专利名称：一种治疗抑郁、焦虑的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药领域，主要提供一种由人参、茯苓、石菖蒲、远志组成的具有明显的抗抑郁作用中药组合物，以及由人参、茯苓、石菖蒲、远志经提取、浓缩、精制得到各药物活性成分，即人参皂苷、茯苓多糖、石菖蒲挥发性成分/非挥发性成分、远志皂苷或/和多糖组成的组合物。具体涉及它们在治疗各种原因引起的抑郁、焦虑症状的应用及其制备抗抑郁、焦虑产品的应用。其抗抑郁作用与其降低抑郁动物血浆中皮质醇浓度、升高脑内NE、5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量有关。
背景技术：
WHO的调查表明，抑郁症的发病率高达10％，在世界10大疾病中列为第5位，国内抑郁症的发病率为5.8％，大约5～20％的人一生中的某一时期会患抑郁症，抑郁症将是21世纪人类最严重的疾病之一。现有的抗抑郁西药主要是三环类(TCAs)，选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，它们均存在着不同程度的毒副作用，且价格昂贵等缺点。因而从传统中药中研发新的抗抑郁药具有重要的理论和实际意义。
中医理论认为“心主神明、心实则喜、心虚则悲”，抑郁和焦虑均与心神、心气、心血有关。我们组方治疗抑郁、焦虑症的中药组合物“心悦”中的主要成份是历代数百个安神复方中使用频率较多的中药(计算机统计分析)，经古代中医长期实践及现代专家对药效学研究后合理的配伍。它的组方完全遵循中医关于“情志病”的治疗原则“养血补心、安神定志、涤痰开窍”而定。“心悦”方中有补气养血安神之药，有益心脾而宁心安神之药，有祛痰开窍而宁心安神之药，有开心孔而宁心安神之药，该组方体现了中药复方治病多层次、多靶点，内在相关的特点。
发明内容
本发明首次公开了人参、茯苓、石菖蒲、远志的组合物及其活性成分组合用于治疗西医范畴的以抑郁、焦虑症状为主的精神疾病和中医范畴的情志性疾病。
可以按照常规的制剂工艺，将人参、茯苓、石菖蒲、远志药材粉碎后加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。
可以将人参、茯苓、石菖蒲、远志经提取、浓缩、精制得到各药物活性成分，即人参皂苷、茯苓多糖、石菖蒲挥发性成分/非挥发性成分、远志皂苷或/和多糖组成组合物后制成上述任一种剂型。
下面将通过具体的实例对本发明作进一步说明实施例1“心悦”的抗抑郁作用及其作用机制研究1材料和方法1.1动物昆明种小鼠，雄性，体重18～22g。由军事医学科学院实验动物中心提供.各组小鼠均在相同条件下，自由饮水、摄食、保持自然光。
1.2药品人参、茯苓、石菖蒲、远志(3∶3∶2∶2)均购自解放军总医院中药房，加水浸泡30min后，煎煮30min，两次合并滤液浓缩成每1ml含1g生药，4℃冰箱保存。阳性药DESIPRAMINE(SIGMA公司，批号200-373-1)。皮质醇试剂盒由东亚免疫所提供。标准品去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE，Sigma公司，批号；200-095-0)；多巴胺(Dopamine，DA，Sigma公司，批号200-527-8)5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT，Sigma公司，批号153-98-0)；5-羟基吲哚乙酸(5-hydrooxyindole-3-aceticacid，5-HIAA，Sigma公司，批号200-195-4)柠檬酸三钠；高氯酸(北京试剂厂，分析纯)；甲醇(北京试剂厂，色谱纯)；水为实验用超纯水。
13仪器1050型高效液相色谱仪(美国惠普)；1046型荧光检测器(美国惠普)；Bondapar Phenyl色谱柱(美国waters公司)；15R超速低温离心机(美国Heraeus biofuge)。
2实验方法2.1小鼠强迫性游泳实验2.1.1实验分组与给药将小鼠随机区组分为给药1天、3天、5天、7天、14天区组，各区组随机分为对照组，阳性对照组，‘心悦’高、中、低剂量组。对照组给与生理盐水0.2ml/20g，阳性对照组给与Desipramine 0.2mg/20g，高、中、低剂量组别给与生药0.12ml/20g、0.06ml/20g、0.03ml/20g。各组灌胃，1次/天。
2.1.2小鼠不动时间的测定各区组小鼠在连续给药末次后进行强迫游泳实验。将小鼠放入高20cm，直径10cm的玻璃烧杯中，杯中水深10cm，水温25℃±1，每个烧杯1只，2min后开始观察，观察持续4min，累计此4min内小鼠在水中不动时间(停止挣扎或显漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面的持续时间)。
2.2皮质醇含量测定游泳后的小鼠摘除眼球取血，高速(5000r·min-1)离心5min，分离血清，置-70℃冰箱保存待测。采用放射免疫分析法(RIA)测定皮质醇含量，操作步骤按说明书进行[2]。
2.3中枢神经递质的测定标本采集及处理各区组小鼠在连续给药末次后进行强迫游泳实验，游泳完毕后断头处死小鼠，将头放在冰台上，迅速将脑取出，置于液氮罐中，后存放在-78℃低温冰箱中，待全部样品收集完全后，进行神经递质的测定。测试当天取出脑组织加0.5ml冰冷的0.1mol/L HCLO4，用玻璃匀浆器在冰浴中操作，4℃，15000g离心30min，取出上清夜，再次离心10min，取上清液，直接进样50μl。
色谱条件流动相为20mmol/L柠檬酸三钠，用Hcl调节PH为5.0，经0.45μm的滤膜过滤后加5％(V/V)的甲醇，应用前经超声脱气，流速为1.0ml/min。荧光检测器波长设置为激发波长(EM)280nm，发射波长(EX)315nm；以峰面积定量。
标准品的配制及标准曲线的制备精密称取NE、DA、5-HT、5-HIAA，分别置于10ml容量瓶中，加0.1mol/lHCLO4至刻度，摇匀。分别得NE131ug/ml、DA 127μg/ml、5-HT 111μg/ml、5-HIAA 107μg/ml标准溶液。取上述标准溶液经稀释制备标准曲线分别得NE、DA、5-HT、5-HIAA系列浓度。进样后曲线下面积(Y)对浓度(X)作回归。
2.4统计方法 实验结果应用SPSS统计软件，采用方差分析，组间差异用T检验进行，所得结果用x±S表示。
3.结果3.1‘心悦’对小鼠强迫性游泳的影响表1 “心悦”对小鼠强迫性游泳的影响(X±S)小鼠强迫性游泳不动时间(s)组别n 1天 3天5天 7天 14天高剂量组 10 57.7±21.9*94.5±17.772.8±22.462.6±21.1*102.7±35.7中剂量组 10 38.0±28.9**69.4±24.4**58.4±29.4**57.5±29.5**74.3±12.1*低剂量组 10 87.9±12.9*97.0±31.896.9±19.367.0±19.8*112.3±22.9阳性药组 10 29.3±9.7**44.7±20.6**58.0±22.6**55.0±23.3*48.7±23.0**对照组 10 94.6±18.6108.7±24.3 114.8±27.9 139.9±28.5 132.3±13.0
*与对照组相比P＜0.05**与对照组相比P＜0.013.2“心悦”对小鼠血浆皮质醇的影响表2“心悦”对小鼠血浆皮质醇含量的影响(X±S)n 皮质醇含量(ng/ml)1天 3天5天 7天14天正常组 10 15.8±2.4 13.9±3.3 16.4±6.5 13.6±4.1 14.9±5.7对照组 10 69.3±9.2##56.6±15.1##61.4±5.3##53.7±7.4##58.4±17.7##阳性对照组 10 44.9±5.2##53.3±5.3##56.6±9.7##54.1±5.7##49.7±9.1##高剂量组10 54.3±8.0##56.3±6.7##47.0±7.6*##32.2±8.1*##47.3±6.2##中剂量组10 46.9±3.1*##48.5±9.4##50.1±2.9##29.8±6.3*##30.3±6.7*##低剂量组10 41.3±2.0*##56.5±5.2##61.8±7.7##52.5±12.8##53.3±9.0##*与对照组相比P＜0.05##与正常组相比P＜0.013.2“心悦”对小鼠脑内神经递质的影响表3“心悦”不同给药时间抑郁模型小鼠中枢神经递质NE含量(μg/g湿组织)给药1天 给药3天 给药5天 给药7天 给药14天阴性对照组(n＝6) 0.69±0.030.76±0.030.91±0.010.51±0.07 0.82±0.06阳性对照组(n＝6) 0.70±0.061.10±0.01*1.35±0.01*1.25±0.02*1.25±0.01*高剂量组(n＝6)0.70±0.030.74±0.031.06±0.02*0.68±0.08 0.88±0.06中剂量组(n＝6)0.71±0.050.95±0.06*0.94±0.130.68±0.05 0.89±0.02低剂量组(n＝6)0.77±0.01 0.90±0.131.09±0.02*0.83±0.13*0.86±0.19表4“心悦”不同给药时间抑郁模型小鼠中枢神经递质DA含量(μg/g湿组织)给药1天给药3天给药5天 给药7天 给药14天阴性对照组(n＝6) 0.96±0.010.98±0.141.05±0.070.84±0.131.10±0.05阳性对照组(n＝6) 0.95±0.060.94±0.011.09±0.010.96±0.021.06±0.01高剂量组(n＝6)1.00±0.070.93±0.011.30±0.110.98±0.111.10±0.03中剂量组(n＝6)1.49±0.681.17±0.171.14±0.030.93±0.011.09±0.10低剂量组(n＝6)0.95±0.061.39±0.411.23±0.011.02±0.061.03±0.22表5“心悦”不同给药时间抑郁模型小鼠中枢神经递质5-HT含量(μg/g湿组织)给药1天 给药3天 给药5天 给药7天给药14天阴性对照组(n＝6) 1.43±0.053.49±0.453.07±0.111.29±0.15 1.41±0.04阳性对照组(n＝6) 1.73±0.07*1.82±0.01*1.65±0.01*1.92±0.02*1.85±0.01*高剂量组(n＝6)1.53±0.083.22±0.06*3.35±0.361.74±0.03*1.72±0.06*中剂量组(n＝6)1.47±0.073.51±0.412.73±0.311.50±0.10*1.58±0.01*低剂量组(n＝6)1.36±0.013.82±0.432.98±0.181.74±0.24*1.51±0.07表6“心悦”不同给药时间抑郁模型小鼠中枢神经递质5-HIAA含量(μg/g湿组织)给药1天 给药3天 给药5天给药7天给药14大阴性对照组(n＝6) 0.16±0.060.28±0.120.26±0.050.39±0.08 0.32±0.01阳性对照组(n＝6) 0.11±0.010.30±0.010.24±0.010.28±0.02 0.35±0.01高剂量组(n＝6)0.11±0.010.39±0.010.44±0.08*0.40±0.01 0.38±0.06中剂量组(n＝6)0.21±0.160.53±0.12*0.34±0.01*0.40±0.01 0.42±0.02*
低剂量组(n＝6) 0.28±0.06*0.49±0.06*0.51±0.01*0.56±0.04*0.53±0.04*表7“心悦”不同给药时间抑郁模型小鼠中枢神经递质5-HT/5-HIAA比值给药1天 给药3天 给药5天给药7天给药14天阴性对照组(n＝6) 8.94±0.0812.46±0.38 11.80±0.94 3.31±0.65 4.41±0.96阳性对照组(n＝6) 15.72±0.14 6.06±0.776.88±0.286.85±0.34 5.29±0.14高剂量组(n＝6)13.9±0.56*8.26±0.41*7.61±0.09*4.35±0.52 4.53±0.37中剂量组(n＝6)7±0.19*6.62±0.67*8.03±0.35*3.75±0.18 3.76±0.71低剂量组(n＝6)4.86±0.21*7.8±0.34*5.84±0.24*3.1±0.452.85±0.654.结论本实验采用一种稳定的、可靠的、经典的抑郁模型——强迫游泳模型，考察了“心悦”的抗抑郁作用同时进行作用机理研究，测定“心悦”对抑郁模型小鼠血浆皮质醇含量和脑内单胺递质含量的影响。结果表明，“心悦”各剂量组均能不同程度缩短小鼠强迫性游泳期间的不动时间，与对照组相比有显著的统计学意义。提示“心悦”与临床抗抑郁西药地昔帕明(阳性对照药)作用相似，具有明显的抗抑郁和焦虑的作用，但地昔帕明有明显的副作用，而“心悦”无任何副作用。
一般认为，抑郁的发生与脑内神经递质如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素的含量有关，目前的研究表明，抑郁症病人的脑脊液、血浆和尿皮质醇升高，用地塞米松不能抑制血液中的皮质醇(7)，提示抑郁症也与皮质醇升高有密切关系。本研究测定了“心悦”对抑郁模型小鼠血浆皮质醇含量和脑内单胺递质含量的影响，结果表明，“心悦”可降低抑郁动物血浆中皮质醇含量，使小鼠脑内NE、5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量升高，而5-HT/5-HIAA的比值呈下降趋势，提示“心悦”对小鼠大脑中5-HT神经元有激活作用。
综上所述，我们的研究表明由人参、茯苓、石菖蒲、远志组成的中药具有明显的抗抑郁作用，其抗抑郁作用与其降低抑郁动物血浆中皮质醇浓度、升高脑内NE、5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量有关。
实施例2心悦治疗抑郁临床印象观察1、诊断标准对象来自神经内科心理咨询门诊，我们采用Zung自评抑郁量表(SDS)和自评抑郁症状自评量表(Wakefield表)，于给药前评定一次。排除躯体疾病所致的继发性抑郁者作为观察对象。给药后再用同样评价表评定一次，临床疗效按4级评定。
患者共有16例，男性11例，女性5例，年龄21～52岁，文化程度初中4人，高中3人，大专以上9人，治疗前做血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查。
2、方法病人来咨询后即停止使用其它抗抑郁药物7天，然后服用“心悦”水煎剂(人参1-9g、茯苓3-12g、石菖1-6g、远志0.5-2g)，汤药日1剂服用2次，服药4周后进行Zung自评抑郁量表(SDS)和自评焦虑量表(SAS)评分，并做血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查。
3、治疗结果痊愈精神症状全部消失，情绪开朗，自知力恢复；显效精神症状基本消失，自知力大部分恢复；有效精神症状基本改善，自知力部分恢复；无效精神症状无改善。16例患者中，痊愈11例，显效3例，有效1例，无效1例；显效率87.5％，有效率93.8％。
量表评分SDS评分治疗前为45.92±3.9；治疗后35.43±9.33，治疗后评分显著下降；Wakefield表评分治疗前为23.68±5.72，治疗后为13.55±3.95，治疗后评分显著下降。
不良反应患者服药后未见明显不良反应。
典型病例患者×××，男，20岁，大学二年级学生，高中时与同学打闹头部被碰撞后，出现头痛、头昏，心慌、失眠，怀疑自己头部血管破裂，继而出现厌食、情绪低落、学习成绩下降，行Zung自评抑郁量表(SDS)评分45分，神经系统及内科查体未见异常，头部CT检查、心电、脑电等各项检查均正常，排除了器质性病变，临床诊断为抑郁症。服用“心悦”水煎剂，汤药日1剂服用2次，服药4周后上述症状明显缓解，进行Zung自评抑郁量表(SDS)评分为23分，抑郁症状得到明显缓解，进行血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查未见异常。
4、讨论目前，临床已拥有多种有效的抗抑郁剂，但是，仍约有1/3的病人治疗效果很不理想，且长期服用毒副作用明显。例如，地昔帕明尽管在临床上治疗抑郁症有效，但也出现明显的倦怠，镇静和抗胆碱活性(引起口干、健忘)等副作用。因此，寻找新型、低毒的抗抑郁剂绝对必要。基于中药复方千年的临床经验和其治病的同一性和整体性，中药复方可能具有独特的抗抑郁作用。
中医理论认为“心主神明、心实则喜、心虚则悲”，抑郁和焦虑均与心神、心气、心血有关。“心悦”组方完全遵循中医关于“情志病”的治疗原则“养血补心、安神定志、涤痰开窍”而定。“心悦”方中有补气养血安神之药，有益心脾而宁心安神之药，有祛痰开窍而宁心安神之药，有开心孔而宁心安神之药，该组方体现了中药复方治病多层次、多靶点，内在相关的特点。
本临床实验采用Zung自评抑郁量表考察了“心悦”的抗抑郁作用。结果表明，“心悦”对于各种原因引起的抑郁、焦虑症状有明显的效果，且无任何毒副作用。
权利要求
1.一种对抑郁、焦虑症状有显著治疗作用的中药组合物“心悦”，其特征是由下列重量份数的原料制成人参、茯苓、石菖蒲、远志(比例为3∶3∶2∶2或3∶5∶6∶2)。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，包括人参总皂苷(包括各单体皂苷)、茯苓多糖、石菖蒲中的挥发油、生物碱及远志中的皂苷等化学成份组成的组合物“心悦”。
3.根据权利要求1和权利要求2所述的中药组合物，是指加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所指的抑郁、焦虑症状是指由于各种原因引起的焦虑、抑郁症状(包括中医范畴的情志性疾病中医郁症)。
全文摘要
本发明涉及一种对抑郁、焦虑症状有显著治疗作用的中药组合物“心悦”。该药物制剂是由人参、茯苓、石菖蒲、远志按一定比例混合，或经提取活性部位(人参皂苷、茯苓多糖、石菖蒲中的挥发性成分、远志皂苷等)后的组合物，可制备成各种剂型。本品适用于各种原因导致的抑郁、焦虑症状，其机理在于本品能使机体NE、5－HT及其代谢产物5－HIAA的含量升高，激活大脑中5－HT神经元，降低抑郁血浆中皮质类固醇的含量。
文档编号A61P25/22GK1500509SQ02148620
公开日2004年6月2日 申请日期2002年11月13日 优先权日2002年11月13日
发明者屏 刘, 刘屏, 陈孟莉, 周晓青, 陈宜鸿, 王东晓, 袁默, 王波, 汪进良, 任浩洋 申请人:中国人民解放军总医院