专利名称：用于预防和/或治疗便秘和便秘引起的病症的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有聚卡波非镁作为活性成分的药用组合物，用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症。而且，本发明涉及一种实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁的制备方法。
背景技术：
便秘是粪便在肠内停滞过长时间和水份被吸收而导致排便困难的情形下的一种病症，是由多种原因所致的排便机制阻塞引起的。阻塞包括功能性和器质性阻塞。对于便秘的治疗，除生活条件和压力环境的改善外，饮食疗法例如摄入食物纤维是重要的。然而，在当代社会，持续实施这些治疗是不容易的。市场上可获得的一般泻药超过300种，而且这些产品每年产量呈增长趋势，这清楚地证明服用药物来改善便秘的患者在增长。
尽管如此，事实上，许多便秘患者除连续服药所致的习惯性和剂量增加外，在服药的同时担心服药到通便的时间，粪便的状态，和副作用。从这些观点可以看出，目前可获得的药物不令人满意。而且，对于那些由于疾病、意外事故、失调、年老，或其他原因引起的自我控制或排便控制有困难的患者来说，现有的缓泻药能使粪便呈水样或异常松散，有时会弄脏衣服和环境，从卫生和生活质量角度来看，会带来问题。尤其是由于年老的需要照顾的便秘患者的增加，对于照料者和患者来说，服泻药时的排便控制成为一个严峻的问题。
此外，与多样化的社会引起疾病的多方面原因有关，消化系统疾病变得多样化，结果是与那些习惯性便秘患者一样，功能性肠紊乱，尤其是重症肠道易激综合征(今后，有时在说明书中缩写为”IBS”)引起之便秘患者在增加。肠道易激综合征是一种即使没有器质性紊乱的存在也能引起排便异常的疾病，通常由远端消化道功能性异常引起，一般分为以下几亚类末端结肠痉挛性收缩等导致内容物输送延迟引起的便秘型；蠕动亢进等促进内容物输送引起的腹泻型；便秘和腹泻依次重复的交替型。肠道易激综合征引起的异常排便被认为是女性频发于男性，并且据报道一般便秘型在女性中较常发生。对于IBS便秘型的治疗，例如，药物如氧化镁，西沙必利，羧甲纤维素钠，皮硫酸钠等和其组合物被使用。但是，从排便控制的角度来看，这些药中没有一种令人满意。
聚卡波非是一种聚丙烯酸被3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的树脂，这种树脂已知具有高效水保留的特性。关于一种聚卡波非的多价金属盐，其物理化学性质和水保留性质的改善，和治疗腹泻的有效性在美国专利号3297664中有提示。但是，该出版物没有公开聚卡波非对便秘有效。
关于聚卡波非钙，是一种典型的聚卡波非多价金属盐，含有所述钙盐的药用组合物作为一种活性成分在日本专利号2625456和2609022，日本专利申请公开8-198761号(特开平8-198761)，日本专利国际申请公开8-502073号(特表平8-502073)中被公开，并且含有聚卡波非钙的药用组合物，作为对IBS的排便异常(腹泻和便秘)和消化道症状有效的处方药，已被批准和上市。这种药剂基于其非常高的水保留特性，对腹泻有好的功效。但是，这种药剂有时不能获得满意的效果，因为它仅仅是保留和利用肠内的水份来治疗便秘，结果是不能将粪便变得柔软。
此外，含有聚卡波非钙的药用组合物，在肠内从化合物中释放的钙离子被人体吸收，由于促进钙的吸收尤其是当与活性型维生素D联合使用时，可能引起高钙血症或者钙可能导致心脏收缩力的提高尤其是与强心苷类联合使用时，而且可能导致下述问题与制酸剂或抑制胃酸分泌的抗溃疡剂联合使用时，钙解吸被抑制，效力降低；氧化钙等沉淀于组织内；生成含有不溶或微溶钙盐例如草酸钙等的结石；抑制与钙离子形成螯合物的其他制剂的吸收。特别地，随着健康趋势的发展，许多含有活性维生素D和大量钙离子的食物和非处方药是商业上可得到的，并且，当这些食物及非处方药与含有聚卡波非钙的药物联合使用时，危险可能发生，引发疾病例如高钙血症或由于不溶或微溶钙盐导致的肾病。
关于聚卡波非镁的制备，美国专利号3297664说明书中的实施例30公开了一种方法，包括向聚卡波非中添加化学计量的氧化镁，连续搅拌过夜，然后通过过滤和水洗涤收集产品。但是，这种方法存在一个问题，就是来源于试剂氧化镁的氢氧化镁混合在目标化合物聚卡波非镁中。对于药物的制备，除活性成分外，要求尽可能除去杂质污染。该发明的发明者在前述方法中，通过检验不同的条件例如参与反应的氧化镁的量，添加方法，温度条件，和处理方法例如反应后的滤过和水洗，而进行了多种研究来降低氧化镁的污染。但是，没有得到令人满意的结果。此外，这种方法需要在高温下反应，和持续一段很长的时间，并且进一步引起一个问题，就是例如搅拌和滤过的可操作性较差。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的药物。更确切地说，本发明的目的是提供一种预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的药物，该药物具有优良的安全性和功效，并且发挥了很好的效力而没有引起例如水样便，过于松散便，高钙血症等的副作用。
本发明的第二个目的是提供一种制备高纯度且实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁的方法。本发明的再一个目的是提供一种高效制备高纯度聚卡波非镁的方法。
本发明的发明者通过多种研究完成了前述的第一个目的，结果是，发现聚卡波非的镁盐，聚卡波非镁，对预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症具有很高的效力，而不会引起如水样便，过于松散便的副作用。本发明在前述研究结果的基础上完成。
本发明因而提供了一种预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的药物，该药物含有聚卡波非镁作为活性成分。依照本发明的优选实施方式，提供作为缓泻药使用的前述药物；在功能性肠疾病中用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的前述药物；在肠道易激综合征中用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的前述药物；用于预防，缓解，改善，或治疗异常排便或便秘引起的消化道异常的前述药物；肠检查的预处理剂的前述药物。
另一方面，本发明提供一种聚卡波非镁在制备前述药物中的应用。此外，本发明提供一种预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的方法，包含给予包括人在内的哺乳动物预防和/或治疗有效剂量的聚卡波非镁的步骤。
本发明的发明者经过进一步的深入研究实现了第二个目的，结果是，发现，通过使用多种镁化合物中的碳酸镁化合物或磷酸镁化合物，简便地获得了非常高纯度和实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。本发明在前述研究结果的基础上完成。
本发明因而提供一种制备聚卡波非镁的方法，包括聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物反应的步骤。这种方法能被用作实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁的制备方法。依照本发明的首选具体实施方式
，提供前述方法，其中碳酸镁化合物是碳酸镁或碳酸镁氢氧化物。
另一方面，提供实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。优选地，提供前述方法获得的实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。该聚卡波非镁适宜用作前述药物的活性成分。
再一方面，本发明提供一种含有实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁的药物。依照本发明的优选实施方式，提供预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的药物，该药物含有实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁作为活性成分；前述药物作为缓泻药使用；前述药物在功能性肠疾病中用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症；前述药物在肠道易激综合征中用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症；前述药物用于预防，缓解，改善，或治疗异常排便或便秘引起的消化道异常；前述药物是肠检查的预处理剂。
本发明也提供了一种含有聚卡波非镁的食物，该聚卡波非镁实际上不含氢氧化镁。
图1是本发明方法获得的实际上不含氢氧化镁的非常纯的聚卡波非镁粉末的X射线衍射图。
图2是美国专利号3297664说明书所述方法制备的聚卡波非镁粉末的X射线衍射图，其中氧化镁为反应物。图中，底下的部分显示氢氧化镁(Mg(OH)2)和氧化镁(MgO)的衍射角。
具体实施例方式
本发明的药物用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症，特征在于含有聚卡波非镁作为活性成分。用作本发明药物活性成分的聚卡波非镁是一种已知物质，用任何制备方法制备的任何聚卡波非镁可以被使用。例如，用美国专利号3202577说明书所述的方法可以容易地制得聚卡波非镁。更确切地说，丙烯酸和己二烯化合物例如3，4-二羟基-1，5-己二烯通过使用反应引发剂而共聚从而获得聚卡波非，然后该产品用水洗涤，转变为镁盐而分离。镁盐也可以用商业上可获得的聚卡波非和含有镁的物质例如氧化镁制备和分离。
作为选择，用甲基丙烯酸，丙烯酸盐，顺丁烯二酸酐，或反丁烯二酸酯等代替丙烯酸，用二乙烯基苯，二异丙烯基苯，四芳基-1，3-丙二醇等代替己二烯化合物，并且进一步用偶氮二异丁腈，过氧化苯甲酰等作为反应引发剂，用同样的方式反应能够获得共聚物，然后，共聚物用含镁的物质例如氧化镁来处理以获得具有很强吸水特性的聚卡波非镁。聚卡波非镁的制备在说明书实施例中有明确的示范，并且相应地，熟练技术人员通过对前述制备方法的总的解释和实施例中的详尽说明，而且如果必要，通过对这些方法增加适当的修饰或改变，能够轻松获得聚卡波非镁。
作为本发明药物的活性成分，最好使用实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁，它由聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物反应获得。
此处使用的名词“碳酸镁化合物”是指含有MgCO3作为成分单元的盐类化合物，可以包含除MgCO3外任意数量的金属离子，氢氧根离子，或水分子作为成分单元的盐类。含有碳酸镁化合物的例子，例如，无水碳酸镁，碳酸镁一水合物，碳酸镁三水合物，碳酸镁五水合物(这些碳酸镁有时可以归类为水合碱式碳酸镁，水合原碳酸镁，重碳酸镁，轻碳酸镁等)，碳酸镁钙，碳酸镁氢氧化物(大致表示为4MgCO3·Mg(OH)2·5H2O的一类碱式盐，也被叫作白镁或碳酸镁。日本药典第14版被叫作碳酸镁的物质就是此碳酸镁氢氧化物。)。其中，优选无水碳酸镁脱水物或碳酸镁氢氧化物较好。碳酸镁氢氧化物是最好的。
此处使用的名词“磷酸镁化合物”是指含有Mg3(PO4)2作为成分单元的盐类化合物，可以包含除Mg3(PO4)2外任意数量的金属离子，氢氧根离子，或水分子作为成分单元的盐类。含有磷酸镁化合物的例子，例如，无水磷酸镁，磷酸镁四水合物，磷酸镁八水合物，磷酸镁二十二水合物等。
反应用的聚卡波非在例如美国专利号3202577和日本专利申请公报4-227911号(特开平4-227911)中有描述，并且在反应引发剂存在的情况下，能通过丙烯酸和1，5-己二烯化合物与聚合剂共聚而制备得到。在上述反应中，用甲基丙烯酸，丙烯酸盐，顺丁烯二酸酐，或反丁烯二酸酯等代替丙烯酸，3，4-二羟基-1，5-己二烯能被用作1，5-己二烯化合物。此外，二乙烯基苯，二异丙烯基苯，四芳基-1，3-丙二醇等可以被用作代替1，5-己二烯化合物。反应引发剂可以从那些常用引发剂中选择，例如偶氮二异丁腈，过氧化苯甲酰等。
一般而言，在分散介质例如水存在的情况下，通过向聚卡波非中添加碳酸镁化合物或磷酸镁化合物，或者向聚卡波非和碳酸镁氢氧化物等中加水，聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物的反应能够实现。在上述反应中，例如，聚卡波非分散在水中，然后碳酸镁化合物或磷酸镁化合物被逐渐或一次性加入到分散液中。作为选择，在分散介质例如水存在的情况下，聚卡波非加入碳酸镁化合物或磷酸镁化合物的方法也是可行的。对于后种方法，也可以将在水中呈分散状态的聚卡波非加入反应液中。除一般可获得的用水外，作为分散介质，离子交换水，注射用蒸馏水，或高度去离子的所谓的纯净水可以被使用。使用灭菌后的水也是优选的。
在聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物的反应中反应温度没有特别限制。当聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物混合时，温度在室温到100℃范围内，该反应可以进行，作为混合后的反应温度，从可操作性例如反应后的过滤的角度来看，优选30至85℃，特别优选约50℃。
相对于聚卡波非的碳酸镁化合物或磷酸镁化合物的反应量没有特别限制。一般而言，可将1摩尔的前述镁化合物与具有2摩尔的来自丙烯酸的羧基的聚卡波非反应。在没有前述镁化合物剩余或去除的问题的情况下。反应时间没有特别限制，一般可以是几分钟至1天，优选1至12小时左右。通过实施上述反应，可以得到呈白色至淡黄白色的具有聚卡波非镁细粉末。
本发明方法获得的聚卡波非镁的特点是实际上不含氢氧化镁。在说明书中，词语“实际上不含氢氧化镁”是指，例如，在粉末X射线衍射图中基本观察不到氢氧化镁晶体特有的衍射峰。更明确地说，如图1所示，该词语是指在粉末X射线衍射图中观察不到氢氧化镁的任何衍射峰。作为比较，低纯度的聚卡波非镁的粉末X射线衍射图如图2所示，显示氢氧化镁特有的衍射峰。这种聚卡波非镁是按照美国专利号3297664说明书中所述方法制备的。
此外，根据日本药典氧化镁的定量方法测得本发明方法获得的聚卡波非镁含有大约13％的镁，通过下述方法测得具有50至80g/g的水吸收容量。聚卡波非镁用0.1mol/L盐酸试验溶液脱镁处理之后得到游离的聚卡波非，根据它在1.5g/dl碳酸氢钠试验溶液中溶胀的水的吸收量得到水吸收容量。
作为本发明的药物，聚卡波非镁本身可以直接使用，或选择性地，加入一种或多种本领域广泛使用的药用添加剂制备成一种口服制剂的药用组合物。口服制剂药用组合物的种类没有特别限制。例子包括固体制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，细颗粒和散剂，或含水制剂如悬浮液和糖浆等。其中，优选固体制剂如片剂，胶囊剂，和颗粒剂。对于片剂，除如糖衣或明胶衣的包衣外，可进行合适的包衣如肠衣用于控制溶出度和崩解度。药用添加剂的种类没有特别限制。例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，显色剂，和矫味剂可以适当的组合使用。为了提高药用成分的崩解度，例如，日本专利号2609022，日本专利申请公报8-198761号(特开平8-198761)等提出的对于含有聚卡波非镁的药用组合物的方法可以适当的使用。
更确切地说，制备药用组合物可以使用例如下述的崩解剂，羧甲基淀粉钠，羧甲纤维素，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸钙，结晶纤维素，羧甲纤维素钠，邻苯二甲酸醋酸纤维素，小麦淀粉，低取代羟丙基纤维素，甲基纤维素，玉米淀粉，土豆淀粉，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟丙基甲基纤维素，偏硅酸铝酸镁，和部分α-化淀粉等；干燥剂，例如乙基纤维素，硅酸镁，轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硬脂酸镁，纯化虫胶，和聚乙二醇；分散剂，例如羧基乙烯基聚合物，蔗糖脂肪酸酯，多种聚氧乙烯氢化蓖麻油，多种聚山梨酯等；稳定剂，例如硬脂酸钾和硬脂酸铝等，并且进一步可使用崩解辅助剂，表面活性剂，填充剂，润滑剂等，适宜地添加矫味剂，芳香剂等，如果必要，通过造粒法制得颗粒剂，然后造粒后压制成片剂。
虽然不拘泥于任何特定理论，聚卡波非镁具有适度软化粪便和增加排便量的活性。因此，本发明的药物可以用于预防和/或治疗便秘。此外，本发明的药物可以用于预防和/或治疗便秘引起的病症如消化器官疾病。本发明药物适用的便秘种类没有特别限制。该药物适用于任何功能性紊乱引起的便秘，例如，结肠运动降低，结肠痉挛，或直肠的排便反射降低，或器官性紊乱引起的便秘，如肠运送紊乱，结肠变形，或直肠或肛门狭窄。并且，该药物适用于急性和慢性便秘。根据另一种分类，该药物适用于任何一过性的单纯便秘，习惯性(长期)便秘(例如张力缺乏便秘，直肠产生的便秘，痉挛便秘)，或具有症状的便秘(一种有规律的疾病如直肠器官性紊乱，甲状腺机能低下，消化性溃疡，胰腺疾病，胆管疾病)。此外，该药物适用于由药物引起的便秘，例如，镇静止痛药的使用。其中，本发明的药物尤其适用于功能性紊乱引起的便秘，更加适用于肠道易激综合征便秘型和交替肠道易激综合征便秘型。在腹部检查例如灌肠X射线透视检查或内镜检查之前，本发明的药物可以作为一种预处理药物用于大肠的清净。
此外，虽然不拘泥于任何特定理论，当聚卡波非以镁盐的形式使用时，因镁的作用引起水主动分泌到肠内，结果是，粪便可以变得有效的松散，而基于聚卡波非的高效水保留作用，又可以避免水样便或过于松散便。而且，虽然不拘泥于任何特定理论，如本说明书实施例中所示，当聚卡波非的钙盐聚卡波非钙与常用泻药氧化镁联合使用时，即使低剂量也会导致腹泻，然而本发明的药物不会引起腹泻这种副作用。本发明药物的优越活性，即对便秘的高效力和不引起腹泻的副作用，是首次通过使用镁作为聚卡波非的对应离子而实现的。因此，这就证明了该药物与聚卡波非镁与含有镁的盐类泻药如氧化镁联合使用的疗法有本质上的不同。
此外，由于肠对镁的吸收低于钙，并且这种吸收不易被维生素D影响，因此本发明的药物预计会降低致高碱土金属血症(hyper-alkali-earth-metalemia)的危险。此外，因为磷酸钙和草酸钙极不易溶于水并且经常成为结石的主要成分，由于这些微溶或不溶的钙盐，聚卡波非钙具有导致肾病或结石的危险。有报道称镁增加草酸钙的溶解度，从而抑制草酸钙和磷酸钙的沉淀，因而氢氧化镁降低了结石的发生概率(例如，Journal of Urology Vol.124770-774(1980))。在日本已经能够获得含有氧化镁的药物，它被核准实施由于“预防尿路草酸钙结石的产生”。因此，通过使用本发明的含有聚卡波非镁盐的药物，降低引起肾病和结石的危险是可能的。就治疗便秘的效果而言，本发明的药物是聚卡波非钙两倍或更高的效力。相应地，剂量的降低也可以改善基于螯合物的形成而受到影响的其他药物的吸收。
本发明药物的使用剂量和次数没有特别限制，根据症状程度，患者状况如年龄，体重和性别或同时使用的药物种类进行适当的选择。例如，常规地，大约100至10000mg，优选大约200至6000mg，更优选大约500至3000mg，成人每天口服一次或几次。本发明的药物可以与其他用于治疗便秘的缓泻药联合使用，或与具有其他功效的药物联合使用。
本发明提供的食品含有聚卡波非镁和必须的其他无机成分，氨基酸等，可以作为一种健康食品使用。本发明食品的种类没有特别限制。例如，适当量的聚卡波非镁可以加入健康饮料，点心，和半成食品中。因为聚卡波非镁低毒性不被消化道吸收，作为一种健康食品，本发明含有前述聚卡波非镁的食品有利于调节便秘直接或间接所致的身体不适，并且保持身体健康。
实施例本发明将通过实施例作进一步的说明。但是，本发明的范围不限于下述实施例。在下述实施例中，聚卡波非镁有时缩写为MgPC，聚卡波非钙缩写为CaPC。
实施例1聚卡波非镁的制备聚卡波非100g(Noveon公司Noveon聚卡波非AA-1)和氧化镁28g加入6L蒸馏水中，混合物在80℃下搅拌过夜。通过过滤收集得到的镁盐，用蒸馏水洗涤。得到的树脂在80℃下干燥48小时后粉碎，然后80℃下减压干燥24小时得到100g白色至淡灰黄色粉末。
实施例2片剂的制备聚卡波非镁，乳糖，玉米淀粉，和邻苯二甲酸醋酸纤维素(或结晶纤维素)按处方所述的成分比混合，混合物通过加入适量的水造粒，然后在60℃下干燥5小时。颗粒通过16目筛，按处方量进一步混合加入硬脂酸钙来获得用于压制的粉末。粉末被分份以便于每片含有250mg的聚卡波非镁，压制获得片剂。
实施例1的处方聚卡波非镁 250mg乳糖适量邻苯二甲酸醋酸纤维素 60mg(或结晶纤维素)玉米淀粉 20mg硬脂酸钙 4mg总计400mg测试实施例1聚卡波非镁和聚卡波非钙对排便作用的比较在两天内比较CaPC和MgPc对正常雄性狗排便的影响，对照组给予明胶胶囊。每种测试物质，都装入明胶胶囊，进食后大约30分钟，口服给药如表1所示的剂量，每天两次，共两天。给药后立即从口灌入100ml水。灌水后，用一个代谢笼收集每24小时狗的粪便，共3天，包括恢复的天数，测量粪便的湿重。收集后，粪便在烘干机内80℃干燥12至24小时，测量粪便的干重，计算出粪便中水的含量比例。在测试阶段，随着时间的推移来观察排便的状态和粪便的情况，通过交叉给药几次来完成检验。
表1
*每天两次给药表2显示给药第一天的粪便重量，粪便中的水量和粪便含水率。给药第一天(0-24小时)，与对照组比较，2,000mg/kg的MgPC显著增加了粪便的湿重，干重，和水分量，粪便含水率没有变化。此外，1,000mg/kg MgPC试验组与2,000mg/kgCaPC试验组的粪便量几乎相同，这表明MgPC的功效是CaPC功效的两倍或更多。
表2
所示数据是3只动物的平均值±标准偏差粪便中的水量＝粪便湿重-粪便干重粪便含水率＝粪便中的水量/粪便湿重×100(％)*p＜0.05，**p＜0.01与对照组有显著差异(Dunnett)表3显示给药期间(二天)的粪便重量，粪便中的水量和粪便含水率和其他。MgPC试验组在给药期间(0-48小时)，与对照组相比，粪便的湿重，干重，含水量剂量依赖性的有了显著增加，粪便含水率几乎与对照组相同，这表明维持了粪便的正常状态。在2000mg/kg/天CaPC试验组中，粪便的湿重和干重有显著增加。但是，粪便含水率与对照组相比有所降低，并且该比例比2000mg/kg/天MgPC试验组有明显降低，这表明粪便有变干和硬的趋势。
表3
所示数据是3只动物的平均值±标准偏差粪便中的水量＝粪便湿重-粪便干重粪便含水率＝粪便中的水量/粪便湿重×100(％)*p＜0.0 5，**p＜0.01与对照组有显著差异(Dunnett)#p＜0.05与2000mg/kg的MgPC组有显著差异(t检验)这清楚的表明，对于便秘的治疗，MgPC功效是CaPC的两倍或更多，并且显效时间短。此外，MgPC与CaPC相比，促进排便不降低粪便含水率并几乎接近正常水平，同时不增加粪便含水率。
测试实施例2单独使用聚卡波非镁和聚卡波非钙及氧化镁(MgO)联合使用对排便的影响比较了单独使用MgPC和CaPC及MgO联合使用对正常雄性狗的排便的影响。喂食后30分钟，口服给予如表4所示剂量的测试物质，一天两次。给药后立即从口灌入100ml水。根据MgPC中含有的镁(Mg)和聚卡波非(PC)的量换算出组合物中的剂量，确定CaPC和MgO的量为了大致与MgPC的处方量相同。灌水后，用狗用代谢笼，收集给药后从1小时至24小时累积的狗粪便，测量粪便的湿重。测量后，粪便在烘干机内80℃干燥24小时，测量粪便的干重，计算出粪便中的水量和粪便含水率。在测试阶段，随着时间的推移来观察排便的状态和粪便的情况，通过交叉给药几次来完成检验。
表4
*一天两次给药表中“+”表示联合给药表5显示粪便的状态。浆糊状便和水样便被确定为腹泻。对照组和给予500，1,000和2,000mg/kg/天MgPC的试验组呈现正常粪便，而CaPC+MgO联合使用在由低到高的全部剂量范围内出现腹泻。
表5
a)( )表现症状的数量/使用的数量表6显示粪便重量，粪便含水率和其他。MgPC剂量为500，1,000和2,000mg/kg/天的试验组中粪便的湿重，干重，水量，和粪便含水率增加与剂量有关，与对照组比较，1,000mg/kg/天或更高剂量在粪便的湿重，干重，水量方面有显著区别。给予CaPC+MgO联合使用的组，粪便的湿重，干重，水量，和粪便含水率剂量依赖性增加。与对照组比较，关于粪便的湿重，水量，和含水比例，从低剂量至高剂量的整个范围内有明显区别，关于粪便的干重，中高剂量有显著差异。当MgPC单独使用与CaPC+MgO联合使用比较时，粪便的湿重，水量，和含水率在低剂量时有显著差异，高剂量时水量和含水率有显著差异。任何剂量的粪便干重几乎相同并且没有显著差异。
表6
粪便中的水量＝粪便湿重-粪便干重粪便含水率＝粪便中的水量/粪便湿重×100(％)*p＜0.05，**p＜0.01与对照组有显著差别(Dunnett)#p＜0.05与500mg/kg的MgPC组有显著差别(t检验)$p＜0.05与2000mg/kg的MgPC组有显著差别(t检验)通过上述实验结果，可知对于粪便干重的增加，单独使用MgPC和联合使用CaPC+MgO没有区别。然而，CaPC+MgO联合使用组的粪便含水量显著的增加导致腹泻，单独使用MgPC的组，促进正常排便，因为粪便含水量与粪便的干重相匹配。相应地，含有Mg的盐类泻药与CaPC联合使用引起腹泻，但是MgPC不会引起腹泻，这清楚地表明后者对促进排便有较好的作用，这与含Mg的盐类泻药与CaPC联合使用的作用有本质区别。
实施例3在下述实施例中，“超纯净水(商品名)”(正起药品工业株式会社)被当作水用，除非明确地指代其他。实施例中FYP粉末X射线分析在下述条件下完成。
仪器RINT2500V(理学电机公司)X射线管Cu-KαX射线输出值50KV-300A扫描速度4.0°/分钟扫描间隔0.02°扫描范围2至70°狭缝宽DS-0.5°，RS-0.15毫米，SS-0.5°在聚卡波非10g和碳酸氢氧化镁6.7g中加入600ml水，混合物在80至85℃下搅拌12小时，完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥12小时，粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约14g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰(图1)。
实施例4在聚卡波非20g和碳酸氢氧化镁13.4g中加入600ml水，混合物在室温下搅拌1小时，然后在80至85℃下进一步搅拌1小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约25g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例5在聚卡波非20g和碳酸氢氧化镁13.4g中加入600ml水，混合物在室温下搅拌1小时，然后在80至85℃下进一步搅拌3小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约25g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例6在聚卡波非20g和碳酸氢氧化镁13.4g中加入600ml水，混合物在室温下搅拌1小时，然后在80至85℃下进一步搅拌5小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约25g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例7在聚卡波非10g和碳酸氢氧化镁6.7g中加入600ml水，混合物在室温下搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀以实施例1中相同的方式进行处理，得到大约14g最终产品，为白色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例8在聚卡波非10g中加入600ml水，80至85℃下加热，向混合物中加入6.7g碳酸氢氧化镁，搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀以实施例1中相同的方式进行处理，得到大约14g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例9在聚卡波非20g和碳酸氢氧化镁13.4g中加入600ml水，混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下进一步搅拌3小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入500ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约25g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例10在聚卡波非200g和碳酸氢氧化镁134g中加入6.0L水，混合物在80至85℃下搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入2.0L水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥24小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到270g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例11在聚卡波非20g和碳酸氢氧化镁11.6g(SIGMA；M-7179，批号67H1525)中加入600ml水，混合物在80至85℃下搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入400ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥24小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到25g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例12在聚卡波非200g和碳酸氢氧化镁134g中加入6.0L净化水，混合物在78至80℃下搅拌1小时50分钟。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入2.0L净化水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。产生的沉淀在70℃下干燥40小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到250g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例13
在聚卡波非5.0g和磷酸镁4.68g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入200ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。收集得到的沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到7.7g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例14向碳酸氢氧化镁6.7g中加入300ml水，室温下搅拌的同时向混合物中加入10g聚卡波非，在50℃下进一步搅拌6小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入200ml水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀以实施例1中相同的方式进行处理，得到大约11g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例15在聚卡波非10g和碳酸氢氧化镁6.7g中加入300ml普通水(普通自来水)，混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下进一步搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入200ml普通水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀在70℃下干燥12小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到大约12g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
实施例16在聚卡波非10g和碳酸镁5.85g(ACROS ORGANICS；41340-5000，批号A016427201)中加入600ml净化水，混合物在70至75℃下搅拌12小时。完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入400ml净化水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀在70℃下干燥24小时后粉碎，120℃下减压4小时进一步干燥，得到9.4g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，没有检测出氢氧化镁的峰。
对比实施例1在聚卡波非100g和氧化镁28g中加入6L水，混合物在85℃下搅拌24小时，完成搅拌后，弃去上清液。向沉淀物中加入2L水，然后搅拌，洗涤，抽滤获得沉淀。沉淀以实施例7中相同的方式进行干燥后粉碎，得到大约110g最终产品，为淡灰黄色粉末。得到的聚卡波非镁进行X射线粉末分析。结果是，氢氧化镁的峰被检测出(图2)。
对比实施例2在聚卡波非10g和氢氧化镁4.0g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，氢氧化镁不溶于溶液中，没有获得产品。
对比实施例3在聚卡波非10g和氯化镁6.7g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例4在聚卡波非1g和硫酸镁0.836g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例5在聚卡波非10g和硝酸镁17.8g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，反应溶液变为酸性(pH 3.0至4.0)，没有盐生成，没有获得产品。
对比实施例6
在聚卡波非10g和次磷酸镁18g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例7在聚卡波非5.0g和磷酸氢镁6.07g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例8在聚卡波非10g和醋酸镁14.9g中加入600ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例9在聚卡波非5.0g和甲酸镁5.2g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例10在聚卡波非5.0g和乳酸镁8.93g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例11在聚卡波非5.0g和草酸镁5.16g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得产品。
对比实施例12在聚卡波非5.0g和柠檬酸镁7.11g中加入300ml水，混合物在85℃下搅拌24小时。结果是，没有获得该产品。
工业实用性本发明的药物能用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症，并且对促进正常排便显示高效力，而不会引起如水样便、过于松散便，或高钙血症的副作用。而且，根据本发明的方法，具有高纯度实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁可以方便的制得。
权利要求
1.用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症的药物，含有聚卡波非镁作为活性成分。
2.根据权利要求1的药物，用作缓泻药。
3.根据权利要求1或2的药物，用于预防和/或治疗功能性肠疾病中的便秘和/或便秘引起的病症。
4.根据权利要求1至3任何一项的药物，用于预防和/或治疗肠道易激综合征中的便秘和/或便秘引起的病症。
5.根据权利要求1的药物，用于预防，缓解，改善，或治疗异常排便或便秘引起的消化道异常。
6.用于肠检查的预处理剂，含有聚卡波非镁作为活性成分。
7.含有聚卡波非镁的食品。
8.制备聚卡波非镁的方法，包括聚卡波非与碳酸镁化合物或磷酸镁化合物反应的步骤。
9.根据权利要求8的方法，其中碳酸镁化合物是碳酸镁或碳酸镁氢氧化物。
10.根据权利要求8或9的方法，用于制备实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。
11.根据权利要求8至10任何一项所述方法得到的实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。
12.实际上不含氢氧化镁的聚卡波非镁。
13.根据权利要求11或12的含有聚卡波非镁的药物。
14.根据权利要求1至6任何一项的药物，其中的聚卡波非镁是权利要求11或12所述的聚卡波非镁。
15.根据权利要求7的食品，其中聚卡波非镁是权利要求11或12所述的聚卡波非镁。
全文摘要
含有聚卡波非镁作为一种活性成分的药物，用于预防和/或治疗便秘和/或便秘引起的病症。本发明的药物对促进正常排便具有高效力，而不会引起如水样便，过于松散便，或高钙血症的副作用。
文档编号A61P1/10GK1662247SQ03814869
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月26日 优先权日2002年6月26日
发明者加藤日出男, 永田治, 中野浩行, 冈本康志, 栗田直树, 田中一平, 井上正, 井上勗, 雨田淳一郎 申请人:株式会社富士药品