专利名称：含氙的佐剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含氙的药物。
WO 02/22141 A2描述了氙或含氙气体作为药物、特别是心血管药剂的用途。
DE 19933704 A1描述了一种包含亲脂气体如氙的液体制剂用于神经保护和神经再生的用途。
许多药理学活性成份在患者体内通过血流达到靶位点(作用位点)。如果部分身体的血流受限，则活性成份便不能以足够的量到达作用位点。血供不足所致的器官各部分的无血被称为缺血。缺血的产生可与例如血栓形成或栓塞有关。发生特别严重的脑中血流减少与卒中有关。
对于许多药物而言，脑中活性成份浓度不足也源于血脑屏障。为此，这些药物需以较高剂量给药。
在药学中，辅助药物疗效的手段被称为佐剂。
本发明基于改善向机体局部、特别是脑部的药物供应或活性成份供应的目标。
本发明涉及一种具有权利要求1中所述特征的佐剂。
氙或含氙气体(气体混合物)被用作佐剂或作为佐剂组分。
佐剂可辅助特别是其一种或多种活性成份通过血流传输的药物。此文中，含有一种或多种通过血流传输的活性成份的药物被称为血源性(hemogenous)药物。通过佐剂辅助的药物优选为欲作用于脑部的药物(大脑用药物)、特别是血源性大脑用药物。
佐剂优选通过吸入给药。因此佐剂优选作为可吸入药物使用。
一起使用的佐剂和所辅助的药物被认为是组合产品或组合药物，佐剂和所辅助的药物处于一种药物中(佐剂存在于药物中)一起给药或作为单独的药物给药。
由含氙药物、佐剂以及其他药物(由佐剂所辅助的药物)组成的组合药物供(组合药物的各组分)药物的同时、分别或相继使用。组合药物优选由包含氙(例如氙或含氙气体)的可吸入药物以及血源性药物、例如口服或胃肠外给药的药物组成。佐剂或可吸入药物包含药理学或治疗有效量的、特别是具有亚镇静作用、镇静作用、亚镇痛活性、镇痛活性、亚催眠活性、催眠活性、亚麻醉活性或麻醉活性的量、浓度或剂量的气态氙。
氙的亚麻醉量指的是不足以产生全身麻醉的氙的量、浓度或剂量。氙的亚镇静量指的是不足以产生镇静的氙的量、浓度或剂量。氙的亚催眠量指的是不足以诱导和维持睡眠的氙的量、浓度或剂量。氙的亚镇痛或镇痛活性量指的是不足以产生镇痛效果的氙的量、浓度或剂量。
组合药物通常用于人或哺乳动物。
与佐剂所组合的药物除含有药理学活性物质(活性成份)的药物之外，还包括诊断辅助剂、X线对比剂、放射性同位素。
佐剂用于例如与抗病毒剂、抗菌剂、抗霉菌剂、神经保护剂、抗癌剂、镇静剂、镇痛或麻醉作用物质组合使用，特别是与阿片样物质(例如舒芬太尼、雷米芬太尼)、麻醉剂、挥发性麻醉剂(例如甲氧氟烷、氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷)、α2-肾上腺素受体激动剂(例如可乐定、美托咪啶)或儿茶酚胺类。所辅助药物的活性成份通常为有机物质。
佐剂有利地与以下药物组合拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、解痉药、拟交感神经药、交感神经阻滞药、β-受体阻断剂、安定药、神经安定药(neuroleptic)、抗抑郁药、镇静剂(镇静药剂)、镇痛剂、退热药、偏头痛药物、抗帕金森病药剂、兴奋剂、癫痫药、止吐剂、催吐剂、影响血液凝固的物质、氨基酸、维生素或激素。
另外，佐剂与NOS抑制药物、治疗偏头痛的药物、治疗败血症性休克、多发性硬化、炎症或炎性疼痛的药物一起使用。
佐剂例如与治疗和/或预防卒中、再灌注损伤、脑创伤、脑中血流障碍、大脑灌注障碍、认知障碍或缺血后综合征的药物一起使用。
此外，佐剂与神经保护药物、预防和/或治疗认知行为障碍的药物、改善脑中氧供的药物或促进脑中血流的药物一起使用。
组合药物包括特别是佐剂和用于治疗认知和记忆功能丧失相关障碍的药物，例如在病理性老化过程中的障碍，例如帕金森病、阿尔茨海默病、器质性脑病综合征、AIDS痴呆、抑郁性假性痴呆、痴呆综合征(dementingsyndrome)、由于急性器质性脑病综合征、中毒、戒断综合征或细胞病变影响所致的谵妄。
佐剂有利地与用于慢性神经变性病症的药物组合使用，所述疾患如亨庭顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆、阿尔茨海默病或急性神经变性疾患如脑缺血和神经外伤。
佐剂有利地与镇静物质、特别是中枢性镇静物质组合使用。镇静物质通常为具有镇静作用的有机活性成份。镇静物质通常包含于与佐剂一同给药的药物(镇静药物、镇静药剂或镇静剂)中，特别是作为组合产品或组合药物。因此，这种组合产品或组合药物一般由作为佐剂的含氙药物以及镇静药物组成，用于同时、分别或相继使用组合药物。这样的组合药物优选由含有氙或含氙气体的可吸入药物以及口服或胃肠外给药的镇静药物组成。佐剂或可吸入药物例如以具有亚镇静或镇静作用的量、浓度或剂量给药。
镇静药物或活性成份(镇静剂)为例如长效作用的巴比妥类如巴比妥或苯巴比妥；中效及短效作用的巴比妥类如阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、溴烯比妥、环巴比妥、戊巴比妥、proallylanol、司可巴比妥和乙烯巴比妥；醇类和醛类如水合氯醛、甲戊炔醇(methylpentynol)以及三聚乙醛，以及苯并二氮杂类如阿普唑仑、溴西泮、溴替唑仑、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑伦、劳拉西泮、咪唑安定、硝基安定、奥沂西泮、替马西泮和三唑仑。
佐剂可增强已知镇静剂的疗效。因此，常规镇静剂可以以较低剂量给药，从而可显著降低或避免其副作用。
此外，佐剂与镇痛剂组合使用。组合产品或组合药物一般由含氙药物以及镇痛剂组成，用于同时、分别或相继使用、特别是用于治疗和预防疼痛。组合药物优选由含有氙或含氙气体的可吸入药物以及可口服或胃肠外给药的镇痛剂组成。
镇痛剂或镇痛活性成份为具有吗啡样作用的镇痛剂，如叔丁啡、酚哌丙酮、可待因、右吗拉胺、右丙氧芬、芬太尼、氢吗啡酮、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、奈福泮、鸦片完全提取物、羟氧可待酮、喷他佐辛、哌替啶(度冷丁)、氰苯双哌酰胺、替利定、曲马多或纳洛酮。其他镇痛剂为水杨酸衍生物、吡唑酮衍生物以及氨基苯酚衍生物。
水杨酸衍生物为乙酰水杨酸、贝诺酯、二氟苯水杨酸、乙水杨胺龙胆酸钠、醋水杨胺、水杨酰胺、水杨酸或双水杨酯。吡唑酮衍生物为安乃近(安替比林甲胺甲烷)、吗拉宗、安替比林或异丙安替比林。氨基苯酚衍生物为对乙酰氨基酚。另外的镇痛剂为奎宁、氟尼克辛、氟吡啶或苯羟乙酸苄基酯(扁桃酸苄基酯、苄基扁桃酸酯)。
此外，佐剂与局麻药(局部麻醉药)组合使用。局麻药为例如阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、布坦卡因、丁托西卡因、辛可卡因、可卡因、依替卡因、福吗卡因、利多卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、丁氧普鲁卡因、普拉莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、托利卡因或丁卡因。所辅助的药物也可为两种或多种局部麻醉药的混合物。
佐剂优选作为维持呼吸并包含氙和氧的气体混合物使用。
所提供的佐剂或在使用时直接产生、特别是紧邻患者产生的佐剂为例如包含以体积计1至80％(基于标准条件，即20℃，1巴绝对压力)氙的气体混合物(例如剩余气体为氧)。给药于患者的药物有利地包含亚麻醉量的氙。氙的亚麻醉量指的是不足以产生麻醉作用的氙的量或浓度。这些通常为以体积计达70％的氙、优选以体积计达65％、特别优选以体积计达60％、特别是以体积计达50％的氙。据此，纯氙以所述浓度被计量供给至患者的呼吸气体中。这意味着供给患者的呼吸气体包含例如以体积计5至60％、以体积计5至50％、以体积计5至40％、以体积计5至30％或者以体积计5至20％的氙。在特殊情况下，例如用于预防、特别是在延长的换气过程中，呼吸气体中低浓度剂量的氙，例如呼吸气体中以体积计1至35％、以体积计5至25％或以体积计5至20％的氙可能是有利的。
气态佐剂除氙外优选包含一种或多种在大气压、体温下呈气态的气体或物质。可使用的气体混合物为例如氙-氧气体混合物，或氙和一种或多种惰性气体如氮气或稀有气体(例如氦气)的气体混合物，或氙-氧-惰性气体气体混合物。合适的气体混合物描述于在此引入作为参考的WO 02/22141 A2中。
气态氙(纯氙)通常于压缩气体容器如压缩气筒或加压罐中以压缩气体形式提供。也可于压缩气体容器中提供含氙气体混合物。气态药物也可于容器中作为液化气体或气体混合物提供，或者以低温固化形式提供。
佐剂通常使用具有气体测量单元或具有麻醉机的换气机给药。佐剂有利地直接由纯气产生进行使用，例如通过在紧邻患者处(例如借助麻醉机或气体计量装置)混合氙气、氧气以及合适的话惰性气体。
气态佐剂的一种、多于一种或所有气体组分、特别是氙气和氧气或呼吸气体有利地借助气体计量装置混合。气体计量装置用于有利地改变在换气过程中气体组分的浓度。用于气体计量、特别是具有恒定或可变气体组分浓度的连续和间断气体计量的装置和不同方法描述于DE 19746742 A1和WO 98/31282中，此文在此引入作为参考。
佐剂或组合药物也例如使用心肺机进行给药。
组合药物以如下方法使用，例如首先将含氙气体以亚麻醉和/或镇静活性量作为佐剂给药；在相继给予药物的下一阶段，进行血源性药物给药。
佐剂通常以干、湿气体或水蒸气饱和的气体给药于患者。
佐剂也例如为包含氙的液体制剂。该种液体制剂描述于DE 19933704A1中，此文在此引入作为参考。
权利要求
1.一种佐剂，其包含氙或含氙气体。
2.如权利要求1所要求的佐剂，其特征为该佐剂为用于血源性药物或活性成份的佐剂。
3.如权利要求1或2所要求的佐剂，其特征为该佐剂为气态。
4.如权利要求1至3中任一项所要求的佐剂，其特征为该佐剂通过吸入给药。
5.如权利要求1至4中任一项所要求的佐剂，其特征为氙以药理学有效量存在，特别是以具有亚镇静作用、镇静作用、亚镇痛活性、镇痛活性、亚催眠活性、催眠活性、亚麻醉活性或麻醉活性的量存在。
6.一种组合药物，其包含氙或含氙气体作为佐剂以及至少一种另外的药物，用于同时、分别或相继使用佐剂和药物。
7.如权利要求6所要求的组合药物，其特征为另外的药物包含至少一种如下药物含有抗病毒、抗菌、抗霉菌、神经保护、抗癌、镇静、镇痛或麻醉作用物质的药物；阿片样物质；舒芬太尼、雷米芬太尼；麻醉剂、挥发性麻醉剂；甲氧氟烷、氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷；局麻药；阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、布坦卡因、丁托西卡因、辛可卡因、可卡因、依替卡因、福吗卡因、利多卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、丁氧普鲁卡因、普拉莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、托利卡因或丁卡因；α2-肾上腺素受体激动剂，可乐定、美托咪啶；儿茶酚胺类、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、解痉药、拟交感神经药、交感神经阻滞药、β-受体阻断剂、安定剂、神经安定药、抗抑郁药、镇静剂、中枢镇静性镇静药剂、镇痛剂、退热药、偏头痛药物、抗帕金森病药剂、兴奋剂、癫痫药、止吐剂、催吐剂、影响血液凝固的物质、氨基酸、维生素或激素；NOS抑制药物、治疗偏头痛的药物、治疗感败血症性休克的药物、治疗多发性硬化的药物、治疗炎症或炎性疼痛的药物；血源性大脑用药物；治疗和/或预防卒中、再灌注损伤、脑创伤、脑血流障碍、大脑灌注障碍、认知障碍或缺血后综合征的药物；巴比妥类；巴比妥或苯巴比妥、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、溴烯比妥、环巴比妥、戊巴比妥、proallylanol、司可巴比妥和乙烯巴比妥；水合氯醛、甲戊炔醇、三聚乙醛；苯并二氮杂类，阿普唑仑、溴西泮、溴替唑仑、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑伦、劳拉西泮、咪唑安定、硝基安定、奥沂西泮、替马西泮和三唑仑；神经保护药物、预防和/或治疗认知行为障碍的药物；用于帕金森病、阿尔茨海默病、器质性脑病综合征、AIDS痴呆、抑郁性假性痴呆、痴呆综合征、由于急性器质性脑病综合征、中毒、戒断综合征或细胞病变影响所致谵妄的药物；用于慢性神经变性疾患的药物；用于亨庭顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆、阿尔茨海默病或急性神经变性疾患的药物；用于脑缺血以及神经外伤的药物；诊断辅助剂、X线对比剂或放射性同位素。
8.氙、含氙气体或含氙制剂作为佐剂或产生佐剂的用途，特别是作为用于血源性药物或用于脑穿透药物或活性成份的佐剂或产生该佐剂的用途。
9.如权利要求8所要求的用途，其特征为该佐剂与至少一种用于治疗急性和慢性大脑病症或障碍的药物或者用于治疗和/或预防缺血性脑病症或大脑缺血后遗症的药物一起给药，或该佐剂与至少一种用于治疗和/或预防卒中、再灌注损伤或脑创伤的药物一起给药。
全文摘要
本发明涉及氙或含氙气体，其被用于产生佐剂，该佐剂与另一种药物一起给药，如抗病毒剂、抗菌剂、抗霉菌剂、神经保护剂或抗癌剂、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、解痉药、拟交感神经药、交感神经阻滞药、β－受体阻断剂、安定剂、神经安定药、抗抑郁药、镇痛剂、退热药、抗头痛药、抗帕金森病药、兴奋剂、癫痫药、止吐剂、催吐剂、影响血液凝固的物质、氨基酸、维生素或激素。
文档编号A61P9/10GK1665542SQ03815994
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月4日 优先权日2002年7月5日
发明者C·皮尔格, P·诺伊, M·雷伊勒－哈恩 申请人:梅瑟·格里斯海姆有限公司