的乳膏提供了优良的稳定性和麻醉效果。
考虑到抗炎药物领域的局限性，需要一种能解决现在遇到的问题的改进的组合物。
发明概述已经发现樟脑、薄荷醇、麝香草酚和相似化合物所组成的低共熔混合物对于非甾族类抗炎药及其他物质是一种特效溶剂。消炎痛，双氯酚酸钠，或酮洛芬在这些混合物中的溶解度增加了3到20倍。特别有益的是，发现该低共熔混合物是安全、无毒的并由于樟脑的抗炎性质和薄荷醇的透皮加强性质而在NSAID的抗炎作用中存在协同作用。
该低共溶混合物可与药学上可接受的油相和脂混合并加入局部制剂中。发现该药物组合物可以含有高于现有的软膏基质和乳膏中的载药量，并对皮肤没有刺激作用及提供了混合药物提高的释放性能。
在进一步讨论该制剂之前，确定薄荷醇和樟脑的一些普通性质。
所用的薄荷醇是分子量为156.27，熔点为42的(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己醇。薄荷醇通常具有薄荷味。它在Tsuk的美国专利US4,933,184)里作为皮肤刺激物和渗透促进剂是众所周知的。它被广泛用于很多局部制剂中减轻关节和风湿疼痛。天然L-薄荷醇由于直接与皮肤中冷敏感受体作用产生清凉或提神感觉。这些在《药物赋形剂手册》第三版，由A.H.Kibbe编辑，药学出版社，伦敦，英国，2000，第334-335页上已经确立。薄荷醇已经用作轻度局部麻醉剂和在阻塞和感冒治疗中用作缓解呼吸的挥发性芳香物质，见Hughes等美国专利US5,322,689。
对于分子量为152.24的樟脑1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚酮-2也已知相似的性质。樟脑是一种具有高熔点(180)和带有强烈的松油气味甚至在室温和常压下就能升华的挥发性物质。最初，樟脑被用作兴奋剂，但是现在樟脑主要被用作局部制剂中的成分。它经常用于鼻解除充血剂和芳香组合物中。
单独的薄荷醇或樟脑或两者的组合物都在局部制剂中广泛使用，这主要是由于它们的刺激作用，与受体的相互作用和特殊的传统气味，从而使它们经常与一些历史悠久的药物相联系。Ben GayTM软膏，TigerTM止痛药膏，薄荷醇胸擦(Menthol Chest Rub)及相似的组合物都众所周知和普遍。
含10％-60％水杨酸甲基酯、大于3％-11％的樟脑和1.25％-16％的薄荷醇的某些外用止痛产品，单独或结合使用，都能通过刺激降低的皮肤感觉受体引起皮肤的刺激或轻度发炎从而缓解使用部位的肌肉，关节疼痛或内脏末梢传递，见1vy等的美国专利US5,013,726)。
用于缓解关节疼痛的局部制剂包括Lang等在美国专利US4,731,200中公开的包含亚苄基樟脑衍生物的水溶性醇组合物，1vy等在美国专利US5,013,726中公开的包含水杨酸甲基酯、樟脑和薄荷醇的洗液，1vy等在美国专利US5,124,320中公开的包含薄荷醇和樟脑的止痛洗液，Heywang等在美国专利US5,144,081)中公开的包含樟脑的一种药用组合物和Singh在美国专利US5,175,152中公开的含水杨酸甲基酯、薄荷醇和樟脑的组合物。
这些物质已经被广泛用于缓解如肘部、膝盖、拇指区域、脚踝、脖子、手腕、手和手指、肩膀等处的关节疼痛。
为了提高非甾类抗炎药物的溶解度，一种表面活性剂聚乙二醇和甘油酯的复杂混合物已经和聚合物的化合物和氢氧化钠或氢氧化钾溶液一起使用，见Morton等的美国专利US5,376,688。
在Kaplun-Fischoff等“用薄荷醇与药物形成低共熔混合物促进睾酮的皮肤渗透并与皮肤脂质反应”，药物科学杂志，1997，12月，86(12)第.1394-9页中，研究者发现薄荷醇与结晶睾酮形成低共熔混合物。形成的混合物不是液态的，但是证实了睾酮透皮渗透的显著提高。根据Kaplun-Fischoff等所述，薄荷醇通过双重机制影响皮肤渗透一是通过与渗透化合物形成低共熔混合物从而提高其在皮肤神经酰胺中的溶解度，二是通过改变角质层的屏障性质。
一份有关现有的包含不同比例薄荷醇和樟脑组合物的详细调查显示出没有一个为了提高组合物中药物的溶解度而在其中使用薄荷醇和樟脑的具体例子。在这些制剂中所有的抗炎成分都是液态的(水杨酸甲基酯，烟酸苯甲基酯)并容易和乳膏或软膏中的油性成分易混合。没有溶解度的限制，并且这些局部制剂中可以包含高达60％的活性成分，如水杨酸甲基酯，Altadonna(美国专利US5,853,768)。
在文献里没有关于在低共熔区域里薄荷醇与樟脑比例的认识。在各种情况下，使用现有的制剂只是由于它们的轻度刺激或抗炎活性(樟脑、烟酸衍生物)或薄荷醇本身加强皮肤渗透的性质。
现在认识到在极性疏水化合物的低共熔混合物中药物溶解度的根本增加使用于外部的这些药成为有效和安全局部制剂。
对本发明进行了上述描述后，现在参考图说明优选的实施方案。
附图简要说明

图1是在MCT和薄荷醇/樟脑混合物的混合物中抗炎物质溶解度的图表；图2是在油质载体和薄荷醇/樟脑载体中消炎痛溶解度的图表；图3是在油质载体和低共熔混合物载体中吡罗昔康溶解度的图表；和图4是存储过程中药物含量变化的图表；图表中相同的数字表示相同的要素。
优选实施方案的详细说明结晶樟脑和薄荷醇等摩尔量的混合物在室温下迅速使结晶液化。这些混和物在制剂中用作对一些NSAID化合物有效的溶剂。
图1用图表说明了在含有不同浓度的薄荷醇-樟脑低共熔混合物的中等碳链甘油三酯(MCT，标准油载体，LabrafacTGCC)混合物中双氯酚酸钠(以游离酸形式)的溶解度。用HPLC测定双氯酚酸钠在25时的饱和浓度。发现在纯等摩尔量的薄荷醇-樟脑低共熔混合物中的溶解度比在纯MCT中的溶解度高11.8倍。
观察到消炎痛也有相似的现象，如图2中图表所述，在等摩尔量的低共熔薄荷醇-樟脑混合物中消炎痛的最大溶解度是160mg/ml，相比之下在大豆油中为2mg/ml，在MCT油中为4.8mg/ml。为了比较，Ho等“在混合溶剂系统中具有增溶作用的薄荷醇促进渗透”，控制释放杂志，1998，2月，12；51(2-3)，第301-11页公开了在不同药学载体如水、乙醇、丙二醇及它们的化合物中加入薄荷醇(以重量计高达12％)增溶剂对消炎痛的影响。但无论如何最高溶解度几乎达不到2％(大约20mg/ml)。
在图3中，显示了吡罗昔康的图表数据。
吡罗昔康溶解度显著低于芳香族的NSAID，但是在室温下用低共熔薄荷醇-樟脑混合物能够增加药物溶解度8-11倍，在MCT中的溶解度为0.35mg/ml到在纯低共熔混合物中的2.9-3.2mg/ml，及在含有60％薄荷醇-樟脑(1∶1)含量的MCT中溶解度为1.8mg/ml。
如果α-维生素E或维生素E醋酸酯用作为油相，对于维生素E-薄荷醇-樟脑组合物5∶3∶3(以重量份计)溶解度可以达到30-35mg/ml。
使用另外比例的薄荷醇-樟脑低共熔混合物(如2∶1或1∶2；3∶4或4∶3)也可以提高大多数研究物质的溶解度但是范围略小。用另外的低共熔形成物取代薄荷醇，如麝香草酚(2-异丙基-5-甲基苯酚，麝香草酚油成分)也可以实现溶解度的显著提高。
在含薄荷醇-樟脑或其他低共溶混合物载体的脂相中所得到的NSAID溶液在较宽温度范围内是稳定的并对人类和动物皮肤没有刺激性(Dreize试验)。基于这些发现在下面的例子中制备和讨论含NSAID的不同局部制剂。
实施例11％消炎痛乳膏

载体(低共熔混合物)的制备在40-50℃加热将(±)樟脑和L-薄荷醇混合得到透明液体。
油相的制备在45℃将大豆卵磷脂，MCT油和TPGS混合直到得到均匀的溶液。然后加入吐温TM-80，接着加入低共熔混合物载体。搅拌混合物直到完全溶解。向保温混合物中加入消炎痛(USP)并在45℃搅拌十分钟直到完全溶解。
水相的制备将乙二胺四乙酸(EDTA)二钠盐、甘油和吐温TM-80加入水(占计算量90％)中并搅拌直至完全溶解。
乳化作用将溶液与油相混合，用适当的搅拌器充分混合，并使用高压均化器(AvestinC-5)在8000-12000psi(600-800bar)的压力下使其均匀。将混合物通过均化器1-2次。
乳膏的制备在另外的容器中Carbopol971P与占计算量10％的水混合并保温2-6小时。将Carbopol糊和均匀的乳液用高剪切转子一定子型搅拌器(Omni GLH搅拌器)在18,000-24,000rpm下混合。混合中缓缓加入三乙醇胺直到达到要求的PH值和粘度。
实施例22％消炎痛乳膏按照实施例1的方法制备该组合物。

Bronopol(2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇)作为抗菌防腐剂加入水相。如实施例1中所述UltrezTM是作为粘度调节成分替代Carbopol的，并且不进行最初的水合步骤。
实施例31％双氯酚酸钠乳膏表3列出了1％双氯酚酸钠乳剂的组成。该乳膏包含大约14％的MCT樟脑薄荷醇的比例为6∶3∶4的油相。

通过在45℃溶解MCT油、维生素E琥珀酸酯、卵磷脂、樟脑以及薄荷醇制备油相。
通过在85℃纯水中溶解双氯酚酸钠和吐温TM-80中制备水相。
将温油相和热水相混合后，将盐酸加入粗的乳液中同时剧烈搅拌。调节PH值到3.5-4.2之间。如同实施例2进行均匀化操作。得到精制的乳液后，通过0.45微米的PTFE膜过滤器进行过滤。该乳液用于乳膏的制备加入Carbopol971P胶凝剂得到最后1.5％的浓度并调节PH值为4.5到5.0。
通过相似方法制备1.5％的双氯酚酸钠乳膏(高载药量)。组合物成分同表3。用水和盐酸来调节平衡。
实施例45％布洛芬乳膏如同实施例2所述制备5％布洛芬乳膏。表4列出了5％布洛芬乳膏乳液的组成。乳膏中包含大约26％的MCT∶樟脑∶薄荷醇比例约为4.25∶1∶1的油相。

实施例50.5％吡罗昔康乳膏按照实施例4所述的方法制备该组合物，但是用麝香草酚(2-异丙基5-甲基苯酚)替代L-(-)-薄荷醇。该乳膏中包含大约28％的MCT∶樟脑∶麝香草酚∶维生素E醋酸酯比例约2∶5∶5∶2的油相。

实施例6对照按美国专利US6,113,921所述制备消炎痛乳液。

将消炎痛(对于低载药量乳液为0.5g和对于高载药量乳液为1.0g)溶于蛋卵磷脂、维生素E琥珀酸酯和MCT油的预加热(60℃)的混合物中。该混合物用水相(含乳化剂EL-620、乙二胺四乙酸钠、甘油的水溶液)，并用高速剪切混合器以20,000rpm的速度乳化5分钟制成乳液。
在高压均化器中在800bar(12000psi)下进行乳液的进一步的处理6个循环。然后将其冷却到室温，调节PH值到5.6-6.5之间。部分乳液用Carbopol940凝胶化形成乳膏；其余部分乳液放入密闭的琥珀玻璃容器中常温储藏6个月观察其物理稳定性。
用类似于实施例6的方法制备双氯酚酸钠乳液(1.0％和1.5％载药量)。
为了估计药物的沉淀，用PTFE膜过滤器过滤实施例6中已储存的乳液样品或本发明所涉及的(实施例1和2)低载药量和高载药量乳液样品。通过高效液相色谱(HPLC)法来测定滤液中消炎痛的含量。图4列出了结果。
如美国专利US6,113,921所述制备的低载药量乳液在储藏期间显示了一定的稳定性，但是随着最初消炎痛的载药量的增长，非沉淀药物的最终浓度会急剧下降。相反，按照本发明制备的低共熔混合物载体的乳液却可以保持药物的含量。
从双氯酚酸钠乳液也获得了相似的结果。在含有1％药的组合物中，观察两种剂型的稳定性。在薄荷醇-樟脑低共熔混合物中双氯酚酸钠乳液含量为1.5％的组合物，室温下观察其稳定性至少3个月，相同载药量的对照乳液则会在同样时间内出现明显的药物沉淀。
“体内”抗炎活性动物实验研究(用角叉菜胶引起爪子浮肿的大鼠模型)证明局部涂敷含有低共熔混合物载体的组合物会产生明显的抗炎作用。
对于浮肿体积的AUC率(通过梯形规则计算其中t＝0-6小时)

尽管上面已经描述了本发明的实施方案，但它不是限制本发明的，本领域技术熟练人员在不背离本发明所述的和所要求保护的本发明精神、特点和范围内显然可以对本发明部分作许多改进。
权利要求
1.一种用于局部释放的载体，包含一种疏水性化合物的液态低共熔混合物。
2.如权利要求1所述的载体，其中所述的低共熔混合物包括樟脑和薄荷醇。
3.如权利要求2所述的载体，其中所述的樟脑选自D-异构体、L-异构体、外消旋樟脑或樟脑异构体混合物。
4.如权利要求2所述的载体，其中所述的薄荷醇选自D-异构体，L-异构体，外消旋薄荷醇或薄荷醇异构体混合物。
5.如权利要求2所述的载体，其中所述的樟脑和薄荷醇的存在比例为4∶1到1∶4之间。
6.如权利要求5所述的载体，其中所述的樟脑和薄荷醇的存在比例为2∶1到1∶2之间。
7.如权利要求2所述的载体，还包括麝香草酚。
8.如权利要求1所述的载体，其中所述的低共熔混合物包含樟脑和麝香草酚。
9.如权利要求1所述的载体，还包含液态疏水性成分。
10.如权利要求9所述的载体，其中所述的疏水性成分选自药学上可接受的甘油酯、脂肪酯、芳香酯、蜡、脂质、脂肪、脂质可溶性维生素，烃、聚硅氧烷、维生素E和相关的化合物或它们的混合物。
11.如权利要求9所述的载体，其中所述的疏水性成分和液态低共熔混合物的比例为1∶10到10∶1之间。
12.如权利要求9所述的载体，其中所述的疏水性成分和液态低共熔混合物的比例为1∶3到3∶1之间。
13.一种用于局部释放的组合物，包括水包油或油包水乳液或微乳液，其中所述乳液的油相包含权利要求11中所述的载体。
14.如权利要求13所述的组合物，其中的活性成分是溶于所述乳液或微乳液的油相。
15.如权利要求13所述的组合物，其中所述的油相包含5％-80％的组合物。
16.如权利要求13所述的组合物，还包括表面活性剂。
17.如权利要求14所述的组合物，其中所述的活性成分选自于抗炎药。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述的抗炎药选自消炎痛，双氯酚酸钠、酮咯酸、吡罗昔康、替诺西康、酮洛芬、氟布洛芬、布洛芬、萘普生和水杨酸。
19.如权利要求13所述的组合物，还包含其他药物、药学上可接受的表面活性剂、粘性调节剂、抗菌防腐剂、皮肤渗透促进剂、芳香剂和着色剂。
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述的抗炎药包含非甾类抗炎药。
全文摘要
一种用于局部释放的载体，其包括疏水性化合物的液相低共熔混合物。
文档编号A61K47/46GK1500524SQ0316500
公开日2004年6月2日 申请日期2003年9月27日 优先权日2002年9月27日
发明者约瑟夫·施瓦茨, 约瑟夫 施瓦茨, 韦斯帕皮尔, 迈克尔·韦斯帕皮尔 申请人:阿尔法里克斯公司