难溶药物快速溶出固体剂型的制作方法

专利名称：：难溶药物快速溶出固体剂型的制作方法与之相关的专利申请本申请要求2002年6月26日所申报的第60/391,756号美国专利申请的优先权，上述专利申请的内容在此并入本申请之中。本申请中我们给出了各种相关的参考文献，公开了其中的技术细节，以便更充分地描述本专利申请相关的技术状态。
背景技术：
：口服剂型由于其给药方式简单、便于服用，一直以来吸引了大批科学家们投入了巨大的研究努力[1]。然而伴随药学及相关学科飞速发展，在新药发现及产品研发过程中，化合物的分子量越来越大，溶解度、溶出速度问题日益严峻，已经成为制约口服剂型研究的技术瓶颈[2]。尤其当化合物的溶解度在水中的溶解度低于0.1mg/ml，特别是当溶解及溶出速度严重影响药物吸收时，该化合物成为新药的后续研究将面临巨大挑战。目前已有的提高药物表观溶解度及溶出速率的方法报道如下对于可解离药物将其制成可溶性盐[3]，减少晶体颗粒大小[4]，形成可溶性前体药物[5]，保持药物的无定型态[5]，使用潜溶剂、增溶剂、超级崩解剂[6]，将液态药物或药物溶液用多孔粉末处理[7]，应用表面活性剂自乳化系统等[8]。成盐和减小粒径虽然是增大溶出速率、改善口服吸收的常规方法，在具体技术操作中经常受到限制。成盐方法不适合中性化合物及弱电解质。疏水药物粉末表面可湿性差在水中难于分散[9]。Sheth和Jarowski研究的“粉末溶液”技术是将液体药物用多孔粉末处理，但是该方法在剂型生产过程中又存在流动性和可压性问题，只适合制备低剂量制剂[7]。最常用的增大难溶药物溶出速率，改善药物吸收的方法是用脂质/表面活性剂处理药物[1]。脂质为基质的自乳化系统在适宜的水环境中形成胶束或者微乳，在动力学(溶出速率)和热力学(担载量)两个层面上同时改善药物吸收，同时增大药物的表观溶解度。脂质为基质的增大溶出速率方法，将难溶药首先溶解在脂质基质中，再制成软/硬胶囊[8，9]。脂质分子填充硬胶囊工艺被认为是一项技术突破，其克服了固体分散技术在规模生产上的困难，避免了由于增溶剂的流失而造成的溶出停滞，防止了药物在表面富集的现象[9]。然而，当胶囊壳在胃肠道中溶解后，暴露于胃肠液环境中药物-脂质混合物形成一个栓柱，药物溶出受限于固体栓柱的表面积。所以如果将药物与脂质先行制备成高度分散的微米或者纳米颗粒，溶解度及溶出速率会得到进一步改善。Pather等人将药物-脂质微乳用多孔粉末吸附得到固体样品[10]。也有将药物-脂质形成的(微)乳进行冷冻干燥得到自乳化固体粉末的报道[10]，或者，将难溶药物与脂质形成微乳，粉末吸附后再进行冷冻干燥，得到固体剂型[11]。然而，以上操作方法在实际生产中工艺复杂而且需要使用有机溶剂。切实可行的以脂质为基质的制剂新方法需要在有效地提高溶出的同时实现工业生产操作简单化。
发明内容本发明揭示了一种能够改善难溶药物溶解度和溶出速率，提高吸收率的药物制剂组合。这一制剂组合包括能在熔融状态下溶解药物的乳化剂，例如Gelucira，VitaminETPGS等，吸收熔融态乳化剂并于冷却后固化的多孔材料。这一制剂组合不同于所谓的“固体化的微乳”[10]，其不需要通过预先制备微乳便可以将药物担载于固体基质中，因而简化了工艺过程。这一制剂组合也不同于Gelucira硬胶囊，后者的溶出是通过固体表面溶蚀之后发生被动扩散[9]。这一固体制剂是通过脂质吸水溶胀后体积增大，而将水合后的药物-脂质混合物主动挤出纳米尺寸的孔隙，进入胃肠液。乳化和释放过程同时发生。模型药的前期试验结果表明主动释放固体剂型初期溶出速率是Gelucia硬胶囊的4倍。关于本发明中所述新剂型主动释放难溶药物的机理，我们认为熔融态的药物-脂质混合物可以被吸附进入亲水的纳米多孔粉末材料中，冷却成固体。体内环境中，药物-脂质混合物吸水溶胀后体积增大，无法存在于原有的纳米孔隙结构中，而将自己挤入胃肠液中。本发明中的制剂方法可以应用于任何能够与脂质分子互溶并且在水中成乳的难溶/不溶药物。相对于其他改善难溶药物溶解度的方法，这种剂型保留了所有固体剂型生产过程中设备工艺流程简单方便的优点、及较好的病人依从性。例如与固体微乳技术[10]粉末溶液[7]比较，制备工艺大为简化，载药量大幅度提高。高担载量保证了相同剂量下片剂体积不至于过大。本发明中的药物与基质形成的复合物还具有良好的流动性、可压性，而这些特性在冻干处理所制备的固体微乳所不具备的[11]。片剂生产中，本发明所揭示的这种制粒工艺无异于普通片剂制粒。同时，本发明揭示的剂型在放置过程中不会发生一般无定性药物-脂质固溶体的重结晶现象[9]。由于药物-脂质混合物被隔离在各个纳米空隙中，其量不足以形成晶体。本发明所揭示的难溶药物制剂新方法仍然存在着一些其他以乳化或微乳化为基础的助溶方法的限制。例如药物在熔融态脂质中必须被溶解，脂质-药物分散在水中可以形成(微)乳。然而，本发明中的方法却没有任何其他脂质助溶方法的局限。图1为主动释放片剂的溶出机理示意图。图2为三氨喋啶在0.1MHCl介质中的溶出曲线。◆主动释放片剂；▲常规片剂；■三氨喋啶-脂质固溶体胶囊；●三氨喋啶粉末胶囊。图3为三氨喋啶在水介质中的溶出曲线。◆主动释放片剂；▲常规片剂；■三氨喋啶-脂质固溶体胶囊；●三氨喋啶粉末胶囊。图4为三氨喋啶主动释放片剂溶出曲线。A0.1MHCl溶出介质；B水溶出介质。◆30mg三氨喋啶担载于350mgGelucire，150mg氧化硅及50mg氧化铝主动释放片剂；□50mg三氨喋啶担载于350mgGelucire，150mg氧化硅及50mg氧化铝主动释放片剂。图5为三氨喋啶主动释放片剂在水溶出介质中溶出形成的三氨喋啶-脂质微乳液滴粒径分布。具体实施例方式本发明揭示了一种新的可以将难溶药物主动释放的固体剂型的处方及制剂方法。这种新剂型的处方及制备方法不仅可以改善难溶药物溶出、在水中分散的能力，同时经多孔材料处理后得到的固体粉末的可压性及流动性良好，完全可以按照普通固体剂型(例如片剂)工业生产条件操作，生产设备及工艺过程简单，产业化前景意义重大。本发明中提及的流动性良好即指在生产过程中，可以按照传统的固体制剂工艺流程运行得到片剂、胶囊等固体剂型。本发明中提及的可压性良好即指在适宜的机械强度作用下，固体可以压制成片，也可制成颗粒及其他固体剂型。本发明中提及“难溶”，制剂工业界认为当化合物的溶解度低于1％时，就不能归属到水溶性物质类别[12]，而当药物溶解成为影响吸收的限速步骤时就可以将其定义为难溶药物。本发明中的难溶药物主动释放固体新剂型的处方包括固体脂质或固体表面活性剂。这些固体脂质或表面活性剂(也包括一些液体成分)可以使溶解难溶或不溶药物溶于其熔融态中，被多孔粉末吸附，并在适宜的水环境下与药物形成溶液、胶束、微乳。本发明中使用的多孔粉末或多种多孔粉末的混合物应能够吸附熔融状态下的脂质物质。本发明提供的新剂型包括至少一个化合物。该化合物可以溶于熔融态的脂质物质，并且在水环境中与脂质分子形成溶液、胶束、(微)乳液。本发明提供的制剂处方可以促使难溶药物与脂质在体内给药后形成溶液、胶束、(微)乳液，从而不需要事先在制剂阶段制备成微乳液。本发明中的脂质是一种两亲性材料，包括但不限于Gelucire、VitaminETPGS、Bay10、脂肪酸、磷脂以及非磷脂质分子等辅料。脂质在处方中的用量以药物在其混合物中的含量达到2-50％重量比来计算。本发明中所使用的多孔材料须求无毒、且具有足够的比表面和孔结构。本发明所列举的一个实例中多孔材料比表面大于100m2/g，另一实例中粉末比表面在10至1000m2/g范围内。本发明中所考察的实例中，有的多孔结构的孔径小于50nm，有些小于10nm。进一步概括的话，多孔材料的孔径可在2-1000nm之间。本发明所指的多孔材料包括但不局限于氧化铝、氧化硅、纤维素衍生物。本发明所指的溶于脂质物质的化合物包括但不局限于环孢菌素、三氨喋啶、鸟嘌呤、阿霉素、拉贝洛尔、多虑平、甲基多巴、紫杉醇这些难溶物质。其他所有溶解度不好已经药用的以及那些现在或将来发现的今后会成为新药的化合物都在本专利所指的化合物范围之内。本发明提供了一种将上述材料组合及其制备方法用于难溶药物的固体药物新剂型的处方及制备工艺的技术。在此意义上，所用到的材料组合均为可以认可作为药用辅料的成分。本发明揭示的材料组合及药剂处方可以被制备成粉末、胶囊、颗粒、包衣颗粒、片剂、包衣片等各种固体剂型。本发明所指的处方中的辅料包括但不局限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料。本发明所揭示的材料组合(难溶药物主动释放固体新剂型)的制备方法如下a)将化合物溶解在熔融状态脂质或者脂质混合物中；b)用多孔粉末吸附脂质-药物的熔融态混合物；c)冷却吸附后脂质-药物/固化粉末，制备所需固体剂型。上述方法进一步包括制粒、胶囊填充、压片、包衣、以及膏霜剂的制备。本发明处方中的脂质包括固体/固-液混合脂质分子作为难溶药物载体，脂质分子由于其双亲性质可以在熔融态溶解难溶药物，由于脂质的双亲性质，脂质-药物吸水溶胀主动流出崩解后的固体颗粒内部的纳米孔隙，在适宜的水环境中形成胶束或(微)乳。任何无毒、在室温条件最好低于40℃时以固体状态存在的脂质都在本发明包括的范围之内，下面的实例中选择了Gelucire44/14和VitamineETPGS作为载药脂质进行了实验研究。水油两亲的性质使这些脂质分子吸水溶胀，溶于、分散于水中或形成胶束。本发明处方中包括单一/混合的多孔材料，这些材料比表面大(数十到数百m2/g)，足够的机械强度，无毒、可以人体药用。一般来说大比表面的多孔物质孔径不大(约数十个纳米)。这些多孔物质应吸附能力强(可以吸附超过自身质量的熔融状态的脂质-药物混合物)。其亲水性使水很容易即可渗透进入空隙中。另外，脂质-药物被多孔粉末材料吸附后冷却得到的固体具备很好的流动性和可压缩性。作为多孔吸附剂，一定比例的二氧化硅和氧化铝的混合多孔材料用于本发明的实例，即满足了吸附能力又保证了机械强度。任何药用粉末如果具备足够大的表面积、空隙容积都列入本发明处方包括的范围之内。制剂过程中，药物-脂质与多孔粉末用量比例在1∶5-5∶1(w/w)范围。难溶药物主动释放固体新剂型的制备过程1)加热固体/固-液混合脂质至熔融状态；2)将难溶药物溶解在脂质中形成药物-脂质熔融体；3)在40℃以上用单一/混合的多孔粉末吸附药物-脂质直到完全吸附；4)冷却至室温。之后处方中加入崩解剂、润滑剂等辅料进一步压制成片剂，或者直接装入胶囊。虽然固化的药物-脂质填充了多孔粉末的空隙，难溶药物从固体处方中释放速率非常快。前期实验结果表明达到最大释放量的时间与药物自身的溶解度无关，由此说明溶出药物的机理不是扩散。我们假设脂质载体的吸水溶胀在药物溶出过程中起重要作用。通过在纳米空隙中吸水溶胀作用，体积增大的脂质物质靠机械挤压而不是扩散作用主动流出孔隙(参见图1)。我们用激光散射粒度分析仪测试证明，三氨喋啶在pH＝7的难溶条件下，从主动释放片剂释放得到的液滴粒径分布在几百微米的范围(图5)，大体上在微乳范围内。疏水药物如果形成微乳可以认为表观溶解而且可以被口服吸收[13]。本发明中描述的处方及工艺，自乳化过程很容易实现，不需要在多孔粉末吸附药物-脂质之前将药物与脂质预制成微乳。相比于现有的脂质为基质的固体剂型例如固体微乳[10]、粉末溶液[7]、冻干微乳[11]、药物-脂质硬胶囊[9]，本发明中描述的新剂型的制备工艺及处方有更多的优越性。与“固体微乳”[10]相比，本发明中制备方法不需要在多孔粉末吸附之前成乳，也不需要在粉末吸附之后的干燥过程。许多药物不具备形成微乳的条件，需要使用有机溶剂处理。固体微乳需要先将药物/脂质/水成乳，再用多孔粉末吸附，之后再干燥除水，由于药物-脂质在微乳中所占据的体积比率很低，粉末空隙中只吸附了比例很低的药物-脂质，而本发明的方法中多孔粉末直接吸附的即是药物-脂质全部，所以当担载相同的药物时，本发明中的方法制成的片剂比固体微乳技术得到的片剂的体积小得多，即是制备相同重量的固体剂型，本发明中“难溶药物主动释放新剂型”的载药量远远大于固体微乳技术得到的剂型。难溶药物通常由于溶解问题更需要大剂量给药，而“固体微乳”经常不能满足要求，本发明处方中药物和脂质的用量通常超过多孔粉末吸附剂。本发明不同于所谓的“粉末溶液”[7]。粉末溶液是用多孔粉末吸附溶液得到的是液-固体系，稳定性、流动性及可压性都很差，只适合低剂量剂型制备；而本发明中描述的处方及工艺可以得到可压性、流动性良好的固体继续完成后续制剂步骤，不存在“粉末溶液”中的技术问题。本发明中的处方及工艺也优于药物-脂质胶囊。虽然采用同样的脂质基质，脂质-药物胶囊的溶出依靠囊材溶解后，药物-脂质固体表面溶蚀随之药物扩散溶出，速度相对较慢，此外溶解在脂质基质中的药物相互聚集形成结晶；而本发明中描述的方法由于药物-脂质存在于纳米尺寸的空隙中药物分子彼此之间隔离无法聚集形成结晶，溶出速度较快。微乳冻干[11]技术可以用于制备难溶药物注射给药剂型，而该技术用于口服剂型生产，费用昂贵没有太大的必要性。如前面所讨论，现有的脂质/表面活性剂为基质难溶药物助溶方法存在着一些不足和缺憾。本发明中的新处方及工艺在具备上述一系列优点的同时丝毫不以这些不足和缺憾为代价。任何药物只要可以和脂质混合能够达到表观溶解(溶液、微乳、胶束)，就可以采用本发明中描述的处方及工艺制备主动释放固体新剂型。制剂方法充分保留了脂质/表面活性剂固有的优点例如改善难溶药物的溶解度、吸收、生物利用度。适用这种方法的药物不仅仅局限于环孢菌素、三氨喋啶、鸟嘌呤、阿霉素、拉贝洛尔、多虑平、甲基多巴、紫杉醇，本发明中的处方及制剂方法适用于研发阶段存在溶解度问题的化合物。其他药用辅料例如粘合剂、崩解剂、包衣材料在本发明阐述的新方法中可以更好地得到应用，本发明中所应用的辅料包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、海藻酸钠、临苯二甲酸纤维素但不仅仅局限于上述列举的辅料品种。本发明中的处方、制剂方法得到的固体物质可以应用传统的固体剂型工艺流程进一步被制成各种固体剂型例如片剂、包衣片、硬胶囊、颗粒剂。下文中列举的实例可以帮助更好地理解本发明所描述的内容，本领域的普通技术人员很容易理解详述的实例仅仅是为了更清楚、具体地描述专利内容，并不是将发明方法局限于实例中的细节过程。实例实例1.氧化铝/氧化硅混合物与Gelucire44/14制粒特征详细考察了氧化铝/氧化硅混合物吸附脂质-药物得到的固体颗粒的特征。Gelucire(脂肪酸和聚乙二醇的混合物)3g于80℃油浴条件下熔融，不同重量比对应不同的总重的氧化铝/氧化硅混合物(1/1，1/2，1/3，1/4，w/w；1.5g，1.6g，1.7g，1.8g，1.9g，2.0g)分别吸附以上各组的脂质，冷却到室温固化3小时，测试得到的固体粉末的休止角和硬度，考察混合物吸附脂质的能力，结果如表1所示。不同重量及比例的氧化铝/氧化硅混合物2g(1/2，w/w)、1.7g-1.8g(1/3，w/w)、1.6-1.7g(1/4，w/w)结果最优，片剂硬度随着氧化铝/氧化硅的比值减小、硬度降低，重量比为1/2时硬度大于20kp，重量比为1/3时硬度大概10kg，重量比为1/4时硬度小于4kg，综合评价参数确定氧化铝/氧化硅的比例1/3为最优化实验处方。表1氧化铝/氧化硅混合物吸附Gelucire的物理性质测试×脆性不适合工艺流程√适合工艺流程××粉末细度非常不适合此工艺流程实例2.三氨喋啶-Gelucire44/14在水中的溶解度和分散性为了考察上述处方，选择三氨喋啶(MW＝253，pKa＝6.2)作模型药物。三氨喋啶在pH＝1缓冲液中微溶(321ug/ml)，在pH＝7环境中不溶解(45ug/ml)，在λ＝357nm有最大紫外吸收值；随着pH值变化，三氨喋啶溶解度有很大改变。30mg三氨喋啶以不同比例5％，7.5％，10％，12.5％，15％，20％溶解在熔融态的Gelucire中，然后溶解于900ml水中。当三氨喋啶在Gelucire中的比例上升至10％，药物仍旧可以在水中分散没有沉降物，继续增大三氨喋啶的比例，在显微镜下可以观察到沉降物出现，因此确定10％为最终确定的载药量。实例3.三氨喋啶主动释放片剂与其他剂型在0.1MHCl中的溶出曲线。由于在低pH环境中三氨喋啶可以溶解，选择0.1MHCl作为溶出介质比较本发明中的主动释放片剂与其他剂型的溶出曲线。主动释放片剂处方如下三氨喋啶30mgGelucire44/14350mgCab-O-Si150mg氧化铝50mgEmcocelLP2000250mg无水磷酸钙60mg交联羧甲基纤维素钠60mg三氨喋啶溶解在熔融态Gelucire44/14中，用氧化铝/氧化硅粉末吸附，再压制成片，实验中的常规片剂处方除去Gelucire44/14、氧化铝/氧化硅、之外同样品待测样品处方，采取直接压片方法制得的空白参考片。此外平行制备仅含30mg主药的三氨喋啶胶囊、30mg三氨喋啶+350mgGelucire的三氨喋啶-脂质胶囊。溶出试验中，四种处方的剂型分别置于900ml0.1MHCl溶出介质中，37℃、100rpm转速条件下进行实验，定点取样，0.45um微孔滤膜过滤，0.1MHCl稀释于λ＝357nm测试吸光度，结果如图2所示主动释放片剂在15分钟内超过80％三氨喋啶被溶出，初始溶出速率(前15分钟)为5.7％/分钟；常规片剂在15分钟内55％三氨喋啶被溶出，之后溶出速率减小，60分钟累计释放率为75％，初始溶出速率为1.9％/min；三氨喋啶-脂质胶囊表现出阶段溶出过程，60min累计溶出率为74％，初始溶出速率(前60分)0.2％/min；三氨喋啶胶囊溶出速率最慢，初始溶出速率0.2％/min(前60分)，60分钟累计溶出率为19％，图2中实验结果清晰地表明与其他处方剂型相比，主动释放片剂，对难溶药物溶出速率有显著性提高。实例4.三氨喋啶主动释放片剂与其他剂型在水中分散实验为了考察主动释放片剂对提高难溶药物溶速的作用，我们利用900ml溶出装置(pH＝7)对三氨喋啶主动释放片剂与其他处方剂型的药物进行了溶出速率的比较。所有剂型处方及工艺同实例3。四种处方的释放曲线类似图3，然而所有组分60分钟在水溶出介质累积释放量均低于0.1MHCl介质，而且在溶出介质呈雾状，待测样品于Eppendorf管中1000rpm转速离心1min，得到上清液用0.1MHCl稀释，λ＝357nm测试紫外吸收值，结果如图3所示主动释放片剂在水介质中的初始溶出速率为3.2％/min，60分钟累积释放量66％；常规片剂、三氨喋啶-脂质胶囊、三氨喋啶胶囊的释放速率分别是2％、0.8％、0.03％，60分钟的累积释放量分别是42％、47％、2％，由试验结果得出结论主动释放片剂对难溶药物三氨喋啶的溶出速率有显著性提高(三氨喋啶在pH＝7环境中不溶解)。实例5.载药量与溶出曲线为了考察为什么60分钟内三氨喋啶的主动释放片剂累计释放量仅有66％，我们制备了三氨喋啶的担载量为30mg、50mg的片剂。处方中其他成分及含量同实例3。图4A显示了不同三氨喋啶担载量的片剂在pH＝1、pH＝7介质环境中溶出结果。在pH＝1的街之中3，不同三氨喋啶担载量的处方的释放速率没有差别(见图4A)；而pH＝7介质中结果如图4B所示，两个处方的三氨喋啶的溶出曲线差别很大，增大载药量导致在介质中的释放速率降低及表观溶解度下降，累计释放比例降低可能与三氨喋啶/脂质比例有关。实例6.主动释放片剂溶出物质的粒径分布测试我们用纳米粒度分析仪测试了主动释放片剂在0.1MHCl、水中释出物质的粒径大小。测试前，样品先用同实例4的条件离心除去氧化物固体颗粒。在0.1MHCl介质中没有检测出任何粒径范围内物质，在中性水中检测出液滴的平均粒径277nm(参见图5)。上述结果可能是由于三氨喋啶在不同酸碱环境中溶解度不同(pH＝1可以溶解、pH＝7不能溶解)。试验结果同时说明通过调节载药量可以实现三氨喋啶表观溶解。实例7.环孢菌素A主动释放片剂溶出试验环孢菌素A被选作模型药物进一步证实本发明中描述的处方及工艺可以有效地改善难溶药物溶出。环孢菌素A25mg在80℃下被溶解在Gelucire/VE-TPGS(125mg/125mg)混合脂质中，氧化硅/氧化铝(100mg/30mg)混合粉末充分吸附环孢菌素A-脂质共融物后，冷至室温得到流动性良好的固体粉末，粉末置于900ml磷酸盐缓冲液中在37℃，100rpm转速条件下进行溶出实验。作为对照，环孢菌素A-脂质在同样条件下平行操作，定点取样置于Eppendorf管中于1000rpm转速离心1分钟，取上清液进行HPLC测试。色谱条件如下反相柱、流动相(甲醇∶乙腈∶水＝1∶4∶5)。色谱结果表明药物-脂质在60分钟累积溶出率达到60％，按本发明制备的粉末在同样时间内累积溶出率为80％，这一实验结果又一次证明了本发明显著地增加了难溶药物的表观溶出。按照实例6中粒度分析实验同法操作结果表明溶出液滴粒径在50-220nm，证明溶出物质形成了微乳。参考文献[1]S.C.Mehta，“Issuesandapproachesforimprovingthesolubilityandbioavailabilityofpoorlysolublecompounds”，BulletinTech.，Gattefose，No.91，65-71(1998).D.A.Wyatt，“Takingpoorlywatersolublecompoundsthroughdiscovery”，BulletinTechGattefose，No.92，31-39(1999).E.Nelson，J.Pharm.Sci.，47，297(1958).E.Nelson，S.Long，J.G.Wagner，J.Pharm.Sci.，53，1224(1964).S.Niazi，J.Pharm.Sci.，65，302(1976).A.T.M.Serajuddin，“Physicochemicalbasisofincreasedbioavailabilityofapoorlywater-solubledrugduringfollowingoraladministrationoforganicsolutions”；J.Pharm.Sci.，77[4]，325-329(1988).A.Sheth，I.Jarowski，“Useofpowdersolutiontoimprovethedissolutionrateofpolythiazidetables”；DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy，16(5)，965-977(1990).S.K.Dordunoo，“PreformulationstudiesonsoliddispersionscontainingtriamtereneortemazepaminpolyethyleneglycolsorCelucire44/14forliquidfillinghardgelatincapsules”；DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy，17(12)，1685-1713(1991).A.T.M.Serajuddin，“Soliddispersionofpoorlywatersolubledrugsearlypromises，subsequentproblems，andrecentbreakthroughs”；J.Pharm.Sci.，88(10)，1058-1066(1999).Pather，etal.，“Microemulsionassoliddosageformsfororaladministration”；USPatent6,280,770(2001).B.Lundberg，“Asubmicronlipidemulsioncoatedamphipathicpolyethyleneglycolforparentaladministrationofpaclitael”，J.Pharm.Pharmacol.，49，16-21(1997).D.A.Wadke，A.T.Serajuddin，H.Jacobson，“Preformulationtesting”；inPharmaceuticalDosageForms；Tablets，pg12-13，Ed.H.A.Lieberman，etal.，MarcelDekker，1989，NewYork[13]P.P.Constanides，“Lipidmicroemulsionsforimprovingdrugdissolutionandoralabsorptionphysicalandbiopharmaceuticalaspects”；Pharm.Res.，12(11)，1561-1572(1995).权利要求1.一种混合物，其形式为一种自由流动、可压性良好的粉末，有效地提高了难溶或者不溶药物的溶出及水分散能力。2.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物包括固体或者固-液混合组分的脂质，该脂质溶解难或者不溶化合物与之形成熔融体，该熔融体被单一或者混合组分多孔粉末吸附，且化合物-脂质在适宜水环境中形成溶液、胶束、微乳状液或乳状液。3.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物包括使用单一或混合多孔粉末吸附熔融态脂质。4.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物包括至少一种可以溶解在脂质中的化合物，在水环境中化合物-脂质形成溶液、胶束、微乳状液或乳状液。5.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物包括处方及工艺通过制备难溶或者不溶化合物-脂质载体并使之在适宜的水环境中形成溶液、胶束、微乳状液或者乳状液从而达到促进难溶或者不溶化合物吸收；而且在后续制剂步骤之前不需要化合物与脂质制备成乳状液的操作。6.根据权利要求2所述的混合物，其特征在于，所述的脂质是一种双亲物质。7.根据权利要求6所述的混合物，其特征在于，所述的脂质包括Gelucire、维他命ETPGS、Bay10、脂肪酸、磷脂、非磷脂类脂质。8.根据权利要求3所述的混合物，其特征在于，所述的多孔粉末材料为无毒、有特殊的表面积及多孔结构。9.根据权利要求8所述的混合物，其特征在于，所述的粉末材料的特殊表面积的范围为10-1000m2/g。10.根据权利要求8所述的混合物，其特征在于，所述的多孔粉末的孔结构的直径为2-1000nm。11.根据权利要求8所述的混合物，其特征在于，所述的多孔粉末为氧化铝、氧化硅或者纤维素衍生物。12.根据权利要求4所述的混合物，其特征在于，所述的难溶化合物为环孢菌素、三氨喋啶、鸟嘌呤、阿霉素、拉贝洛尔、多虑平或者甲基多巴。13.根据权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物的剂型为粉末、胶囊、颗粒、包衣颗粒、片剂或者包衣片。14.根据权利要求13所述的混合物，其特征在于，还包括从粘合剂、填充剂、崩解剂、包衣材料和润滑剂中选择的药用辅料。15.一种包括权利要求1至12所述的混合物的药物混合物以及一种可以药用的载体。16.一种制备权利要求1所述的混合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤a)将化合物溶解在单一或者混合脂质材料中；b)使多孔粉末吸附化合物-脂质熔融体；及c)通过冷却、固化化合物-脂质熔融体吸附于多孔粉末中，从而得到该混合物。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括将得到的混合物进行制粒、压片、包衣、填充胶囊和制成膏剂。全文摘要本发明论述了一种新型药物混合物，与传统的固体剂型相比，本混合物在没有增加配方成分和病人使用的复杂度的情况下可以改善不溶解或者难溶解药物的分解、水溶解性和/或口服的吸收性。本发明混合物包含一种脂质或者多种混合脂质，将不溶解或者难溶解的药物进行溶解并在水媒质中与药物形成溶液、胶体、微乳状液或者乳状液。该混合物进一步包含一种多孔渗透的粉末或者多种混合的多孔渗透的粉末，该粉末吸收了相当多的数量的药物和脂质的熔融物(＞自身的质量)，并保持自然的可自由流动和可压缩的状态。由于它们的卓越的简单有效性比例，使得本发明混合物在其功效受到难溶解性、低可溶比例和较小的吸收率限制制约的治疗复合剂方面有很广泛的适用性。文档编号A61K9/20GK1662219SQ03814825公开日2005年8月31日申请日期2003年6月25日优先权日2002年6月26日发明者金拓申请人:金拓