专利名称：结肠释放组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于递送泼尼松龙间磺苯酸钠(prednisolone sodiummetasulphobenzoate)的改进的控制(优选延迟)释放制剂。该制剂包含被包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的包衣包围的泼尼松龙间磺苯酸钠，其中直链淀粉与乙基纤维素的比是1∶3.5至1∶4.5并且其中直链淀粉是谷物或玉米直链淀粉。
结肠可成为治疗剂的局部作用和/或，潜在地，全身吸收的部位。另一个优点是活性物质在结肠中可以被选择性地摄取。在疾病例如炎性肠疾病(IBD)的治疗中，药物直接递送到它们的作用部位能增加它们的效能以及减少由全身吸收引起的令人不愉快和/或严重的副作用。
有许多试图递送药物到结肠的系统。总的来说，这些系统在性能和/或特异性方面受到限制并且可以称为●直肠递送的泡沫和灌肠剂●pH激发的，口服递送系统●在结肠中被活化的前药●时间依赖性的口服递送系统。
直肠给予的产品的活性部位一般限制在直肠和远侧结肠，因而病人接受性是一个问题。
依赖于pH和/或时间依赖性药物释放机制的口服递送的产品在患者中获得一致的结肠特异性递送方面是固有不可靠的。这是由于在肠各部分中的通过时间和pH差异方面的大的可变性。
应用细菌酶激发活性物质释放的口服递送系统的最近发展为克服在先系统所经历的问题提供了可能。
在WO 91/07949中，描述了一种一般应用于将药物和诊断试剂靶向结肠内的缓释制剂。
然而，该文献没有考虑，或讲授，不同的活性物质可有个体化制剂以获得对所需部位的最佳靶向作用和吸收特性。因为药物活性物质在许多生物化学和生物物理特征，例如吸收、极性、溶解度和logP方面不同，所以提供个体化制剂也许是可能的，该个体化制剂提供这样的最佳化。
本发明提供用于活性泼尼松龙间磺苯酸钠的这样一种制剂。
泼尼松龙间磺苯酸钠是一种皮质类固醇，它在治疗炎性肠疾病(IDB)中的应用是已知的。它通常很难从上胃肠道被吸收，目前被作为局部制剂直肠给药。这常常是令患者不愉快的和不受患者喜爱。还难以控制递送剂量并且只能到达结肠的远侧部分。
本发明提供了一种改进的控释口服剂量泼尼松龙间磺苯酸钠的新制剂。
本发明的第一个方面提供一种控释制剂，该制剂包含被包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的包衣包围的泼尼松龙间磺苯酸钠。直链淀粉和乙基纤维素用癸二酸二丁酯塑化。直链淀粉与乙基纤维素的比是1∶3.5至1∶4.5。直链淀粉是谷物或玉米衍生的。所述控释制剂优选是缓释制剂。
该制剂提供泼尼松龙间磺苯酸钠向结肠的有利的递送。泼尼松龙间磺苯酸钠的递送与结肠中剂型的到达同时发生。
玻璃状直链淀粉的特征是已知的并且被描述例如在WO 91/07949中。如WO 91/07949中所描述的和可应用到本发明的，所述玻璃状直链淀粉优选的Tg低于应用组合物的温度不少于20℃。该温度(应用所述组合物的温度)通常将是体温，即37℃。因此所述Tg优选约17℃或更高。它可以是约25℃或更高，约30℃或更高，约35℃或更高。控制直链淀粉组合物中水的量预定了Tg。这可以通过本领域中已知的许多方法实施，例如溶液中直链淀粉的浓缩以及所得产品的喷雾和干燥。
可通过本领域中已知的任何技术制备直链淀粉，例如通过由水溶液形成凝胶然后干燥或通过喷雾干燥。
可以进一步加工所得到的干燥玻璃状直链淀粉。可以将它熔化(呈片的形式)或者首先将它粉化或造粒。这样熔化后，可以将直链淀粉用来包裹活性成分的小丸，或其它的形式。
典型地，直链淀粉为所述溶液的1至15％，优选2至10％，或3至5％(在重量比基础上)。如下文所描述的，所述溶液可以是水溶液或水-醇混合物。
玻璃状直链淀粉是所述包衣的部分，与乙基纤维素和癸二酸二丁酯组合。典型地，将约15至20％乙基纤维素的溶液与其它的组分混合。包衣产品中乙基纤维素的最终范围通常在2至15％，优选5至10％范围内，在重量比基础上。
优选在涂到泼尼松龙间磺苯酸钠之前，将直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯混合。
优选玻璃状直链淀粉包含尽可能少的水分。水分应低于20％(重量/重量)，更优选低于15％(重量/重量)。
已经确定，玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的特定组合提供泼尼松龙间磺苯酸钠的最佳结肠递送制剂。因此优选将包衣中的任何其它组分的存在最小化至不大于10％(重量/重量)。此外，应将直链淀粉的呈衍生物形式的任何羟基限制到不大于存在羟基的10％。关于直链淀粉纯度的方便的测试可在Banks et al，Starke，1971，23，118中找到。
在重量比基础上，上述三种成分的优选比率是玻璃状直链淀粉 ∶乙基纤维素∶ 癸二酸二丁酯1∶3.5至4.5 ∶ 0.5至1.51∶3.5至4.5 ∶ 0.8至0.91∶3.5至4.5 ∶ 0.851∶4 ∶ 0.85本发明的适合剂型包括20毫克、40毫克、60毫克、80毫克、100毫克或120毫克(每天)泼尼松龙间磺苯酸钠(以泼尼松龙表示)。治疗可应用每天40毫克至120毫克的适合范围的实例。炎性肠疾病的预防和/或治疗可应用每天40至60、70、80或100毫克的适合范围的实例。关于预防，我们特别地包括缓解的维持。
通常将泼尼松龙间磺苯酸钠与填料混合。所述填料可以是任何适合的物质，例如包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉或纤维素衍生物中的一种或多种或由它们中的一种或多种组成。在本发明中，填料优选是或包括甘露醇或乳糖。甘露醇优选具有约85-90微米的平均颗粒大小以及约0.66gcm-3的堆积密度。乳糖优选具有一定的平均颗粒大小，使95％的颗粒小于45微米。乳糖优选具有约0.47gcm-3的堆积密度。甘露醇或乳糖优选以1∶5至1∶2的比率与泼尼松龙间磺苯酸钠一起存在。为了优化挤压和球化(spheronisation)，包括活性组分的该“芯”还可包括微晶纤维素。微晶纤维素与泼尼松龙间磺苯酸钠的比是1∶2.5至1∶0.5，优选1∶2.5至1∶1.1，优选大约1∶1.2。
本发明的制剂最优选呈小丸、片、小片或胶囊的形式。每一种制剂中，包衣厚度(thicknes s)等于制剂总重量的约15％至25％。小丸制剂的大小可变化，例如直径从0.5至1.5毫米。
本发明中，确定了癸二酸二丁酯以提供增塑剂功能和药物释放的最佳组合。在增塑剂的选择方面，如下发现癸二酸二丁酯是优选的。
分馏椰子油的增塑剂导致扩散/消化问题。含硅石的癸二酸二丁酯的增塑剂提供了扩散/消化释放特性的太高的扩散要素。应用癸二酸二丁酯以提供消化的最佳官能度和包衣消化前最小化的药物扩散。
本发明的制剂可以在胶囊内。这类胶囊可以是本领域中任何已知的，例如包含明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的胶囊。
本发明的第二个方面提供生产本发明第一个方面的制剂的方法。可应用本领域中已知的任何方法。如上所述，首先必须制备玻璃状直链淀粉。然后可将该直链淀粉分层或以其它形式涂到活性“芯”上。优选地，在涂到活性“芯”前，将该直链淀粉与乙基纤维素和癸二酸二丁酯混合。可以将干的玻璃状直链淀粉熔化呈片或膜的形式或者可首先将其颗粒化或粉末化。然后在涂到活性“芯”前将该熔化的直链淀粉与乙基纤维素和癸二酸二丁酯混合。可替代地，任选地将直链淀粉的水醇溶液或水溶液与乙基纤维素和癸二酸二丁酯混合，然后可将其涂至活性“芯”。在该方法中，溶液中直链淀粉的浓度通常在1至15％，或优选1至10％，或最优选1至5％(重量比重量)的范围内。典型地，通过喷雾或浸渍将包衣涂至活性物质。适合的喷雾和浸渍机器是本领域中已知的并且可被用于本发明的方法中。
特别是，将水介质中的乙基纤维素直接应用到氨水中的20％直链淀粉混悬液。优选通过在包衣过程中保持温度在60℃以上以4∶1的比率混合而制备乙基纤维素和直链淀粉的混合物。在60℃干燥所得到的产品一小时。
本发明中也可应用如WO 99/21536中所描述的方法。该方法提供活性“芯”与包含水和水可混溶有机溶剂的溶剂系统中的包衣组合物溶液接触。水可混溶有机溶剂独自可溶解乙基纤维素。然后将水和有机溶剂除去。溶剂系统应含有至少50％重量比重量的有机溶剂。与WO99/21536中描述的方法相反，直链淀粉与成膜聚合物的比可以是本发明中描述的任意比。在该方法中，温度可以是20℃以上的任意温度，特别是在20℃至50℃或60℃的范围内，尽管也可以应用超过60℃的温度。再有，优选通过喷雾或通过浸渍将包衣涂至活性物质，尽管所述方法是非限制性的。
此外，按照本发明可以应用如WO 99/25325中所描述的方法。该方法提供了一种用包含直链淀粉醇混合物、乙基纤维素和增塑剂的水分散体的包衣在小于60℃的温度包覆活性物质的方法。包衣优选含有1至15％重量比重量之间的直链淀粉醇混合物。通过用乙基纤维素和癸二酸二丁酯的水分散体混合直链淀粉醇混合物的水分散体来制备包衣组合物。通常地，通过与增塑剂的水分散体快速、完全的混合将乙基纤维素的水分散体预塑化。可替代地，可以将乙基纤维素和增塑剂直接混合。直链淀粉醇混合物的水分散体优选是直链淀粉丁醇混合物的水分散体。通常地，分散体中直链淀粉丁醇混合物的浓度在最终分散体的1至15％重量比重量之间的范围内。
包衣涂至活性“芯”后，干燥组合物。让制剂在空气中或在惰性气氛中干燥。可替代地，可通过陈化(curing)来干燥制剂。可在5℃与60℃之间的温度实施陈化多至6小时的一段时间，优选在大约60℃下1小时左右。优选避免更长的陈化时间，因为这些可导致包衣内的结晶区。更短的陈化时间确保使直链淀粉保留呈玻璃状形式。陈化后，优选包装终产品以便保护它们以免受潮。
本发明第一方面的全部优选特征也适用于第二方面。
本发明的第三方面提供了用于炎性肠疾病的预防或治疗的本发明第一方面的制剂。本发明中，炎性肠疾病包括克罗恩结肠炎和溃疡性结肠炎。
本发明中，“预防”包括维持患者在无疾病状态或者维持患者有低水平(例如可耐受的)症状。
第一和第二方面的全部优选特征也适用于第三方面。
在本发明的第四方面中，提供了玻璃状直链淀粉、乙基纤维素、癸二酸二丁酯和泼尼松龙间磺苯酸钠在制备用于炎性肠疾病的预防或治疗的药物中的应用。
本发明第一至第三方面的全部优选特征也适用于第四方面。
本发明涉及下列图
图1给予包衣的泼尼松龙间磺苯酸钠(等价于60毫克泼尼松龙)后血浆泼尼松龙药物水平。
每点是七个受试者的平均值±平均值的标准误差。
图2给予包衣的泼尼松龙间磺苯酸钠(等价于60毫克泼尼松龙)后受试者2的血浆泼尼松龙药物水平，表明在将药丸定位于结肠中时的药物释放。
图3给予不同包衣中的泼尼松龙间磺苯酸钠(等价于60毫克泼尼松龙)后血浆泼尼松龙药物水平。
图4给予进食和禁食受试者泼尼松龙间磺苯酸钠(等价于60毫克泼尼松龙)后血浆泼尼松龙药物水平。
现在参照下文的非限制性实施例描述本发明。
实施例实施例1小丸生产-乳糖填料通过以下方法可靠和有效地生产了泼尼松龙间磺苯酸钠、微晶纤维素和乳糖(47％泼尼松龙间磺苯酸钠、40％微晶纤维素、13％乳糖)的小丸通过一个模子或筛网挤出，接着通过在开口板上裂碎和使之成为圆形，在圆筒内旋转完成球化。成功的挤出-球化需要生产粘性湿团，该粘性湿团通过模子而不粘附挤压机或它本身，同时保持一定程度的刚性以便保持由所述模子赋予的形状。此外，挤出物必须是足够脆的以便在球化板上裂成均匀的长度，还仍是足够塑性的以便弄圆形成球状小丸。
所生产的小丸具有可接受的外观、强度、脆性和释放特征。
缓释制剂生产加热含有玉米直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯(以1∶4∶0.85的比例)的混合聚合物混悬液使直链淀粉转化为它的非晶型形式。将所得的溶液喷入上面所制得小丸(乳糖填料)的流化床的顶部，直到获得20％总重量增加。
然后将包衣产品在空气中，60℃陈化约1小时。将包衣小丸装入硬明胶胶囊。
实施例2小丸生产-甘露醇填料通过以下方法可靠和有效地生产了泼尼松龙间磺苯酸钠、微晶纤维素和甘露醇(47％泼尼松龙间磺苯酸钠、40％微晶纤维素、13％甘露醇)的小丸通过一个模子或筛网挤出，接着通过在开口板上裂碎和使之成为圆形，在圆筒内旋转完成球化。成功的挤出-球化需要生产粘性湿团，该粘性湿团通过模子而不粘附挤出机或它本身，同时保持一定程度的刚性以便保持由所述模子赋予的形状。此外，挤出物必须是足够脆的以便在球化板上裂成均匀的长度，还仍是足够塑性的以便弄圆形成球状小丸。
所生产的小丸具有可接受的外观、强度、脆性和符合结肠靶向的释放特征。
缓释制剂生产加热含有玉米直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯(以1∶4∶0.85的比)的混合聚合物混悬液使直链淀粉转化为它的非晶型形式。将所得的溶液喷入上面所制得小丸(甘露醇填料)的流化床的顶部，直到获得20％总重量增加。
然后将包衣产品在空气中，60℃陈化约1小时。将包衣小丸装入硬明胶胶囊。
实施例3结肠靶向的I期研究应用实施例1中描述的小丸。
完成了四项I期研究。在这些研究的第一个中，利用5∶1的比率的乙基纤维素与直链淀粉增加重量10％。第二和第三个研究，研究了4∶1的乙基纤维素与直链淀粉比例下更厚的包衣(20％重量增加)的效果。对比制剂的所有其它特征是相同的。
给予七个健康禁食的志愿者含有泼尼松龙间磺苯酸钠(等价于60毫克泼尼松龙)的包衣小丸的胶囊。共服乙基纤维素包衣的111铟标记的粗制糖球(non-pareils)后，用γ-闪烁造影法跟踪剂量通过胃肠道的进展24小时。在给药后长至48小时的不同时间点测定泼尼松龙的血浆水平。收集排泄的药丸5天，并测定残余药物水平。
泼尼松龙血浆水平在给药后约两小时出现，在五至六小时之间上<p>
实施例4结肠靶向的第二个I期研究—按照本发明的实施例试验包括组合的γ-闪烁造影和药物动力学研究，以94.2mg的剂量给予泼尼松龙钠间磺苯酸酯(prednisolone sodiummetasulphobenzoate ester)[等价于60mg泼尼松龙]后，对与第一个I期研究(上文)相同的设计分析排泄的小丸。在该第二个研究中，增加了小丸的包衣的厚度以及增加了包衣中直链淀粉的比例。这减少了药物释放和在小肠中的后续吸收，以及通过增强的被结肠微生物淀粉酶消化的机会提供了改进的结肠靶向。
来自两种制剂与常规灌肠剂的泼尼松龙Cmax和AUC的比较。
测定24小时，泼尼松龙血浆峰水平显著低于前述研究中测定的那些。这种血浆水平的降低是更特异结肠靶向以及在回肠中更低释放的结果，导致该结果的原因是包衣再形成并且在小丸上包衣重量的增加。
图3中血浆水平数据和γ-闪烁造影影像的比较表明，有限药物吸收的大多数发生在回盲连接处或回盲连接后，证实本发明的包衣提供最佳有效和特异的结肠递送系统。
如在第一个I期研究中那样，达到峰药物血浆水平的时间与药物小丸到达回盲连接处的时间几乎精确地一致(5.9±0.4小时对5.9±2.0小时)，到达时间的变化性更大得多，再次反映小丸在胃肠道内可变化的通过时间。这再次显示了，不论通过时间如何，通过直链淀粉消化的结肠释放。
尽管在第二个I期研究中低的全身生物利用度，但在所有的受试者中如第一个I期研究那样从粪便中排泄的小丸中收集的泼尼松龙的量是低的。排泄的小丸中药物的平均量是1.7mg±0.37，以泼尼松龙间磺苯酸钠测定，这小于给予剂量的2％。这提示，绝大多数的泼尼松龙间磺苯酸盐已经被释放，并且对于结肠中的局部作用是可获得的。
实施例5第三个I期研究试验包括组合的γ-闪烁造影和药物动力学研究，以94.2mg的剂量给予泼尼松龙钠间磺苯酸酯(等价于60mg泼尼松龙)后对与第一个I期研究(上文)相同的设计进行排泄的小丸分析。在该第三个研究中，调查了给予进食和禁食状态中的志愿者包衣的泼尼松龙小丸。食物的存在增加了胃肠道通过时间。
来自第三个1期研究的泼尼松龙Cmax和AUC的比较(直链淀粉∶乙基纤维素1∶4，包衣重量增加20％)
剂型与食物一起给予对胶囊在胃中的最初崩解没有影响。与禁食状态中的相比，进食状态中的胃肠道通过时间延长(下表)。
放射标记小丸的胃肠道通过
当小丸到达回盲连接(ICJ)或升结肠时(图4)，不论到达该部位所需时间和禁食状态如何，药物的释放，如血浆水平上升所显示的，发生了。
尽管在本研究中观察到了低血浆水平，排泄的小丸分析表明，在进食和禁食研究中，所述制剂的超过90％药物含量从小丸中释放了并且对于结肠中的局部作用是可获得的。保留在来自禁食研究的排泄的小丸中的泼尼松龙间磺苯酸钠的平均值是6.1±1.0毫克，在进食研究中该值是3.1±1.2毫克。
实施例6第四个1期研究如实施例2中描述的生产小丸。
该试验应用了更高剂量的泼尼松龙间磺苯酸钠，等价于100毫克泼尼松龙。当与前面给予的60毫克剂量相比，剂量增加对峰血浆水平或血浆曲线下面积产生很小的影响。该研究显示，可应用更高的剂量来向结肠递送泼尼松龙，具有低的全身吸收和后续全身不良事件的低危险。
来自第四个1期研究的泼尼松龙Cmax和AUC的比较
讨论本发明是一种新制剂，它向结肠提供良好的泼尼松龙间磺苯酸钠的靶向释放，具有低的全身暴露。因此该制剂允许用泼尼松龙间磺苯酸钠治疗和预防炎性肠疾病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，没有全身副作用。本发明制剂提供相对于已知技术的一种改进的结肠递送系统。
权利要求
1.一种控释制剂，它包含被包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的包衣包围的泼尼松龙间磺苯酸钠，其中直链淀粉与乙基纤维素的比是从1∶3.5至1∶4.5，并且其中直链淀粉是谷物或玉米直链淀粉。
2.权利要求1中要求保护的制剂，其中将所述泼尼松龙间磺苯酸钠与填料混合。
3.权利要求1或2中要求保护的制剂，其中所述填料是甘露醇或乳糖。
4.权利要求1至3任一项中要求保护的制剂，其中所述包衣的厚度是所述制剂总重量的15至25％。
5.权利要求1至4任一项中要求保护的制剂，它呈小丸、片、小片或胶囊的形式。
6.权利要求1至5任一项中要求保护的制剂，其直径从0.5至1.5毫米。
7.权利要求1至6任一项中要求保护的制剂，其中所述直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的比是在1∶3.5至4.5∶0.5至1.5的范围内。
8.生产按照权利要求1至7任一项的制剂的方法，该方法包括混合直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯并且将所得混合物作为包衣涂至泼尼松龙间磺苯酸钠的芯。
9.用于炎性肠疾病的预防或治疗的权利要求1至7任一项中要求保护的制剂。
10.玻璃状直链淀粉、乙基纤维素、癸二酸二丁酯和泼尼松龙间磺苯酸钠在制备用于炎性肠疾病的预防或治疗的药物中的应用。
11.权利要求1至7任一项或权利要求9中要求保护的制剂，其中所述制剂是在胶囊内。
12.权利要求11中要求保护的制剂，其中所述胶囊包含明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种用于递送泼尼松龙间磺苯酸钠的改进的控制(优选延迟)释放制剂。该制剂包含被包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的包衣包围的泼尼松龙间磺苯酸钠，其中直链淀粉对乙基纤维素的比例是从(1∶3.5)至(1∶4.5)以及其中直链淀粉是谷物或玉米直链淀粉。
文档编号A61K9/30GK1638746SQ03805013
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月13日 优先权日2002年2月13日
发明者R·M·J·帕尔默, M·牛顿, A·巴齐特, J·布卢尔 申请人:阿利茨默治疗学有限公司