雷公藤口服结肠定位给药组合物及用途的制作方法

专利名称：雷公藤口服结肠定位给药组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及其用途，具体地说是涉及雷公藤结肠靶向制剂及制备方法，所述制剂的用途是治疗溃疡性结肠炎和结肠癌。
雷公藤具有免疫抑制作用，因此对免疫抑制性疾病如类风湿关节炎具有非常肯定的疗效。溃疡性结肠炎也是免疫抑制性疾病，近年来用雷公藤治疗溃疡性结肠炎也报道很多，均取得较好的效果。雷公藤还具有抗恶性肿瘤作用。
雷公藤的毒性较大。约有20％病人服用雷公藤总甙后出现胃肠道不适(如恶心、轻度疼痛、呕吐、腹泻、食欲减退等)但可耐受。约有6％病人发生白细胞减少，1％病人发生血小板减少，程度较轻。雷公藤总甙还能导致月经紊乱及精子活力降低，数量减少。
雷公藤对机体的作用有二一是对胃肠道的局部刺激作用；二是吸收后对中枢神经系统(包括视丘、中脑、延髓、小脑及脊髓)的损害，并能引起肝脏、心脏的出血与坏死。据对20余个雷公藤中毒案例的观察，中毒的表现均为腹痛、呕吐、腹泻、嚎叫挣扎，但不发热。死亡都在24小时内，最多不超过4天。(中药大辞典，2469，江苏新医学院，上海，上海科学技术出版社)溃疡性结肠炎和结肠癌均为结肠部位的病变，因此采用药物局部治疗意义非常重大。
本发明的目的在于减小雷公藤的毒性，研制治疗溃疡性结肠炎和结肠癌效果好的雷公藤结肠定位制剂，由于制剂在回肠末端或结肠内释放，使病变的局部雷公藤浓度高，更有利于对溃疡性结肠炎和结肠癌的治疗和避免了雷公藤对胃和小肠的刺激，同时由于在结肠内药物很少吸收，由全身吸收引起的雷公藤的不良反应也会明显降低。
本发明所述的雷公藤指的是雷公藤的提取物或合成品，其中含有雷公藤总甙、雷公藤多甙、雷公藤甲素(C6H13(14)O6)、雷公藤乙素、雷公藤内酯、雷公藤定碱(Wilfordine)、雷公藤扔碱(Wilforine)、雷公藤晋碱(Wilforgine)、雷公藤春碱(Wilfortrine)、雷公藤增碱(Wilforzine)、南蛇藤醇(Celastrol)、卫矛醇和其他有效成分的一种或几种。
本发明的结肠定位制剂采用三种类型，即pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型、时间依赖型。
本发明的结肠定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的结肠定位材料(或称赋形剂)可以是丙烯酸树酯类，如德国罗姆公司的优特奇(Eudragit)、国产的丙烯酸树酯II号和丙烯酸树酯III号，也可以是醋酸纤维素酚酞酯(CAP)。本发明的pH敏感型结肠定位制剂的剂型可以是片剂和胶囊剂的形式。具体讲是将雷公藤压制成片，再用上述结肠定位材料包衣；或者将雷公藤制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将雷公藤装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，或者将雷公藤直接装入结肠定位胶囊，结肠定位胶囊的制备方式是普通空心胶囊用上述结肠定位材料包衣。本发明的雷公藤pH敏感型结肠定位给药组合物中的雷公藤的含量为0.01％-90％，pH敏感型结肠肠溶包衣的增重为1％-6％。
对于pH依赖型的结肠定位制剂来说，包衣材料的包衣的厚度与pH敏感性同样重要，两者是此消彼涨的关系，也就是说在一定范围内，如果包衣材料的溶解pH低些，则包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，则包衣的厚度就要小一些。优特奇L100的溶解pH限度是6.0，优特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果两种材料混合作包衣材料，就会得到在pH6.0-7.0之间开始溶解的包衣，如果混合材料中优特奇L100的比例高，则包衣溶解较早较快，所以包衣应厚一些，大约在150-300微米之间；如果混合材料中优特奇S100的比例高，则包衣溶解较晚较慢，所以包衣应薄一些，大约在70-150微米之间。
本发明的结肠定位形式也可以是结肠内的细菌或酶敏感型。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20％-30％，其中某些细菌可产生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等。这些酶在胃和小肠中很少，而在结肠中丰富，同时这些酶对某些材料具有特异性降解能力，利用这一点可以制备结肠给药系统。这类材料包括果胶、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素以及它们的混合物。
果胶是一种水溶性多糖，不被胃和小肠内的酶所降解，但能被结肠内的某些细菌产生的酶所降解，利用这一特性可将其应用于结肠定位制剂。但果胶具有水溶性，直接用于结肠定位给药效果差，而将其钙化成果胶钙后，水溶性降低，降解性质不变，因此是理想的结肠定位材料。国外有人制备了果胶钙压制包衣片和骨架片，均显示了良好的结肠定位性。已有研究表明果胶钙中的钙含量与其结肠定位作用密切相关，含钙率影响果胶钙的水溶性，钙离子的存在影响酶对果胶钙降解作用的强弱。张钧寿在专利CN1326733中提出钙含量在5％-12％范围内结肠定位的效果好。
本发明用果胶钙作为结肠定位材料时，剂型可以是片剂和胶囊剂。片剂的制备方式是将雷公藤和果胶钙压制成果胶钙骨架片，本发明的雷公藤果胶钙骨架片中雷公藤的含量为0.01％-90％，果胶钙的含量为20％-80％；或者将雷公藤压制成片，再用果胶钙压制包衣，本发明的雷公藤的果胶钙包衣片中雷公藤的含量为0.01％-90％，包衣的增重为2％-20％。胶囊剂的制备方式可以是将雷公藤和果胶钙制成颗粒或小丸，装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将雷公藤和辅料直接装入果胶钙结肠肠溶胶囊。果胶钙结肠肠溶胶囊的制备方法是将模棒先浸入果胶溶液在浸入氯化钙溶液钙化。
本发明采用的结肠定位方式也可以是时间依赖性结肠定位方式，就是利用胃肠的转运时间来达到结肠定位的目的。小肠的转运时间相对稳定，不受食物或释药系统性质的影响，一般为4±1小时。此种给药系统一般用疏水性材料包衣，包衣设计成慢慢侵蚀，并在预定的时间后释放药物。这类疏水性材料包括乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇。
本发明的时间依赖性结肠定位方式剂型可以是片剂和胶囊剂。具体讲是将雷公藤压制成片，再用上述结肠定位材料的混合物或其中的一种包衣，本发明中的雷公藤的含量为0.01％-90％，包衣的增重为1％-20％；本发明包衣溶解的时间设定为5-6小时，具体是人工胃液2小时不溶解，pH6.8的人工肠液中3小时不溶解，pH7.8的人工肠液中1小时内溶解。或者将雷公藤制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊，如果装入普通胶囊，本发明包衣溶解的时间设定为5-6小时，如果装入普通肠溶胶囊，则小丸包衣的溶解时间设定为3-4小时。本发明中的雷公藤的含量为0.01％-90％，小丸包衣的增重为1％-10％；或者将雷公藤装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，本发明中的雷公藤的含量为0.01％-90％，包衣的增重为1％-10％。本发明包衣溶解的时间设定为5-6小时。也可以将雷公藤装入脉冲塞囊(Pulsincap)达到结肠定位释放目的。脉冲塞囊与此系统的定位释放机理基本一致。这种胶囊的囊帽用肠溶性材料包衣，而囊体则用不溶性材料包衣。当该释药系统进入小肠后，囊帽溶解，囊体开口处的水凝胶塞暴露于肠液的环境中吸收水分膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。经过一段时间后，与囊体分离，药物则从囊体中快速释放出来。水凝胶塞的膨胀时间必须足够长，以使释药系统转运至结肠，本发明的每个脉冲塞囊的雷公藤的装量为0.03mg-500mg，水凝胶塞的膨胀时间为3-5小时。
本发明的雷公藤的结肠定位制剂的体外溶出度采用《中国药典》2000版二部附录片剂项下的方法，但此方法没有规定在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的试验时间，根据本发明设计将此时间为3小时，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2小时不崩解不释放；37℃pH6.8人工肠液中3小时不崩解不释放；37℃pH7.8人工肠液中1小时溶出70％以上。
本发明体内定位研究方法采用李汉蕴在中国专利CN1334083提出的硫酸钡示踪的方法。该方法的制剂中虽然没有活性成分，但由于结肠定位是主要靠包衣实现的，定位的准确与否完全是包衣的处方和工艺决定的而与内容物中是否有活性成分还是硫酸钡无关。具体方法是将硫酸钡制成结肠定位制剂服用，于一定的时间间隔进行x-ray检查，拍片记录。
以下实施例为了更进一步说明本发明，而不是对本发明的范围起限制作用。
实例1pH敏感型雷公藤结肠定位制剂—雷公藤多甙结肠肠溶胶囊雷公藤多甙10.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸镁 1.5g以上装入普通胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方优特奇L 12.5g优特奇S 37.5g邻苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉8.0g
乙醇 950.0g用上述结肠肠溶衣包衣液对上述雷公藤多甙普通胶囊包衣即得雷公藤多甙结肠肠溶胶囊。对此雷公藤多甙结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表1。
表1硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例2pH敏感型雷公藤结肠定位制剂—雷公藤多甙结肠肠溶胶囊雷公藤多甙结肠肠溶胶囊的囊心处方雷公藤多甙 10.0g淀粉 50.0g
糊精50.0g硬脂酸镁1.5g以上装入上述结肠肠溶空心胶囊(广东潮州药用胶囊厂生产)。
对此雷公藤多甙结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表2。
表2硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例3pH敏感型雷公藤结肠定位制剂—雷公藤多甙结肠肠溶片雷公藤多甙片芯的处方雷公藤多甙 10.0g淀粉 50.0g
糖粉 30.0g糊精 40.0g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1.5g结肠肠溶衣包衣液的处方优特奇L 12.5g优特奇S 37.5g邻苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇 950.0g按上述雷公藤多甙片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣即得雷公藤多甙结肠肠溶片。
对此雷公藤多甙结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中三人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回肠末端部位，二人所服三片为回盲部，见表3。
表3硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例4细菌或酶敏感型雷公藤结肠定位制剂—雷公藤多甙结肠肠溶胶囊细菌或酶敏感型空心胶囊—果胶钙空心胶囊的制备15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液 100ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸树酯II号醇液 100ml往洁净棒模上涂液体石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35℃，RH35％条件下吹干，再浸入5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃，RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸树酯II号醇液1分钟，提出吹干即得。
雷公藤多甙结肠肠溶胶囊的囊心处方雷公藤多甙10.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g
硬脂酸镁 1.5g以上装入上述结肠肠溶空心胶囊，即得雷公藤多甙结肠肠溶胶囊。
对此雷公藤多甙结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出80％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中四人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在横结肠内全部崩解见表4。
表4硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例5时间依赖型雷公藤结肠肠溶制剂—雷公藤多甙结肠肠溶胶囊雷公藤多甙结肠肠溶胶囊的囊心处方雷公藤多甙 10.0g淀粉50.0g
糊精 50.0g硬脂酸镁 1.5g以上装入脉冲塞囊(Pulsincap)，即得雷公藤多甙结肠肠溶胶囊。
对此雷公藤多甙结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入脉冲塞囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回肠末端全部崩解，二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，见表5。
表5硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
根据本发明，术语普通胶囊包括明胶胶囊、淀粉胶囊和HPMC胶囊。
权利要求
1.一种口服结肠定位给药的组合物，其中包括治疗有效量的雷公藤及其提取物或合成品，和可结肠定位释放药物的可药用赋形剂。
2.如权利要求1的药物组合物，其中雷公藤及其提取物或合成品选自雷公藤总甙、雷公藤多甙、雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤内酯、雷公藤定碱、雷公藤扔碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱、雷公藤增碱、南蛇藤醇、卫矛醇和其他有效成分的一种或几种。
3.如权利要求1的药物组合物，其中可药用赋形剂包括丙烯酸树酯。
4.如权利要求3的药物组合物，其中丙烯酸树酯选自丙烯酸树酯肠溶II号、丙烯酸树酯肠溶III号中的一种及其它们的混合物。
5.如权利要求3中的药物组合物，其中丙烯酸树酯选自优特奇L100、优特奇S100和优特奇L30D中的一种以及它们的混合物。
6.如权利要求1中的药物组合物，其中可药用赋形剂包含醋酸纤维素酚酞酯。
7.如权利要求1的药物组合物，其中赋形剂选自果胶盐、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素中的一种以及它们的混合物。
8.如权利要求7的药物组合物，其中果胶盐选自果胶钙、果胶铁、果胶锌之一。
9.如权利要求8的药物组合物，其中果胶钙的含钙量为5％-12％。
10.如权利要求1的药物组合物，其中外层材料选自乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇中的一种以及它们的混合物。
11.如权利要求1的药物组合物，其中外层材料是脉冲塞囊。
12.如权利要求1-10之一的药物组合物，为胶囊剂、片剂、小丸剂。
13.如权利要求1-10之一的药物组合物，是包衣制剂，其中包衣的厚度为70-300微米。
14.如权利要求1-11之一的口服结肠定位给药组合物在制备用于治疗溃疡性结肠炎和结肠癌的药物中的用途。
15.如权利要求14的用途，所述药物主要在结肠和/或末端回肠释放。
全文摘要
本发明涉及雷公藤的口服结肠定位给药组合物，其结肠定位的方式可以是pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型或者时间依赖型。该组合物在口服后在胃和小肠的上段不溶解，在回肠下段或回盲部释放出雷公藤，在结肠内起局部作用，从而提高了雷公藤的疗效，降低了毒副作用，用于治疗溃疡性结肠炎和结肠癌。
文档编号A61P35/00GK1500514SQ0214876
公开日2004年6月2日 申请日期2002年11月19日 优先权日2002年11月19日
发明者何骋, 张成飞, 张会红, 何 骋 申请人:北京东方凯恩医药科技有限公司