治疗性1,2,3,6－四氢嘧啶－2－酮组合物及其制备方法

专利名称：：治疗性1,2,3,6－四氢嘧啶－2－酮组合物及其制备方法
背景技术：
：发明领域本发明一般涉及特别活化冷受体的一类化学制品和这些化学制品的治疗性用途。更具体而言，本发明涉及引起长期冷却或缓解性质的治疗性组合物，特别是当经制剂给药以抑制瘙痒和疼痛感时，如给药至发炎的皮肤、眼睛粘膜、气道粘膜和肛门生殖器区粘膜以及肠粘膜。特别优选的实施方案组合物包括″冷素″，1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮化合物。相关技术介绍人感知外界环境是通过用于视觉、嗅觉、声音、味觉、触觉和压力的专门器官来传达。除了这些感觉形式之外，在皮肤、眼睛粘膜、气道粘膜、肛门生殖器区粘膜和肠中还存在专门用于感觉热、冷、疼痛和发痒的神经末梢。冷受体活化的抗炎作用。众所周知的是，将冰敷于皮肤或眼眶能抑制烧伤或其它形式跌打损伤造成的疼痛和肿胀。将冰块放于嘴中也能止牙痛。现在还不清楚通过冷冻缓解疼痛的明确机制，但是动物实验中已经显示出通过与低温固体如冰的表面接触可减少传入痛觉纤维的放电。薄荷醇，一种能活化冷受体的化学物质，不能抑制重度疼痛，但是在皮肤和粘膜上所引起的凉爽感能让人感到清凉从而能消除发热和刺激。因而，薄荷醇被作为局部用于皮肤的搽剂和洗剂中的广泛应用的成分，以及作为食品、饮料、牙膏、皮肤搽剂(skinrubs)和漱口剂中的调味和清凉剂。薄荷醇还能被用作烟草添加剂，使得在吸烟时能在口中和上呼吸道产生凉爽的感觉。冷素的背景。1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮化合物记载于专利U.S.3,821,221中(发明人为C.Podesva和J.M.DoNascimento.，1974-6-28)。这些化合物被认为对于中枢神经系统具有镇静和/或兴奋作用。在1972年，一份摘要描述了这一系列中称为AG-3-5(1[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)的化合物。该原型在大鼠和猴子中引起伴随体温过高、活动过度和上睑下垂的“湿狗样抖动行为”综合征。Wei(Chemicalstimulantsofshakingbehavior.JournalofPharmacyandPharmacology28722-724，1976)提供了AG-3-5在动物中的最初详细据报道，同时指出能在不同的实验动物如大鼠、小鼠、猫、狗、沙鼠、豚鼠和仓鼠中引起类似于当狗淋湿时的抖动行为。随后，Wei(PharmacologicalaspectsofshakingbehaviorproducedbyAG-3-5，TRH，andmorphinewithdrawal.FederationProceedings401491-1496，1981)报道了将0.1mg的AG-3-5用于舌背面会引起冰冷的剌痛感以及分三次以上摄取6mg会在面颊以及手臂和腿内表面上产生凉爽的感觉。据推测，AG-3-5可产生冷受体的特别活化作用，以及这些受体的兴奋可说明实验动物的抖动行为。在后来的出版物中(E.T.WeiandD.A.Seid.AG-3-5Achemicalproducingsensationsofcold.JournalofPharmacyandPharmacology35110-112，1983)，将AG-3-5和薄荷醇对大鼠抖动行为的效应进行比较发现，在这些行为终止时同摩尔量的AG-3-5比薄荷醇有效400倍。通过测定大鼠中的口服半数致死量，发现AG-3-5比薄荷醇的毒性小。AG-3-5由于它的致冷性质而被称为冷素。近年来，已经阐明了热感的分子学基础。两组克隆的来自大鼠三叉感觉神经元的生物学大分子(称为受体)对低温，薄荷醇和冷素有应答。这些受体属于离子通道的瞬时受体电位(TRP)族并被称为TRP-M8受体。所用样品来自Wei，McKemyetal.(IdentificationofacoldreceptorrevealsageneralroleforTRPchannelsinthermosensation.Nature41652-58，2002)，显示出冷素比薄荷醇对于引起经克隆和转染的TRP(M8)受体中的离子通道电流变化更有效大约200倍。在转染细胞中由冷素引起的离子渗透性变化比由薄荷醇引起的更强，并且其活性必须依赖于细胞外钙的存在。薄荷醇电流不需要细胞外钙的存在。冷素的化学结构与薄荷醇相似性很小；前者是连接到两个苯环上的嘧啶-2-酮，而后者是环己醇衍生物。神经元粘膜上的TRP-M8受体的活化可能会导致感觉神经末梢的去极化，并向脊髓和大脑传送动作电位，该动作电位作为冷的精神信号最终被识别。活化TRP-M8受体的化学试剂被称为TRP-M8受体激动剂。需要一种治疗性组合物，其用于身体发炎的皮肤和粘膜，能有效的缓解伴随炎症的疼痛和发痒。发明概述本发明的一个方面，提供一种治疗性组合物，其含有治疗有效量的1-R1-苯基、4-R2-苯基取代的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮冷受体激动剂，优选进一步含有一种或多种药学活性药物，如抗炎的糖皮质激素、拟交感胺血管收缩剂或减充血剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、薄荷醇或薄荷醇类似物、免疫抑制剂或驱风剂。冷受体激动剂可以用如下通式1-[R1-苯基]-4-[R2-苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮来表示，其中R1为-羟基、-氯、-氟、-烷基(具有大约2到4个碳)、-乙酸基、-三氟甲基；和R2为-硝基、-氯、-氟、-烷基、-三氟甲基。特别优选的冷受体激动剂的具体例子称为″冷素″，特别优选的组合物是以洗剂、乳膏剂或软膏剂形式制剂和给药，并且优选与一种或多种药学活性物质联合给药，以提供治疗皮肤和粘膜炎症的疼痛、发痒和不适的经改善的治疗益处。本发明组合物的优选用途是通过口服或吸入应用于皮肤或粘膜。因此，本发明的另一方面是，将冷素或冷素类似物制成可雾化给药至气道以治疗气道疾病的制剂。本发明的另一方面，将冷素或冷素类似物制成可局部给药至结肠以治疗肠过敏的制剂。本发明的其它优点和方面通过阅读如下的详细说明和相应的权利要求可得到理解。发明详述按照本发明的组合物和治疗方法，利用1-R1-苯基、4-R2-苯基取代的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮冷受体激动剂，优选通式为1-[R1-苯基]-4-[R2-苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2酮，其中R1优选为-羟基、-氯、-氟、-烷基(具有大约2到大约4个碳原子)、-乙酸基、-三氟甲基；和R2优选为-硝基、-氯、-氟，-烷基(具有大约2到4个碳原子)、-三氟甲基。I涉及特别优选的化合物及其类似物正如″冷素″及其类似物如″冷素类似物″。式1例举了通式和式2代表冷素。式11-R1、4-R2取代的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮式2冷素或1-(2′-羟苯基)-4-)3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮[别名AG-3-5，3，6-二氢-1-(2-羟苯基)-4-(3-硝基苯基)-2(1H)-嘧啶酮，1-[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，3-(2-羟苯基)-6-(3-硝基苯基)-3，4，二氢-1H-嘧啶-2-酮]。冷素是柠檬黄色结晶状粉末，分子量为311.3道尔顿，熔点为229-231℃。该粉末无味无刺激性，意味着与人体表面接触时不会引起任何嗅觉和不愉快的感觉。该化合物室温下稳定。冷素易溶于有机溶剂如二甲基亚砜硝基甲烷二甲乙酰胺和丙二醇；微溶于乙醇和丙酮；和基本上不溶于水。因此，冷素被认为是与含水体系不易混合的亲脂疏水性化合物。冷素的类似物，例如，乙酸基甲氧基乙氧基氟或三氟甲基取代的物质，保持类似的化学和物理性质，均包括在本发明范围内。适于式1和式2化合物的制备方法记载于1974-6-28公开的Podesva和DoNascimento的专利US3,821,221中，在此引入作为参考，并通过下文中的实施例A举例说明。与之比较，薄荷醇是白色晶体，分子量为156道尔顿，熔点为41-43℃，稍稍高于体温。薄荷醇有特殊的薄荷味，在高浓度时对眼睛有刺激性，在舌和口咽上能引起味觉。薄荷醇的亲水性强于冷素，能溶于乙醇，微溶于水。冷素和薄荷醇之间的物理化学差异赋予冷素独一无二的优点是处理某些经定义的临床表现中的感觉神经放电，如下文所述。第一个优点是给药的部位薄荷醇由于它的辛辣，刺痛和刺激性，因而在高浓度时不能被给药至眼睑及其周围区域、鼻粘膜或肛门生殖器区粘膜。冷素，正好相反，由于它的无刺激性能给药至上述部位。冷素的第二个主要优点是作用的持久性。由于冷素的亲脂性和能以粉末和分散的(以固体形式或溶解的)乳液给药，它能长期局部作用于应用的部位。与之比较，薄荷醇是挥发性的，在体内能快速分配和代谢，因此它作用的持久性相对较短。例如，用于鼻粘膜的冷素能产生清凉的感觉将近8小时。与之比较，不管剂量如何，薄荷醇用于皮肤或粘膜一般产生的凉爽感不会超过15至30分钟。如在此所述的，冷素显示出可作为活性止痒剂用于眼睛和肛门生殖器区皮肤和粘膜上。而且，冷素被制剂成滴眼剂，缓解眼睛刺激并提供清凉的感觉。进一步，冷素可以被制成微囊并给药以缓解肠粘膜刺激。实施本发明的一个主要结论就是将冷素用于发炎的皮肤和粘膜，能缓解发痒刺激和疼痛。特别期望冷素与其它药物联合(作为佐剂使用)使用，如抗炎糖皮质激素拟交感胺减充血剂抗组胺剂局部麻醉剂薄荷醇和薄荷醇类似物免疫抑制剂或驱风剂如薄荷油。冷素与这些药物的联合给药比不包括冷素的那些制剂提供了更好的治疗益处。表1概述了冷素制剂在缓解不同发炎组织中发痒、刺激和疼痛的和与炎症相关的病症的实例。表1冷素制剂用于不同炎症的用途概述。用于传递至冷受体的冷素化合物的常用制剂用于传递至冷受体的冷素化合物(冷素和/或其类似物)的制剂依据不同组织层的易趋近性和期望的作用持久性而定。标准的洗剂、乳膏剂和软膏剂可以被给药至发炎的皮肤和嘴唇、眼睛和肛门生殖器区的粘膜。因此，本发明特别优选的实施方案是其中将冷素作为佐剂使用，以改善洗剂，乳膏剂或软膏剂的效果，因为它减少了病人的不适和发痒感，并且减轻了炎症的某些方面。冷素的令人惊奇的长效持久作用大大增强了治疗的效果。为了传递至鼻腔内层的冷受体，首先将冷素溶于惰性溶剂如丙二醇中，随后将其混悬于盐水中，通过喷雾器给药。所述装置通常用于给予减充血剂，以鼻腔喷雾，不能渗透下呼吸道大小的滴液形式给药，通过手压带有定量喷嘴的挤压瓶产生。药效集中于鼻腔。为了传递至上气道(支气管和细支气管)粘膜中的冷受体，冷素可以是可溶形式，以标准剂量吸入器给药或以结晶形式用干粉吸入器给药。这两种给药方法都要求能精确的控制给药剂量和给药部位。为了传递至皮肤或粘膜的冷受体，可以改良冷素分子的物理性质使其更加易于趋近靶点。例如，将药物重结晶或微粉化至较小的粒径和/或增大表面积以促进在组织中的溶解度。标准的皮肤渗透促进剂如表面活性剂可用于增加对皮肤中受体的渗透，并且标准的药物载体如凡士林油或脂质体可被用于药物传递。进一步的，冷素可以搽剂或通过化学键被包裹入和/或结合到树脂中的胶囊形式应用，从而能选择性的粘住肠道以接近肠组织中的冷受体。这些例子的进一步描述在下面给出。发痒症的治疗皮肤由三层组成表皮、真皮和皮下脂肪组织。表皮具有0.15至0.80mm不同的厚度，且它的最外面部分被称为角化层(表皮角质层)，是由几层扁平、脱水、角质化的细胞组成。真皮层的厚度为3至5mm，它含胶原纤维、血液和淋巴管、毛囊、皮脂腺和汗腺和药物靶点-感觉神经末梢。发痒是一种常见的伴随搔抓欲望的感觉状态。发痒和搔抓是人类和动物的普遍现象。引发发痒的感觉神经还未被确定，但认为可能是无髓鞘的C-纤维，其神经末梢存在于表皮和真皮之间。在医学术语中，严重的发痒被称为发痒症，抑制发痒的药物为止痒剂。身体的许多炎性和刺激性状态表现为发痒和疼痛。发痒主要发生于皮肤、粘膜和结膜上。本发明的一个方面是用止痒剂组合物缓解发痒。皮肤的瘙痒症可能由皮肤病引起，如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎、自身致敏性皮炎、皮脂缺乏症、老年瘙痒症、光敏感性皮肤病、荨麻疹、痒疹、脓疱性皮炎、湿疹、苔藓病、晒伤和普通粉刺。所述皮肤病中还包括由槲叶毒葛引起的瘙痒，和对植物如槲树和漆树的变态反应。皮肤的瘙痒症也可由传染原引起，如疱疹病毒(例如，来自单纯疱疹病毒的瘙痒感冒疮)、昆虫和寄生虫。例如，疥疮就是由很小的螨虫(疥螨)引起的。这些螨虫钻入皮肤中引起瘙痒。可以通过药物如氯菊酯(permethrin)杀死这些螨虫，但是残留的螨虫尸体仍会引发变应性状态而导致严重的瘙痒。虱病是指身体或衣服的毛发部分被虱的卵，幼虫或成虫所侵染。这些虫在爬行时吸食人血，其能导致严重的瘙痒。头虱通常存在于头皮上，阴虱存在于阴毛区和体虱顺着衣服缝存在。虱侵染的问题折磨着数百万美国人，特别是学龄儿童。蛲虫病(蛲虫)由小的白色的被称作蛲虫的肠蠕虫引起。蛲虫大约为一订书钉长，寄生于人的直肠内。当受感染的人睡着后，雌性蛲虫通过肛门离开肠将卵产于外部皮肤上。肛门周围的瘙痒，扰乱睡眠，普遍的症状为过敏。皮肤的真菌感染，例如脚癣，和肛门生殖器区的感染，例如女性中的酵母菌感染，也是引起瘙痒症的情形。眼睑炎和结膜炎是由眼眶和眼球粘膜的炎症引起的，可能会导致严重的瘙痒。内脏疾病并发瘙痒症的例子已经成为值得注意的问题，包括恶性肿瘤、糖尿痛、肝病(尤其是胆汁淤积)、肾衰竭、血液透析和妊娠。肛门直肠区是炎症和瘙痒的高发区。痔疮、会阴炎、和尿疹都是瘙痒的起因，还包括由腹泻所造成的皮肤污物，这可能发生于过敏性肠综合症中。如上所述的蛲虫病，是在该区域引起瘙痒的另一原因。令人惊讶的是，现在的药理学文献中还没有记载能靶向治疗病理性瘙痒的有效局部止痒剂。减少瘙痒的药物疗法所包括的药物如糖皮质激素、镇静抗组胺剂和一些三环化合物，如盐酸多塞平，但是这些药物对严重瘙痒无效，或者随着持续使用会有一些有害的副作用。局部抗炎糖皮质激素已经广泛的用于皮肤病的治疗并且对减轻炎症有短期的效果。然而，持续的使用会导致皮肤细薄化从而有二次感染的可能。已有记载维生素D组合物具有止痒的性质。临床条件下瘙痒的显著性通过已知的特应性皮炎(还有已知的特应性湿疹)的情形举例说明。特应性皮炎是具有对瘙痒症有较低皮肤阈值的遗传素质的个体所表现的一种慢性的炎性皮肤疾病，通常伴有变应性鼻炎，花粉热，和哮喘。该病症表现为极度的瘙痒，导致搔抓和摩擦因而造成典型的湿疹损伤。在婴儿中(婴儿湿疹)，易出现面颊瘙痒，它可能会扩展至身体的其它区域。在年长的儿童，青少年和成人中，主要发生在曲表面，尤其是肘前区(手肘)和腿弯部区域(膝关节)，和颈，眼睑，和关节腕和耳朵背后。受感染的儿童甚至是在熟睡的8小时睡眠中会搔抓2小时以上(而正常儿童仅为几分钟)，并且表皮脱落可能会导致出血和感染。特应性皮炎和湿疹，如果是十分严重的话，可能会导致死亡。即使没那么严重，特应性皮炎会伴有不舒服和经常性疼痛的症状，包括肿胀、发红、大水疱、痂、溃疡、疼痛、脱皮、裂皮、脱发、瘢痕化，或皮肤、眼睛、或粘膜中液体的渗出。目前的治疗中，局部糖皮质激素对于治疗上述情形仅部分有效。新的免疫抑制剂药物如Elidel和Protopic抑制了患有特应性皮炎的个体中的皮肤炎症，但是这些药物的应用会引起皮肤刺激。含有冷素和/或冷素类似物的本发明组合物优选被制剂成，如含有皮肤学上可接受载体的搽剂，其中冷素和/或冷素类似物是分散的，和可以优选进一步含有单一药物或药物组合物。可单独或联合使用的药物包括抗炎止痛剂、抗炎类固醇制剂、抗组胺剂、拟交感胺血管收缩剂、薄荷醇和薄荷醇类似物、局部麻醉剂、免疫抑制剂、抗真菌剂、抗生素和角质层分离剂。抗炎止痛剂的例子包括水杨酸甲酯、水杨酸羟乙酯、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯蒂酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、喷他佐辛等。类固醇抗炎剂的例子包括氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德、氟轻松、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟替卡松、氟米龙、二丙酸倍氯米松等等。抗组胺剂的例子包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸异丙嗪、Patanol等。拟交感胺血管收缩剂的例子包括去氧肾上腺素和萘羟甲唑啉、羟甲唑啉等。薄荷醇类似物的例子包括WS-23、WS158和其它膦氧化物薄荷醇类似物、1，2-薄荷氧基丙二醇和环状α-酮烯胺类如4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2-[5H]-呋喃酮。局部麻醉剂的例子包括盐酸地布卡因、地布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸羟普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸哌罗卡因等。抗生素的例子包括新霉素和抗病毒剂二十二醇(Abreva)，角质层分离剂的例子包括如α-羟酸、羟乙酸和水杨酸。平滑肌松弛剂的例子包括一一氧化氮供体，如米诺地尔、二硝酸异山梨醇酯和磷酸二酯酶抑制剂如氨茶碱。专利US.6,391,869中记载了平滑肌松弛剂与冷素联合给药以舒张肛裂中的肛门内括约肌的例子。薄荷醇类似物的例子包括WS-3和WS-23，管理机构认为这两种薄荷醇类似物是公认为安全的；WS-158和其它膦氧化物薄荷醇类似物；薄荷酮丙三醇缩酮，乳酸薄荷酯，1，2-薄荷氧基丙二醇和环状α-酮烯胺类如4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2-[5H]-呋喃酮。优选的薄荷醇类似物为WS-158，一种由WilkinsonSword公司合成的膦氧化物薄荷醇类似物[Watson，H.R.，R.Hems，D.G.Roswell&D.J.Spring，Newcompoundswiththementholcoolingeffect，J.SocietyCosmeticChemists.29，185-200(1978)]。组合物致冷效果的持久性能持续4小时以上，而正常的单独的薄荷醇类似物很少能超过1小时。所述的药物疗法对于人体治疗和兽医应用都是有效的。免疫抑制剂的例子是麦考酚酸，包括它的盐形式如已知的霉酚酸酯(Cellcept)，他克莫司(Protopic)和吡美莫司(elide)，所有这些都可用作治疗特应性皮炎和湿疹的局部免疫抑制药。皮肤和粘膜的疼痛和炎症的治疗嘴唇和肛门生殖器区的皮肤和外围组织，密集的分布着神经纤维并且这些传入纤维(Aδ和C)编码疼痛和温度信号。当嘴唇、肛门、外生殖器或外围组织受到损伤，随后的炎症刺激感觉神经末梢，结果就是疼痛和不时的瘙痒。唇内部、口和直肠内的粘膜也含有能传送疼痛信号的神经末梢，但是这些信号较为集中并且对拉伸敏感。例如，直肠神经末梢的过度兴奋产生膨胀感、排便冲动、肠胃气胀，而且如果兴奋过度，会有直肠疼痛和不适。嘴唇和嘴的炎症情形。嘴唇的皮肤和粘膜通过唇红缘区分。脸上可见的粘膜是角质化和干燥的；嘴唇内部的粘膜是非角质化和湿润的。第5脑神经(三叉神经)的分支神经支配着这些组织。非特异性疾病能引发嘴和嘴唇周围的炎症。这些疾病包括免疫疾病，如天疱疮、类天疱疮、扁平苔藓；感染，如经性病传染的疣和单纯疱疹；组织变形，如角化不良症；和物理因素引起的，如嘴唇和嘴的外科手术、日光、和风。影响嘴和嘴唇表面的常见病症有口角炎--唇炎，是嘴唇炎症的术语。口角炎发生于唇角。可见的损伤为干燥，鳞状，皮肤发红和在粘膜与皮肤连接处可能出现裂缝或裂口，当嘴张大时会引起严重的疼痛。口角炎可能是由干燥的气候、过多的日晒、变应性反应和唾液分泌过多引起的。唇炎在免疫功能低下、病毒感染或持续性酵母菌感染的人群中较常见。嘴唇炎症的其它形式有破裂剥脱性唇炎，腺性唇炎和肉芽肿性唇炎。″感冒疮″或唇疱疹，是普通病毒如单纯疱疹感染所导致的。这些溃疡从一组小的水疱样结节性红斑开始。在前驱症状期(溃疡开始期)之前这些区域会出现瘙痒和灼热感。几天后这些水疱开始变干并形成黄色的痂。痂随后脱落，红色开始慢慢消退。整个过程持续大约10到14天。溃疡经常发生在嘴唇的唇红缘和边角处。在免疫衰竭的个体中感染更为常见，这些水疱本身具有传染性。口腔炎，或口内的炎症，发生于感染后，或当给予抗癌化疗性药物时(该病症也被称为粘膜炎)，或在抗癌治疗中头与颈受到照射时。肛门直肠区域的炎性病症。肛门和外生殖器之间的区域被称为会阴。肛门是肠道末端的孔。肛门的后面即是肛管，其中有外括约肌和内括约肌。括约肌是一种能收缩和舒张的环状肌。在排便时，肛门括约肌收缩以保留粪便，扩张以排出粪便和肠胃气体。肛管是肛门后皮肤的前2英寸；平时是闭合的，当排便时张开。它通往直肠，从结肠末端垂直通向肛管的腔。直肠大约5英寸长和1.5英寸宽。其在排便之前储存粪便。在此定义的术语″肛门直肠区″包括人体的会阴，肛门和直肠。更特别的是，该术语包括外肛门，内肛门和低位直肠。肛门直肠区的神经分布控制着它的感觉和运动功能。直肠下神经、阴部神经的分支神经支配着肛管下段和外括约肌。这些组织具有自体感觉神经末梢，对疼痛，接触和温度有应答。与之比较，腹下神经(一种内脏神经，因为它是自主神经系统的一部分)支配着肛管上段，内括约肌和直肠。下腹部神经的感觉神经末梢对内脏传入至脊髓的膨胀和传送信号有应答，该信号包括疼痛和温度，但是感觉分散并不集中。相反，内脏感觉神经末梢的过度兴奋会引起如下感觉胃气胀、膨胀、痉挛、和排便冲动。许多药物或症状都能引起对肛门直肠区组织的损伤，从而产生疼痛和炎症。原发性症状是疼痛和瘙痒，但是如果炎症扩散至低位肠粘膜(直肠，结肠，回肠)及其神经末梢，也就会产生内脏不适的痛苦感觉。下面就一些病理性状况进行描述。会阴炎。会阴皮肤的炎症是由于失禁时尿液或粪便刺激皮肤而导致的。用于失禁的垫子(如尿布)或其它吸收装置由于引起出汗和延长刺激物与组织的接触可能会加重炎症。这种皮炎会引起瘙痒，疼痛，感染和可能导致皮肤溃疡。治疗可以使用清洁剂，增湿剂，保湿屏障-包括软膏剂，乳膏剂，粉末，糊剂，和类脂屏障薄膜，这些被Grayetal.所讨论(PerinealskinCarefortheIncontinentPatient.AdvancesinskinandWoundcare15170-177，2002)，在此引入作为参考。含有冷素的软膏剂，粉末，气雾剂或糊剂能缓解上了年纪的人和婴儿(如尿布湿疹)中这些病症的疼痛和瘙痒，并有助于治疗。肛裂。裂口是通常发生于组织中皮肤和粘膜的接合处(粘膜与皮肤连接处)的断裂和切口。如果裂口存在于口角，即称为口角炎，只要张大嘴就会引起疼痛。肛裂是肛门皮肤的轻微撕裂。该裂口可能会出血、瘙痒，并且在排便时和排便后、排便时、坐着和性交疼痛时变得剧烈疼痛。没有润滑油的肛门性交、用力的排便、肛门组织的炎症都会引起裂口。一些人能在几周内愈合，尤其是如果使用治疗性乳膏剂、温水浴和大便软化剂(stool软化剂)。其他人需要外科手术的矫治，但这可能会有失禁的继发危险。用于治疗肛裂的软膏剂在Cellegy的专利U.S6,391,869中已有记载，在此引入作为参考。这些软膏剂中含有活性成分，和释放一氧化氮以及增加内肛括约肌中平滑肌细胞的环AMP的物质。一氧化氮舒张括约肌平滑肌，缓解的张力减少了来自裂口的疼痛信号。痔疮。痔疮是肿胀的静脉，其可以突出至肛门之外或存在于肛管之内。这些静脉是发炎，成团或坏死的并会引起肛门周围皮肤的粪便污染。因此，由于失禁和过度的擦拭(肛门瘙痒症)，痔疮可能会出血和引起疼痛和瘙痒。痔疮的危险性包括升高腹内压的用力或频繁的排便和阻断静脉血回流。痔疮发展的相关危险是产伤和体重增加。性传播疾病。许多性传播疾病(STD)对于肛门直肠和生殖器区域具有局部作用，会产生疼痛，瘙痒，发红和水疱。这些STD包括单纯疱疹病毒(HSV)、一种能引起复发性溃疡和疼痛的皮肤和生殖器粘膜(粘膜)感染；淋病，一种引起感染和疼痛放电的生殖器粘膜的炎症；和引起生殖器和肛门疣的人乳头状瘤病毒(HPV)。直肠炎指直肠内部的炎症。直肠炎可以是短期(急性)或长期的(慢性)。直肠炎有多种起因。它可以是低位肠自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的副作用。性传播疾病也可以引起直肠炎。直肠炎往往是前列腺癌或女性生殖器癌放射治疗的副作用。在男性中直肠就位于前列腺的后面，在女性中位于阴道和子宫的后面，所以当这些器官受到照射时，肠壁也就受到了损伤。已经证明放射性直肠炎是因为直肠上皮细胞表面上许多微小血管的新生。这些血管非常脆弱受到轻微的创伤就会出血，导致便血。如果出血严重的话，就会出现贫血和低红细胞血球计数。直肠炎的其它起因包括外伤性直肠损伤，变态反应，和直肠中神经的机能障碍。可能会引发肛门直肠炎症的病源生物有沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、溶组织内阿米巴、兰伯贾第虫、鸟胞内分支杆菌属、隐孢子虫属、小孢子菌素和巨细胞病毒。感染人免疫缺陷病毒或服用免疫抑制药物的的病人尤其对攻击低位肠内部和外围组织的传染原易感。直肠炎最普遍的表现是有频繁的或连续的排便冲动。这种痛苦而无效的排空直肠的冲动称为里急后重。其它症状包括便秘直肠发胀感左侧腹部疼痛由直肠排出粘液、直肠出血和肛门直肠疼痛。直肠炎由于其导致出血、少许失禁和炎症，因而会在整个肛门直肠区内产生主观不适、疼痛和瘙痒。外生殖器的炎症。男女外生殖器被皮肤和粘膜所覆盖，它们主要受疼痛，瘙痒，和热感的感觉纤维的神经支配。导致这些组织发炎的可以是物理因素，如过度的摩擦，也可以是化学性病因，如局部用药物和生物试剂如传染性真菌。每年患有外阴阴道炎的病人超过千万。最普遍的感染源是白色念珠菌，抗真菌的非处方药每年的销售额超过2.5亿美元。女性外生殖器的其它常见问题有阴道前庭炎、阴道异常性疼痛、性交疼痛和刺激性皮炎。能缓解由外阴阴道炎引起的瘙痒、疼痛、和刺激的局部制剂将会相当有用。性功能障碍的治疗性功能障碍已经被定义为性反应周期(欲望、唤起、性高潮和消退)任何阶段中的功能缺损，其妨碍了个人和配偶从性活动中获取满足。对于女性，该定义包括了那些性冷淡、对性接近和刺激无反应、在性交过程中不能达到性高潮和在性交过程中有疼痛和不适(性交疼痛)的人。对于男性，治疗集中于″勃起机能障碍″，该术语被用于定义对令人满意的性关系始终不能获得或保持勃起状态的病症。该术语较“阳痿”更为准确，“阳痿”一词可能有些含糊并带有轻蔑意味。据估计患有勃起机能障碍的美国男人大约有1至2千万。老年女性也会遭受一些勃起障碍的痛苦，因为绝经期后阴道的干燥和降低的激情反应阈可能会引起性交的不适。感觉神经末梢和性功能的生理学。阴茎的头部和表面和阴蒂主要受与感觉神经元相连的神经末梢的神经支配。典型的游离神经末梢来自直径为1至3μm的细有髓鞘的轴突或无髓鞘的C类纤维。当活化这些神经末梢时就传送刺激，加强和保持性反应的感觉。发明人认为位于游离神经末梢上或小体中的受体，其中的一些具有轴突，很可能是本发明所述药物的靶点。男女性器官中的血管充血和勃起肿胀通过来自阴部神经的感觉传入冲动，精神刺激和伴随的自主神经系统反射引发。在性唤起和随后的勃起过程中，阴茎头部兴奋的实际感觉，是男性的体验行为在此不作进一步的描述。在女性中，阴蒂兴奋导致阴蒂长度和直径的增加，血流量的增加和相关部位如阴唇的肿胀。还伴随阴道分泌物的增加、阴道壁的润滑和充血、阴道腔直径的增加。因此，引起性唤起的药物能缓解阴道收缩，如阴道痉挛、阴道干燥和性交疼痛(性交困难或疼痛)症状。总之，来自阴茎或阴蒂末梢神经的感觉冲动与其它刺激的适当整合以性交的高潮，满足和结束而终结。薄荷醇，一种活化冷受体的化学药物，和相关的薄荷醇类似物当被用于阴茎或阴蒂时会引起强烈的冷却感。虽然被引发的感觉是强烈的但是不会引起很多的性唤起或兴趣。含有1％前列腺素(Topiglan)作为主要成分的药物的局部应用记载于Samouretal.的专利US5,942,545″Compositionandmethodfortreatingerectiledysfunction″中。在该制剂中，加入薄荷醇是由于它的局部麻醉剂性质能抵消所用的其它化学试剂所产生的刺激。经制剂并以软膏剂或乳膏剂局部给药的冷素提供了经改善的用于治疗性功能障碍的治疗性益处。因此，例如治疗人体性功能障碍或加强性愉悦的特别优选的方法包括局部给予含有1-[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮或其类似物的组合物至外生殖器区或肛门直肠区，其中1-[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮或其类似物的含量优选为组合物的至少大约0.1wt％，更优选为组合物的大约0.1wt％至大约20wt％。因而，本发明描述了特定的用于男性和女性的能特别活化外生殖器和肛门直肠区中感觉神经末梢的化合物。阴茎头部或阴蒂或肛门的神经末梢的活化可能会引起性唤起或增强性反应和充当催欲剂的角色。在此发明人描述了1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮化合物局部应用的组合物和方法，该化合物具有如下性质1)引起来自阴茎和阴蒂的快感2)适当的条件下以降低肿胀的阈值，3)提高受试者对性交的意识兴奋和4)增加性交的持久性。这些治疗性组合物的用途是治疗性功能障碍的新方法。眼睑和眼睛表面的治疗导致皮肤瘙痒、鼻腔打喷嚏、上气道咳嗽的刺激物也能刺激眼睑和眼睛表面。眼球是液体分泌和感觉神经末梢的动态体系。微小的刺激就会引起眨眼和流泪。现有技术已知某些病人遭受着眼睛和/或眼睑的瘙痒感或瘙痒症和眼睛和眼睑周围的触物疼痛感。这些瘙痒症和触物疼痛感可能是来自过敏源，感染或组织损伤。术语″触物疼痛感″是指灼烧、发热、针刺、麻刺、劳损、不适和紧缩的感觉。这些感觉可伴有发红。所有的这些症状被称为″红眼″或结膜炎。在引起眼睛或眼睑瘙痒或触物疼痛的因素中，典型的有温度的迅速变化、高温和特别是暴露于紫外线或红外辐射、较低的相对湿度、暴露于暴风或空气流通下(吹风机，空调)、表面活性剂的使用、暴露于有毒或刺激性气体下或尘埃下、刺激性局部用产品、刺激性皮肤用或化妆用眼睑局部用产品或某些甚至还未发现是特别刺激的化妆品的使用。引起眼睛或眼睑瘙痒或触物疼痛的因素还包括有所有的变应原，如，特别是花粉、动物皮毛、螨和霉，和机械性损伤如发生于角膜擦伤或角膜移植过程中的损伤，和其他遗传性和免疫疾病的眼睛炎症。这些症状的病理性机制很难了解，眼睛和/或眼睑的触物痛感用皮质激素和局部抗菌剂作为眼用软膏剂或滴剂进行治疗。尽管皮质激素对于缓解上述症状相对有效，但是它们也具有一些经常性的严重的副作用，如萎缩和超感染。因而，上述治疗眼睛和眼睑的触物疼痛，疼痛和瘙痒症的现有技术具有明显的缺陷和缺点，这些均将通过本发明的实施而克服。用于减少疼痛、瘙痒、刺激和提供眼睛的″清凉″感的冷素滴眼制剂，包括将适宜的含冷素的眼用分散液中的每毫升缓冲眼用溶液溶解于公认的无刺激性溶剂如1，2-丙二醇中制得，相当于0.1至5mg/ml(％)冷素，并且非活性成分肌酸肝、枸橼酸钠、硼酸钠、吐温80、依地酸钠、调pH至6.6-7.2的pH调节剂和水。0.02％苯扎氯铵和0.1％亚硫酸氢钠作为防腐剂加入。这溶液中也可以含有辅助药物如水可溶性类固醇(如地塞米松磷酸钠)和抗生素(如新霉素)。为了延长作用于眼睑和眼睛表面的持久性，冷素可以通过微粒化混悬于溶液中，与惰性载体或惰性粘合剂如藻酸盐混合给药。加入冷素的眼用溶液的实例是Neodecadron.OCUMETER眼用分散液中的每毫升缓冲的眼用溶液NEODECADRON含有相当于1mg(0.1％)磷酸地塞米松的地塞米松磷酸钠，和相当于3.5mg新霉素碱的硫酸新霉素。非活性成分肌酸肝、枸橼酸钠、硼酸钠、吐温80、依地酸钠、调pH至6.6-7.2的盐酸和注射用水。0.02％苯扎氯铵和0.1％亚硫酸氢钠作为防腐剂加入。鼻刺激、鼻不通气、和鼻充血的治疗鼻子是呼吸道的入口。它可用作吸气和呼气的管道。当鼻子的一侧或两侧均堵塞时，就削弱了鼻功能并且感觉不适。所有的鼻腔骨表面，包括鼻旁窦，都通过粘膜组织相连。这些粘膜含有血管，神经和分泌液体至鼻腔的小腺体。鼻子上分布着来自三叉神经分支的神经，其能感觉疼痛，温度和压力。鼻粘膜功能是增湿和加热吸入的空气，因此它具有大量的血流量和保持高度代谢活性的细胞。鼻粘膜炎症由引起粘膜肿胀的变态反应，刺激物或感染引起。当粘膜肿胀时，能通过空气的可用区域被减少，因此就会有鼻塞的感觉。鼻子也能变得″流鼻涕″(鼻炎)，流体排出物增加了阻塞感。如果鼻子的一侧或双侧均堵塞，不顺的气流就会使人不舒服。将冷素以喷雾或粉末给药至鼻腔，即会产生增强的气流感，清凉感和凉爽感，而且没有任何气味和刺激感。这些作用的机制可能是由于鼻粘膜中含有辣椒素受体(辣椒素受体1，VR1)和冷受体。辣椒素受体与通过疼痛刺激活化的感觉神经传入相结合。这些神经纤维的兴奋也能导致血管舒张物质和炎性介质如组胺、P物质和降钙素基因相关肽的逆向释放，该过程也被称为神经源性炎症。Babesetal.[Coolinginhibitscapsaicin-inducedcurrentsinculturedratdorsalrootganglionneurones.NeurosciLett317131-134，2002]一文中已经公开了降低背根神经节神经元的温度能抑制辣椒素受体的放电。冷素的缓解和减充血剂作用可以解释为是冷受体与辣椒素受体相互作用的结果。受体的冷素兴奋可能会模拟辣椒素受体活性的冷觉抑制，并因此减轻上气道中发生的炎症。鼻不通气和鼻充血具有很多起因，最常见的就是″鼻炎″，该术语是指鼻腔中粘膜的炎症。鼻炎表征为鼻充血，流鼻涕(″鼻漏″)、喷嚏、鼻瘙痒和/或鼻后流水(post-nasaldrainage)。鼻炎的常见形式就是季节变应性鼻炎，其通过由对季节气源性致敏源反应的免疫球蛋白E(IgE)-介导引起。典型的季节气源性致敏源是花粉和霉菌。暴露于这些变应原的季节期依据地理位置面定。常年变应性鼻炎通过对常年环境变应原反应的IgE-介导所引起。这些变应原可以包括粉尘螨、霉菌、动物变应原或某些职业变应原、如某些区域长久盛行的花粉。变应性鼻炎经常伴有变应性结膜炎(眼睛的)而且通常存在于具有哮喘病的个体中。鼻炎也能由食物过敏引起。一些不具有变应性致敏迹象的个体也能患鼻炎，其对非特异性刺激物如干冷的空气、香味、油漆味和香烟味有反应。这些情形也被称为血管收缩性鼻炎。严重的鼻炎可能是由于鼻粘膜的损伤，如发生在烟吸入后、鼻窦炎、或鼻外科手术后的损伤引起。常人中最常见的鼻炎是由病毒如普通感冒病毒引起的传染性鼻炎。最初，病毒性鼻炎表现为清水样鼻涕并伴有喷嚏和鼻塞。鼻粘膜水肿引起导致面部疼痛的窦门阻塞，或导致耳发胀的欧氏管阻塞。由于微生物和细胞碎片的存在鼻涕会慢慢变浓稠。相关病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒和腺病毒。发热可能会伴有病毒性鼻炎，尤其是由链球菌引起的细菌重叠感染。鼻窦炎，其是鼻窦粘膜与鼻粘膜同时发生的炎症，由于其伴有长期的流粘脓性鼻分泌物因而尤其严重。面部疼痛和压迫，嗅觉障碍，和伴有咳嗽的鼻后流水。上气道鼻炎的病症详细记载于M.S.Dykewiczetal.的文章(DiagnosisandmanagementofrhinitisCompleteguidelinesoftheJointTaskForceonpracticeparametersinallergy，asthmaandimmunology.AnnalsAllergyasthmaImmunology81478-518，1998)中。鼻对刺激物应答的时间过程在实验室中已有准确的记录。在敏感性病人中，用变应原进行激发会导致即时应答如严重的喷嚏，瘙痒，分泌过多和适度的阻塞。在激发后的30分钟出现这些现象的峰，并持续大约90分钟。即时应答随后伴有延迟和/或迟发型应答，其主要症状是严重的鼻充血和鼻塞。单一激发的延迟反应开始于激发后的第4小时，在8小时时达到峰值，在12小时时消退。迟发型应答开始于激发试验后的第24小时，在36小时时达到峰值，在56小时时消退。在迟发鼻塞的峰值时间之中，通过鼻腔测压法测量可知鼻孔对鼻咽压力梯度上升了20至24cm的水位，说明由鼻炎引起的气流阻力加大了。鼻不通气是上气道呼吸疾病如打鼾和睡眠性呼吸暂停的重要影响因素，由M.B.Scharf和A.P.Cohen综述于(Diagnosticandtreatmentimplicationsofnalsalobstructioninsnoringandobstructivesleepapnea.AnnalsAllergyAsthmaImmunology81279-290，1998)中。如先前提及的，通过鼻通道的气流促成呼吸阻力的50％。当气流被阻碍，就必须以增加呼吸力和开始用嘴呼吸来补偿。虽然鼻充血的个体在熟睡时也可以通过鼻子呼吸，在睡觉时它们必须付出更多的努力让气流通过鼻气道，因为在睡觉时咽部肌肉是放松的，并且这种放松使口后的气道通道变得狭窄。附加的呼吸努力产生了咽喉的真空区，其将咽喉组织，包括舌头推向咽部，进一步减少了用于气流的空间。嘴巴呼吸也减少了咽部空间从而形成了打鼾和相关的已知病症如阻塞性睡眠障碍。打鼾和阻塞性睡眠疾病(也被称为阻塞性睡眠呼吸减弱(hypoapnea)/呼吸暂停)是上气道的呼吸性疾病。这些疾病的病理生理学基础记载于许多专题文章中。简要的说，打鼾包括睡眠期间由于咽喉肌肉的振动产生的可听得见的声音。当在睡眠放松时和高气流速时，咽喉肌肉的振动更为迅速。当咽部被肥大的腺(扁桃体)或由于肥胖症而阻塞时也能引起过度的打鼾。J.M.Truelson在药学文章中提供了下述机制的极好说明″流体流动的两种基本原理能用于提供一些气道收缩效应的附加观点-伯努利Bernoulli原理和文丘里Venturi效应。伯努利原理描述了柱中的流体流动。流动流体柱的外缘所存在的部分真空能加快流动，部分真空越多就越快。柱越小，流动越快。其中的一个常见例子就是纸吸管。如果你太用力吸吸管，它就会断裂。如果你吸的时候少用点力或吸管更结实点的话，它就不会断裂。文丘里效应是关于气流使当前空气进入狭窄的通道加速的效应。建筑物之间的吹风或用拇指堵住部分水管里流出的水均作为此效应的例子。加入这些效应的是正被讨论的咽部的可扩张和可活动的柱壁。″睡眠呼吸暂停者和正常个体的不同在于咽壁的解剖学和柔软性造成的闭合压力和气道阻力。在不打鼾的成人中，关闭气道的负压小于(更小)-25cm水位。打鼾的成人具有更柔软的气道，其在睡觉时关闭的压力范围为-2至-10cm水位。所有这些因素的累积效应导致了恶性循环，其结果为气道的膨胀和放松造成最大的气道闭合。该循环只能通过唤醒，干扰睡眠来打断。”持续打鼾的个体被认为是非″正常的″，因为鼾声表明了气道阻塞的程度。如果打鼾和睡眠障碍不能自我校正的话，睡眠混乱就会引起疲劳，白天瞌睡，短期记忆丧失，工作效率降低和机动车车事故危险性增加。这样的个体警觉性差。而且还有证据表明会增加所述个体心脏病发作，中风，高血压，心境改变和性功能障碍的危险。总之，当由于某种因通过呼吸不能维持气流，个体就会发展成呼吸衰竭，难以呼吸其术语描述为″呼吸困难″。呼吸困难的症状表现为气哽和窒息的感觉。它的征兆表现为用力呼吸和伴随血浆二氧化碳张力上升的通气不足。呼吸困难发生于严重疾病，如肺炎、充血性心力衰竭、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、肺气肿、囊性纤维化病、肌肉麻痹或营养不良、帕金森病、肺癌、来自消耗性疾病的虚弱无力等。伴随呼吸困难的窒息感觉，是生命结束时令人恐惧的体验。薄荷醇，樟脑和桉叶油自远古时代就已经被用作鼻刺激的方法和提供鼻的清凉感。然而，这些化合物对鼻炎无效，并可能事实上加重鼻充血和鼻塞，尤其是在鼻炎的延迟和迟发阶段。拟交感神经血管收缩剂(减充血剂)减少了鼻血流量，但是具有一些不利的副作用，包括充血反弹(药物性鼻炎)。色甘酸二钠有效的作用于变应性鼻炎，但是起效比较慢。到目前为止，对于季节性、常年性和非变应性鼻炎最有效的药物治疗是有效的糖皮质激素通过受动泵压定量喷雾器(manuaolpump-operatedmeteredatomizer)(如FIonase，Rhinocort，Nasonex和Nasocort)鼻喷雾给药，或嘴或鼻吸入剂或滴鼻剂给药。这些药物缓解了鼻粘膜炎症和症状以及变应性鼻炎的征兆。然而，这些化合物不能立即解除鼻不通气的感觉，且有限的作用于减轻传染性鼻炎和鼻窦炎。皮质激素能有效的用于伴以嗜曙红细胞主导的炎症的鼻炎(如变应性鼻炎)，但不能用于伴随以中性白细胞主导的炎症的鼻炎(如普通感冒、传染鼻炎、鼻窦炎)。含有植物油混合物，包括薄荷油的喷雾剂和滴鼻剂，是市售的非FDA规定的可用于治疗打鼾的产品，但是这些制剂效果的临床证据在医学文献上并没有公布。用于辅助呼吸的连续气道正压通气(CPAP)机械装置能有效的用于严重的打鼾、阻塞性睡眠疾病和呼吸疾病的呼吸困难。这些装置是昂贵的并且需要受试者的合作。冷素其它值得考虑的治疗用途是应付温度和刺激物有所提高的有害环境。例如，在越战中，战场上的士兵遭受着中暑的痛苦因为在那个环境温度下水″热的不能喝″。为了改善水的味道加入大量调味料(Kool-Aid)起码是成功的。在其它军队的事条件下，海湾战争中士兵需要在超过40℃的环境温度下穿上不透气的衣服用来保护所有的皮肤表面不受化学试剂的侵害。体热处理成为当时无法忍受的事情。冷却剂如冷素以滴眼剂、喷雾剂、吸入剂、糖浆剂、锭剂、口香糖或胶囊剂给药，能帮助个体应付高温和有毒的环境。同样的，消防人员在灭火时也能受益于高温和烟的缓解，生活于过度热和污染条件下的城市居民也需要这样一种清凉试剂。薄荷醇由于其在高浓度时具有涩味气味味道和有限的作用持久性因此不如冷素有效。给药至皮肤表面和粘膜上靶点在此提供的适于冷素及其组合物局部给药的药学载体或赋形剂包括本领域技术人员熟知的适于给药特殊模型的所有载体。另外，可以将经制剂的化合物作为组合物中唯一的药学活性成分或与其它活性成分相结合。有效浓度可以通过化合物体外或体内试验的结果根据经验来决定。因此，优选的载体是皮肤病学上公知的可接受的载体。本发明的冷受体激动剂可以乳液分散于这些载体中，其以固体形式或可溶形式存在于水相中或油相中。药物穿过皮肤表面的吸收速度依赖于制剂的药物浓度、水溶性和角质层与制剂之间的油/水分配系数。通过设计最佳化传送至皮肤受体的冷素的物理形态以改善其渗透透和作用持久性。尽管冷素可以溶于溶剂如1，2-丙二醇中给药，更优选它作为固体混悬于搽剂(乳剂)如软膏剂或乳膏剂，或者它以与其它固体混合的干粉形式给药。在固体形式中，可以根据本领域公知的方法将冷素重结晶成具有最大表面积的颗粒进行修饰，或将它掺合入毫微球或毫微粒或脂质体中。冷素为了达到它的真皮靶点，必须通过细胞内(通过细胞)和细胞间(细胞之间)的途径穿过皮肤。封闭绷带能增加皮肤水合作用的程度和延长药物与皮肤的接触并促进药物穿过完整皮肤的皮肤吸收，它们被考虑用于实施本发明。皮肤渗透促进剂可以有用的包括于本发明实施例中，其包括某些表面活性剂，如氮酮、醇、酮、丙二醇和适当分子量的聚乙二醇。适宜的表面活性剂包括阴离子合成表面活性剂的一般类型如钠或钾的烷基苯磺酸盐类，其中烷基具有大约9个至大约15个碳原子。可以促进皮肤上的停留和吸收的非离子型表面活性剂是聚氧乙烯聚合物。该试剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸的酯类和偏酯类，如辛酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、豆蔻酸和油酸与脂肪族多元醇或其环酐，例如乙二醇、丙三醇、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、甘露醇、山梨糖醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯所形成的酯及其衍生物。本领域很容易理解精确的剂量和治疗的持久性取决于受治疗的组织，并可以通过已知的试验记录或对体外或体内实验数据的外推法根据经验来决定。值得注意的是，浓度和剂量值可能随着受治疗个体年龄而改变。需要进一步了解的是对于任何特定的受试者，特定的给药方案应该在给药期内根据个体的需要和给药或监督制剂给药的人的专业判断来进行调整，在此文中所述的浓度范围仅用于参考并不用于限制所要求制剂的范围或实施。式1化合物(冷素和冷素类似物)典型的包括浓度为0.1％w/w至50％w/w和更高。优选的浓度为0.5％w/w至大约25％w/w，更优选1％w/w至25％w/w，进一步优选大于大约1％w/w至大约10％w/w，最优选大于1％w/w至大约5％w/w。水性混悬液和制剂含有1％w/w或更高。概括的说，适宜的治疗性组合物可以被制剂成溶液、混悬液、乳剂等，也可以被制剂成乳膏剂、凝胶、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和适于局部给药的其它任何制剂形式。本发明的组合物可以被加入到封闭的绷带中，该绷带中含有至少一种水溶性，药学上可接受的烷基纤维素或羟烷基纤维素。用于本发明的烷基纤维素或羟烷基纤维素聚合物包括甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和乙基羟乙基纤维素中的一种或多种。对于乙基纤维素聚合物，优选的特征包括乙氧基含量为42至52％，和更优选44至50％，对于80/20甲苯/乙醇溶液中5％以重量计的聚合物，粘度为2至500cps，和更优选4至400cps。另外，可以使用增塑剂或交联剂来修饰聚合物的性质。例如，酯类如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，酰胺类如二乙基二苯基脲，植物油类，脂肪酸类和醇类，如油酸和豆蔻酸，它们可以与纤维素衍生物联合使用。用于溶解冷素的溶剂可以是无水的药学上可接受的具有良好渗透性质的溶剂。能有用的作为溶剂或溶剂体系的一部分的适宜的有机材料如下丙二醇聚乙二醇(M.W.200-600)，聚丙二醇(M.W.425-2025)，丙三醇，山梨糖醇酯，1，2，6-己三醇，异丙醇，酒石酸二乙酯，丁二醇及其混合物。所述的溶剂体系也能含有水。一些例子包括乙氧二甘醇，和1甲基-2吡咯烷酮，和丙二醇中的一种或多种。用于本发明的优选的溶剂是含有以重量计0.2至5％冷素的丙二醇。例如，一种含有以重量计0.02至5％冷素的软膏剂，可以包括乳化蜡、白凡士林和丙二醇、丁羟基茴香醚、没食子酸丙酯、枸橼酸和乳酸。一种含有以重量计0.1至5％冷素的洗剂，可以包括光滑，均匀，不透明的乳液，该乳液包括2％(wt/wt)苯甲醇作为防腐剂、乳化蜡、丙三醇、棕榈酸异丙酯或豆蔻酸异丙酯、乳酸、纯化水和聚乙二醇400。另外的例子，止痒软膏剂可以含有如下成分均匀溶解的50.0％水杨酸甲酯，25.0％白蜂蜡，25.0％羊毛酯，其中加入2％以重量计的冷素和1％以重量计的0.5％二-仲-丁酰基-n-辛基膦氧化物。加热该混合物，随后进行固化。所得到的柔软软膏剂具有皮肤上的缓解作用并伴有冷却效果。用于局部给药的溶液或混悬液经制剂含有一定量的一种或多种能有效止痒的化合物，典型的浓度为大约0.1-50％w/w，优选至少大于1％w/w，更优选大于2％w/w的一种或多种在此提及的化合物。平衡剂是水，适宜的有机溶剂或其它适宜的溶剂或缓冲液。局部使用的溶液剂或混悬剂可以包括下述组分中的任何一种无菌稀释剂，如纯化水、盐水溶液、聚乙二醇甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇和羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如醋酸盐，枸橼酸盐和磷酸盐；和用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以将液体制剂装入安瓿瓶中，一次性注射器或由玻璃、塑料或其他适宜材料制成的多剂量小瓶中。适宜的载体可以包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(FBS)，混悬剂或溶液剂可以含有增稠和增溶剂，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。经适当配制的溶液剂和混悬剂可以被，特别是用于眼睛的那些，可以用适当的盐类制剂成0.01％-10％w/w的等渗溶液剂，pH值大约为5-7，优选含有一种或多种在此提及的化合物，浓度大约为0.1％w/w，优选大于1％w/w，直至50％w/w或更多。适宜的眼用溶液剂是已知的(参见如专利U.S.No.5,116,868，其中描述了眼用冲洗溶液剂和局部用溶液剂的典型组合物)。所述溶液剂，具有调至大约7.4的pH值，含有，例如，90-100mM氯化钠、4-6mM磷酸氢二钾、4-6AM磷酸氢二钠、8-12mM枸橼酸钠、0.5-1.5mM氯化镁、1.5-2.5mM氯化钙、15-25mM醋酸钠、10-20mMD.L.β-羟基丁酸钠和5-5.5mM葡萄糖。给药至鼻内冷受体为了将本发明所述的治疗性组合物给药至鼻腔，通过鼻气雾剂将活性成分给药至粘膜表面发挥局部作用。所述的组合物根据药物制剂领域已知的技术进行制剂，可以通过使用苯甲醇、苯扎氯铵或其它适宜的防腐剂，用于加强生物利用度的吸收促进剂和用于延长接触的生物粘附剂，和/或其它本领域公知的增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。因此，用于给药至鼻内或口内表面的组合物特别期望含有溶于或分散于药学可接受稀释剂(载体)中的冷素溶液。该溶剂可以是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和许多种可以被使用的水性载体，如缓冲液，0.9％盐水，缓冲的含水乙醇溶液等。这些组合物可以通过常规公知的灭菌技术进行灭菌或被无菌过滤。所得到的溶液剂能被包装使用或混合作为其它药物疗法中的佐剂。组合物可以含有药学上可接受的必须接近生理条件的辅助物质，如pH调节和缓冲剂，张力调节剂，湿润剂等，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、月桂山梨坦和三乙醇胺油酸酯等。加入冷素的鼻腔喷雾剂的例子是AyrSaline鼻腔喷雾剂，它是一种等渗盐(氯化钠)溶液，缓冲剂为磷酸钠，防腐剂为EDTA二钠和苯扎氯铵。鼻腔喷雾减充血剂的例子是AfrinSevereCongestionNasalSpraywithMenthol，Schering-Plough公司的一种产品。据称“暂时缓解由于感冒、花粉热或其它上呼吸道变态反应导致的或伴有鼻窦炎的鼻充血。收缩肿胀的鼻粘膜从而使你呼吸顺畅”。活性成分是盐酸氧甲唑啉(0.05％)，一种拟交感胺血管收缩减充血剂，非活性成分例如苯扎氯铵、苯甲醇、樟脑、依地酸二钠、桉叶素、薄荷醇、吐温80、丙二醇、磷酸氢钠、磷酸二氢钠和水。用于上呼吸道疾病，包括普通感冒，咳嗽和支气管炎的类似产品是Proctor和Gamble分公司Vicks公司的产品。这些产品包括VaporInhaler(左旋苯丙胺，作为鼻减充血剂)，含有薄荷醇和樟脑的VapoRub，和含有樟脑的VapoSteam，樟脑是一种化学性质与薄荷醇相似的物质。期望冷素能单独使用或作为类似产品的添加剂以获得治疗鼻粘膜炎症的相同或更好的效果。所用冷素的浓度通常为以重量计至少大约0.10％至等于大约2％，主要根据液体体积选择，与所选给药的特定方式相一致。因此，用于给药的典型药物组合物含有大约0.25mg/ml至大约150mg/ml的冷素。制备化合物的实际方法是本领域技术人员已知或显而易见的。对于与薄荷醇类似物的联合用药，冷素与薄荷醇类似物理想的摩尔比为大约1∶1，范围为1∶0.5，2∶1，和3∶1。冷素给药至鼻内冷受体的第二种形式是将冷素以粉末形式给药；单独或与其它惰性载体如碳酸钙或乳糖混合；或与鼻调味品如烟草嗅剂相结合。可以通过制粒、干燥或分筛或研磨成特定粒度而将冷素微粒化，获得与冷受体相互作用的比较大的表面积。赋形剂(惰性物质用作活性成分的载体)如乳糖，可以被用于制剂以获得均匀的粘度和均匀的药物含量。给药至支气管冷受体鼻腔和支气管和细支气管的表面含有能产生引起喷嚏和咳嗽感觉的神经末梢。通过产生无刺激，无味的冷受体兴奋，就减少了喷嚏和咳嗽的欲望。对于给药至上呼吸道部分的气雾剂，优选冷素为溶液形式，如含有表面活性剂和推进剂的含水丙二醇溶液。冷素的典型百分比以重量计为大约0.05％至大约2％，和优选大约0.05％至大约0.5％。所用的表面活性剂必须是无毒的，并优选能溶于推进剂中。所述试剂的代表为含有6至22个碳原子的脂肪酸的酯类和偏酯类，如辛酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和油酸与脂肪族多元醇或其环酐，例如乙二醇、丙三醇、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、甘露醇、山梨糖醇和聚氧乙烯及聚氧丙烯所形成的酯及其衍生物。混合的酯类，如使用混合的或天然的甘油酯。表面活性剂的含量为以组合物重量计大约0.1至大约20％，和优选大约0.25至大约5％。组合物的平衡剂通常是推进剂。液化的推进剂典型的在周围环境下气化和减压浓缩。适宜的液化推进剂有含有多达5个碳原子的低级烷烃类，如丁烷和丙烷；或优选氟化的烷烃类。在制备气雾剂中，带有适宜阀门的容器中充满了适当的推进剂，含有细微分开的化合物和表面活性剂。因而活性成分被保持在高压状态直至通过阀门作用被释放。使用空气作为推进剂(雾化器或喷雾器)的泵启动的喷雾器也可以考虑。冷素给药的其它方法是通过用亲水赋形剂如聚维酮，乳糖，喷雾干燥和使用干粉吸入给药。用于吸入的药物的制备方法被Gordonetal.公开(专利U.S.6,365,190)中。该方法的优点就是，冷素干粉给药相比较于以溶液形式给药作用可以更加延长。胃肠功能紊乱的治疗胃肠道开始于嘴唇，结束于肛外缘。肠是一种复杂的器官，带有许多能调节运动、感觉、消化和分泌的神经系统的内在组分。消化道壁的组织构成主要有四层粘膜层、粘膜下层、肌外层和浆膜层。粘膜层包括带有基膜的上皮组织(也称为固有层)，疏松结缔组织，血管和淋巴组织。粘膜下层包括疏松结缔组织、腺体、神经和血管。粘膜下层的神经纤维形成网状构造或丛状构造也称为迈斯纳神经丛。肌外层包括两组平滑肌细胞，内层由环状平滑肌组成，外层由纵纤维组成。散布于肌纤维中的是奥尔巴克神经丛。肠腔内粘膜包括单一的上皮细胞层。小肠(回肠)和大肠(结肠)的上皮具有高代谢活性和更新率大约为5天，也就是说在5天内，整个内层脱落和更新。每天有大约1/4磅细胞在周转。许多胃肠道疾病表征为肠内粘膜的损伤和耗损，起因来自暴露于环境因素，炎性应答、自身免疫疾病或物理损伤等。在肠损伤尤其是粘膜损伤后，炎症可以破坏肠神经系统导致疾病，如过敏性肠综合症。功能障碍的关键原因通常在于粘膜和内神经系统。胃肠功能紊乱主要表现为疼痛、膨胀感、排便频率的减少或增加、管腔内出血或肠胃气胀。肠具有一个简化的″脑″。肠肌层和粘膜下神经丛的复杂神经网路具有大约1亿个神经元(肠神经系统)。粘膜下层迈斯纳神经丛中的传出神经调节肠腺的分泌。肠肌层奥尔巴克神经丛的传出神经控制环纵肌的节律性收缩，也被称为蠕动。内脏感觉传出神经末梢贯穿于粘膜下层和迈斯纳神经丛。已知肠粘膜含有能编码热和疼痛信号的感觉传入神经(Aδ和C)纤维。传入神经的胞体位于自主神经节或背根神经节。来自肠的许多感觉信号经由主要为速走神经的副交感神经系统的颅神经传送至大脑。然而，内脏的疼痛感经由交感传入神经传送至脊髓。肠内炎症，内脏神经，内脏不适的治疗。肠道的不同区域，包括食管、胃、回肠、结肠和直肠都会通过自身免疫性疾病、感染、精神性疾病和化学或物理因素被损伤。功能障碍性吞咽困难(functionaldysphagia)(消化不良)、胃食管反流疾病(GERD-也称为胃灼热)、胃炎(如由烈酒引起)或消化性溃疡疾病(胃和十二直肠内层糜烂)的不适和疼痛是由位于食管、胃和十二指肠的内脏疼痛神经末梢兴奋引起的。在低位肠中主要的功能紊乱性疾病是肠过敏综合征。低位肠中两种主要的器质性疾病是溃疡性结肠炎和节段性回肠炎(克隆氏病)。这两种器质性疾病都涉及炎性肠疾病。其它低位肠炎症有憩室炎，乳糜泻，乳糖不耐受症，慢性胰腺炎和节段性回肠炎。这些疾病的主要临床表现为疼痛，膨胀感，大便频率的减少或增加，管腔内出血和肠胃气胀。炎性肠疾病的现有治疗包括抗酸剂、组胺-R2-阻滞剂、抗幽门螺旋杆菌的抗生素、抗炎药如糖皮质激素和NSAIDS、解痉药、止泻药和在溃疡性结肠炎中通过外科手术除去被感染的组织。回顾发现，Sheikh和Wright(IrritableBowelSyndromeCurrentConceptsandFutureProspects.HospitalPractice，March1999，pg.31-38)描述了一种为了通过阻断传入神经受体减少肠知觉的新″抗传入″试剂。在一些病人中，某些芳香油能放松平滑肌和缓解由痛形痉挛和气胀引起的疼痛。薄荷油是这类中最常用的试剂。含有薄荷油的肠溶胶囊对于患有肠易激综合症的病人具有有利的作用。薄荷油含有30至55％薄荷醇，从而认为薄荷醇是活性成分。在双盲法安慰剂对照试验研究中，通过使用被包裹的薄荷油(Colpermin)发现腹痛的频率、腹胀的不适、，排便、腹鸣和肠胃气胀均有所减少。Colpermin被批准在欧洲和英国出售，但是不能在美国出售，可能是由于该油的一些组分，例如长叶薄荷酮(pulgeone)可能对肝有毒。现在认为薄荷油中薄荷醇的含量可能会局部的减少平滑肌收缩以及减少肠粘膜上感觉神经末梢的传入放电。然而，薄荷醇也不是非常有效的，它在高浓度时能引起局部刺激，并由于它在组织中迅速的重新分布和代谢，因此作用持续时间相对较短，大约5至15分钟。冷素化合物治疗内脏不适和肠炎症机制的亥伯氏假说。胃肠道内的神经末梢，如同气道和眼睛中皮肤和粘膜的神经末梢都含有能识别编码温度和疼痛信号的受体。发明人发现当冷素及相关的类似物以口香糖或片剂，肠溶包衣丸或胶囊给药于嘴唇时，能产生冷信号和消除来自胃肠道疼痛和刺激的信号。本发明假定这些″抗传入″作用对于唇炎，口腔炎、粘膜炎、食管炎、肠炎、结肠炎和直肠炎的不适是有治疗作用的。如此，冷素化合物能有效的用于炎症、嘴部炎症、食道功能障碍、过敏性肠综合症、肠道易激综合征和其它胃肠功能紊乱形式。冷受体存在于嘴唇、嘴、食管、回肠和结肠的内脏传入神经上，这些受体通过冷素化合物活化。不受理论的限制，本发明人认为通过冷素及相关的类似物产生的冷受体兴奋感能消除肠炎症的疼痛和不适。使用冷素和相关类似物的主要优点是它的无刺激性和作用的长持久性。例如，将冷素以软膏或粉末应用于嘴唇，能产生冰冷的感觉并能持续数小时而且不会有灼热和涩味感。除作用于肠神经末梢之外，冷素还能直接作用于平滑肌阳离子通道；不希望受到理论的束缚，它看起来作为一种阳离子活动的抑制剂能抑制肌收缩和减少炎性部位平滑肌的应激性据信，冷素化合物的感觉效果和对神经末梢及平滑肌的麻醉作用是它能用于治疗内脏不适和肠内炎症的机理。据显示，含有薄荷油的肠溶胶囊对于患有肠过敏综合征的病人具有有益的效果。薄荷油含有30至55％薄荷醇，据推测薄荷醇是活性成分。在双盲法安慰剂对照试验研究中，通过使用被包裹的薄荷油(Colpermin)，腹痛的频率、腹胀的不适、排便、腹鸣和肠胃气胀均有所减少。假设薄荷油中薄荷醇的含量可能会局部的减少肠粘膜上用于引起应激性的感觉神经末梢的传入放电。这是一种″抗传入″作用机制。然而，薄荷油具有毒性和用于人体的安全性是一问题。薄荷油是物质的杂混物，它含有长叶薄荷酮，一种公认的肝毒素[Nair，B.，FinalreportonthesafetyassessmentofMenthaPiperita(Peppermint)Oil，MenthaPiperita(Peppermint)LeafExtract，MenthaPiperita(Peppermint)Leaf，andMenthaPiperita(Peppermint)LeafWater.Int.J.Toxicol.20Suppl361-73；2001]。本发明的例子避免了上胃肠道的吸收允许冷素局部给药至结肠，因此减弱了组织的神经应激性。理想地，一种含有冷素的肠溶胶囊，能抵抗酸度和胃和小肠的消化液，可以单独或与其它治疗过敏性肠综合症的药剂联合使用。在实施例I中，发明人给出了通过摄入冷素缓解食管不适(胃灼热)的一个例子。功能障碍性吞咽困难(消化不良)、胃食管返流疾病(GERD)、消化性溃疡病和多种食管炎的体征和症状是胸骨后和上腹部疼痛、发胀感和胃部不适、反酸或胆汁回流、嗳气和偶见的唾液分泌过多。当将冷素传递至上胃肠道时这些效应都有所减少。对于低位胃肠道，也可以考虑冷素制剂用于治疗肠过敏综合征(IBS)和过敏性肠综合症(IBD)的用途。到达胃肠道靶点的冷素化合物的制剂和传递。在下文的采用的实施例中，冷素粉末与唾液混合并吞咽用以缓解胃灼热。然而为了有效的用于肠炎、结肠炎和严重的直肠炎，冷素化合物应优选以在肠道内靶点释放的化学形式口服。优选冷素分子在发炎的肠粘膜上的局部释放，因为如果在通过靶点时有药物过度的全身吸收，被吸收的冷素会刺激身体的内源性冷受体并引起战栗、抖动和过度的冷感。设计用于治疗上呼吸道疾病的冷素的口服制剂，可以是将冷素加入口香糖、锭剂、棒棒糖、糖果、糖浆剂、粘膜粘附剂聚合物、粘膜粘附剂制剂或速溶粉末或片剂中。目的是将冷素分子尽快的附于口腔和食管中的神经受体上。用于胃肠道药物的标准制剂记载于″Remington，thescienceandpracticeofpharmacy，″AlfonsoR.Gennaro，Chairmanoftheeditorialboardandeditor.20thed.Baltimore，Md.LippincottWilliams&Wilkins，2000，Chpt.45RudnicandSchwartz，OralSolidDosageForms，pg.858-893，Chpt.46Porter，CoatingofPharmaceuticalDosageForms，pg.894-902.amdChpt.47LeeandRobinson，Controlled-releasedrug-deliverysystems.，pg.903-929中，将其全部在此引入作为参考。对于冷素给药至口腔和食管区的应用，可以将冷素加入粘膜粘附聚合物，如聚维酮，聚卡波非或海藻酸钠中。混悬剂，糖浆剂，或凝胶剂在室温下以液体吞咽并粘附至口腔，食管，和胃内层粘膜上。应用于口腔、食管和胃内层的粘膜粘附糊剂，可以使用Orabase.化学Orabase包括增塑的烃胶、瓜耳胶、羧甲基纤维素、黄着胶和果胶。Orabase是一种粘着性-载体制剂，用于保持药物应用于口腔粘膜上。对于该制剂的研究表明，在吞咽后它能与粘膜粘附2小时或更长。其它的口腔粘膜粘附化合物记载于专利U.S.6,319,513中，在此引入作为参考，其中包括粘膜粘附添加剂，如二氧化钛，二氧化硅和粘土。Remington′sChpt.45描述了可咀嚼片剂的配方，包括三硅酸镁500mg、氢氧化铝、干胶250mg、甘露醇300mg、糖精钠2mg、薄荷油1mg、硬脂酸镁10mg、和玉米淀粉10mg，冷素可以加入其中并咀嚼。将药物制剂入口香糖中的方法来自市售的FertinPharma(Denmark)，使用Medichew技术。使用该方法，口香糖中的活性成分是可溶解的，不同水平的释放和给药可以达到上胃肠道的不同部位，如面颊粘膜、咽喉或食管。有效量冷素能通过包含有效量冷素的口服单位剂型如丸剂、片剂或胶囊剂被局部给药至病人结肠，该剂型被肠溶包衣，使其在低位肠道如病人的回肠末端和结肠中从单位剂型中释放。优选的剂量单位是其中冷素的存在量为每丸每片或每个胶囊中大约10mg至大约30mg。肠溶衣在胃中保持完整，但是一旦达到所用包衣的最佳溶解PH值范围时就会溶解并释放出剂型的成分。肠溶衣的目的是充分延缓冷素的释放直至到达回肠或结肠中的作用靶点。水性薄膜包衣技术被用于药剂的肠溶包衣。缓释的口服冷素剂型具有以方便的给药形式将几乎所有冷素都传递至回肠或结肠中的潜在优点。因此，一种有效的肠溶衣能在胃中低pH环境中保持完整，但是当达到特定包衣的最佳溶出pH时易于溶解。其根据肠溶衣的化学组分改变，可以在pH3至7.5间不同，但是优选在大约pH6.8和pH7.2之间。包衣的厚度依据包衣材料的性质和治疗的部位而定。广泛用作肠溶衣的聚合物是醋酞纤维素(CAP)。然而，CAP具有的最佳溶出pH大于6，因此可能发生药物的过早释放。另一种有用的聚合物是聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，其较少被水分和胃液渗透，对于水解更稳定和能溶于较低pH中，其也能导致冷素在十二指肠中的过早释放。另外一种有用的聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。它具有与PVAP相似的稳定性和在相同的PH范围内解离。当前所用聚合物的进一步的例子是基于异丁烯酸的那些，如带有酸性可电离基团的异丁烯酸酯共聚物。用异丁烯酸聚合物包衣的剂型溶于大约pH6.8的回肠中，和大约pH7.2的回肠末端和盲肠。通常来讲，包衣的厚度为大约25至200微米，尤其为75至150微米，优选片剂和胶囊剂表面每平方厘米大约有3至25mg，优选8至15mg酸性包衣材料。然而精确的包衣厚度依据所用材料的溶解性质和治疗部位而定。用于包裹和药物传递的适宜技术被Sandbornetal.公开(专利US6,166,044)，在此引入作为参考。计划用于低位消化道疾病和/或它们的体征和/或症状治疗的冷素的口服制剂、包括缓释制剂、肠溶包衣的冷素片剂或胶囊剂，冷素附加至糖苷，或冷素-树脂络合物。这些制剂避免了上胃肠道吸收并允许冷素更多的传递至低位肠粘膜受体。冷素的缓释制剂，可以例如，含有冷素与HPMC2208(USP)500mg，巴西棕榈蜡60mg，和HPMC2910(USP)30mg(HPMC指羟丙甲基纤维素)压片。一种含有冷素的肠溶包衣胶囊，计划用于对抗酸度和胃和小肠中的消化液，可以单独使用或与薄荷醇或薄荷醇类似物联合给药用于治疗过敏性肠综合症。一些方法记载于专利U.S.5,849,327、专利U.S.5,866,619、专利U.S.6,140,308和专利U.S.6,166,044，在此引入作为参考，其中介绍了怎样实现所述技术的操作步骤。用于包裹和药物传递的技术被Sandbornetal.公开专利U.S.6,166,044)，在此引入作为参考。在一个优选的实施例中，肠溶包衣的冷素经由口服给药。通过单位剂型的口服形式，如冷素的丸剂、片剂或胶囊剂，将有效量冷素给药至病人结肠，该口服形式在低位肠道如病人的回肠末端和结肠中中能从单位剂型中释放。优选的剂量单位其中冷素的存在量为每丸，片或胶囊中大约10mg至大约100mg。肠溶衣在胃中保持完整，但是一旦达到所用包衣的最佳溶解PH值范围时就会溶解并释放出剂型的成分。肠溶衣的目的是充分延缓冷素的释放直至到达回肠或结肠中的作用靶点。水性薄膜包衣技术被用于药剂的肠溶包衣。缓释的口服冷素剂型具有以方便的给药形式将几乎所有冷素都传递至回肠或结肠中的潜在优点。苯酚基与糖结合的制备方法记载于Brattsandetal.的专利U.S.6,140,308中，在此引入作为参考。如先前描述的，所述冷素化合物具有通式1-R1-苯基、4-R2-苯基取代的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。R1可以是羟基官能团，并且该苯酚基(经衍生的)能与糖配对，具有通式冷素-R1-糖。由于游离羟基是受体兴奋的要素，因此冷素-R1-糖对位于感觉神经末梢的冷受体是非活性的。然而在结肠，细菌性糖水解酶(bacterialsugar-hydrolyzingenzymes)，称为糖苷酶，能作用于冷素-R1-糖以产生冷素的局部释放。药物的D-糖苷结合物的合成方法被Brattsandetal.详细的描述，在先引入作为参考。冷素-R1-糖分子的合成允许口服后局部给药至低位肠。所述冷素-R1-糖结合物可以被制剂成肠溶包衣的片剂，胶囊剂或丸剂，以进一步保证通过上胃肠道的完整性。另外一种结肠药物给药的方法记载于专利U.S.5,866,619中，在先引入作为参考。这里，使用如专利U.S.6,140,308中所记载的类似的化学合成方法，冷素化合物上的游离羟基附加至含糖聚合物上。该化学基质络合物能抵抗胃和小肠中的降解作用，但是细菌酶通过水解含氧的糖键，能在结肠释放药物。最后，Berliner和Nacht的专利U.S.5,849,327，在此引入作为参考，该文描述了嵌入了活性成分或前药和填充了只能被结肠专有细菌化学降解的多糖的多孔微珠。该微珠进一步含有肠包衣材料以保持剂型的完整直至到达结肠。这些制剂可以限制生物活性冷素的释放使其仅局部作用于发炎的结肠粘膜。本领域很容易理解精确的剂量和治疗的持久性依据受治疗的组织而定，并且可以通过已知的试验记录或对体外或体内实验数据的外推法根据经验来决定。值得注意的是，浓度和剂量值可随着受治疗个体年龄而改变。需要进一步了解的是对于任何特定的受试者，特定的给药方案应该在给药期内根据个体的需要和给药或监督给药制剂者的专业判断来进行调整，在此文中所述的浓度范围仅用于参考并不用于限制所要求制剂的范围或实施。在下面的实施例部分，实施例A描述了冷素和类似物的制备，而实施例1-26描述了本发明对于受试者不同的治疗用途和方面。特别是，实施例1-4显示了冷素能用于眼睑粘膜，且没有剧烈的刺激和容易获得凉爽的感觉。与之比较，薄荷醇由于其刺激作用，因而不用被用于滴眼液中。实施例5显示了冷素及其类似物具有1)鼻表面的经延长的冷却和清凉作用，并且不伴有气味或刺激，2)鼻粘膜上的减充血剂作用和3)止痒剂效应。实施例6显示了冷素能被用作抗炎性类固醇制剂中的添加剂。实施例7例证了冷素和薄荷醇之间重要的药代动力学差异。薄荷醇口香糖的效果是迅速的，并集中于口咽部。与之比较，冷素以粉末给药与唾液混合直至到达低位食管才发挥作用。冷素通过标准包裹技术的进一步保护使其到达胃肠道的远侧部如低位回肠和结肠时再发挥作为冷受体激动剂的药学效应。实施例10例证了存在于口内层之内的感觉受体，并证明了冷素在治疗口腔炎和溃疡上的有用性。实施例11-13例证了冷素局部用于人的嘴唇、口和肛门直肠区的皮肤与粘膜是无刺激的，引起使肛门直肠区炎症和唇炎的症状缓解的冷却和麻醉感。因此，局部应用于这些粘膜与皮肤接合处和临近组织的适宜载体中的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮衍生物能缓解疼痛，瘙痒和不适；因此，这些药物制剂能有效的用于人体这些部位炎性疾病的治疗。实施例14-17例证了冷素对人性器官和肛门的局部应用是无刺激的，能引起唤起性欲活动的感觉。在适宜的环境和适当的精神放松下，发明人推断适宜皮肤学载体中的1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮衍生物(也就是冷素及其类似物)在这些动欲区的局部应用将增强性欲和增加来自性交的正性强化；因此这些药学制剂能有效的治疗性功能障碍。实施例18证明了冷素给药至鼻前庭具有冷却的作用。此外，作用的持久性依据吸入粉末的粒度而定。实施例21显示了咽喉后部的冷素型受体能经由口喷雾给药而被活化。实施例18-22显示了冷素及其类似物作为以粉末或鼻/嘴喷雾的应用，具有1)鼻和咽喉表面经延长的冷却和清凉作用，并且不伴有气味或刺激，2)缓解了鼻粘膜上的鼻塞感的作用，和3)抑制打鼾和促进睡眠，并有抑制气哽和窒息感的能力。总之，发明人认为除本文中所讨论和描述的，冷素用于人体的研究还没有在科学文献中报道过。发明人指出和例证了冷素在治疗性应用中的独一无二的性质，指出了与薄荷醇的多方面区别，并描述了用途治疗方法的优选的实施例。实施例实施例A冷素和类似物的化学合成。化学合成的方法记载于Podesva和DoNascimento的专利U.S.3,821,221中。简要的说，经取代的苯乙酮，如易于从商业途径如Sigma-Aldrich公司得到的3-硝基苯乙酮或3-三氟甲基苯乙酮，其与二乙胺或二甲胺在甲醛中混合并且在酸性溶液中回流。在添加了第二取代基后，Mannich反应生成β-氨基-酮化合物，并被分离。该试剂随后与氰酸钾或氰酸钠反应生成不稳定的脲中间体，其继续与1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮环的1和4位上适当的基团环化入四氢嘧啶-2-酮环中。沉淀物很容易通过过滤收集，也可以使用溶剂如乙酸乙醇进行重结晶或在硅胶柱上纯化收集。最终所得的产品是在室温下稳定的固体。实施例1患有花粉热和特应性皮炎的女性受试者穿上羊毛套头毛衣10分钟。30-45分钟之内在颈部表面出现瘙痒和粉红色皮疹。将0.25毫升含有20mg/ml冷素和20mg/ml薄荷醇类似物WS-3的1，2-丙二醇溶液，用于发红和瘙痒的颈部区域。用药部位会感到冷却并降低了搔抓的欲望。这些效应持续了大约1.5小时。实施例2患有发炎痔疮的男性受试者自给药市售栓剂，其形如1.5英寸子弹并含有25mg氢化可的松。在该栓剂上涂覆5mg冷素和5mg薄荷醇类似物WS-23。5分钟之内在肛门直肠区并蔓延至阴囊会感到冷却。肛门直肠区中不适和瘙痒的缓解持续超过3小时。在类似的实验中，溶于丙二醇中的20mg/ml冷素与等渗氯化钠溶液轻泻药(含有磷酸二氢钠和磷酸氢二钠盐类)混合，将2ml该乳液滴注入直肠中。再次获得的伴有瘙痒和不适缓解的冷却感持续了2小时。实施例3指上擦伤(由摩擦引起)大约1平方厘米的男性受试者，用棉花签将0.8mg冷素直接涂于伤处。先前存在于伤口部位的饨痛开始感到冰冷和疼痛减弱。伤口部位的冰冷感不会持续很长时间，也不会蔓延至大范围的感觉区。这些结果显示了冷素能渗透擦伤或发炎的皮肤以发挥抗疼痛的作用，类似于将冰块用于受伤组织所得到的效应。将薄荷醇晶体用于相同部位不会引起冷却感或疼痛减少。实施例4用棉花签将少量溶于丙二醇中的10mg/ml溶液的冷素涂于男性受试者的下眼睑。10分钟之内下眼睑上会感到冰冷的刺痛感，眼睑会感觉清凉。该效应持续大约45分钟。将薄荷醇晶体用于相同受试者的下眼睑最初会引起剧烈的不适。薄荷醇的严重刺激作用致眼睑剧痛。个体会出现伴有少量流泪的眨眼和眼睛暂时性闭合。但是，大约1分钟后，这些不适就会消退，眼睑上感到薄荷醇的冷却感。伴有薄荷味的清凉感觉持续大约15分钟。实施例5患有花粉热(该病症对植物花粉季节性变态反应)的男性受试者在停用抗组胺剂24小后，经由鼻子吸入0.5mg或2mg(分2次)粉末形式的冷素。无气味。给药后，鼻腔中所体验到的自由无阻的气流感会持续大约3小时。在户外环境温度为18℃的山上，冷素给药后呼吸的感觉如同吸入清凉的海风。使用冷素可以减轻和消除流鼻水(变应性鼻炎)、打喷嚏的冲动(瘙痒)和眼睑瘙痒；但是3小时后当冰冷感消失就会复原。吸入0.8mg冷素的乙酸基、氟基和三甲基氟基形式也会产生类似的效果，但是冰冷的程度和作用的持久性小于冷素。在相同的情况下，吸入薄荷醇晶体也会产生冷却和清凉的感觉但是伴有薄荷味和最初的灼热感。0.8mg薄荷醇所产生的薄荷醇冷却效应的持续时间为25至30分钟。在流鼻水或喷嚏冲动的程度上没有发现明显的有益效应。而且，眼睛因刺痛感而流泪。实施例6将溶于丙二醇中的冷素加入到含有氟替卡松的抗变态反应鼻喷雾剂的商品制剂中，得到的浓度大约为10mg冷素/ml的溶液。当喷雾入鼻腔，就能获得如实施例5所述的冷素的感觉特性。因此，抗炎糖皮质激素的存在不会干扰冷素发挥作用。实施例7将2mg冷素涂覆于两片水果味口香糖的之间，通过一男性受试者咀嚼5分钟。在口咽部没有记录到凉爽的感觉。但是12分钟后，在胸骨后的胸腔内和上腹部区域感到全身凉爽感。这些冷却效应持续大约45分钟。与之比较，含薄荷醇口香糖和含薄荷醇的糖，在所产生的最初涩味之后口咽部强烈的冷却感仅持续了大约10分钟。实施例8男性受试者患有由季节性变态反应和干燥气候引起的口角炎。在嘴巴张至比较大角度时就会引起疼痛如，如刷牙时，和在使用牙线洗牙时。该受试者使用棉花签将0.3至0.5cc如实施例A所制得的2％冷素软膏涂至口角和唇红缘。几分钟之内，唇区就会感到冷却和缓解感和口角的疼痛减弱。那也是冷区的点状放电，所感到的效应为″点火″。在另外的实验中，测试三个正常的受试者能容易的证明和体验冷素软膏涂于唇区的效应。实施例965岁老年男性受试者患有复发性感冒疮。随着呼吸疾病的发病，很可能是由于过量的饮酒和吸烟，他就能预期感冒疮的发生。在感染的″前驱症状″期内，受试者使用棉花签将0.2至0.4cc的冷素软膏涂于上嘴唇，据报道瘙痒减少。然而，两天后，伴随特有疼痛和瘙痒的红色丘疹和小水疱又出现在上唇红缘。将2％冷素软膏应用于嘴唇，导致2至3分钟内嘴唇上出现麻刺感和冷却感，随后伴有麻木，受试者的不适得到缓解。受试者重复应用具有类似缓解的冷素，直至到发病10天后，感冒疮消失。实施例10男性受试者使用棉花签将3mg粉末状的冷素涂至口腔粘膜上。口中的应用部位及相邻部位均有冰冷感。效应持续大约30分钟。将溶于丙二醇中的4％冷素与无菌水以1∶1混合，制得一种2％浓度冷素溶液。将溶液装入带有定量活塞和喷嘴阀的10ml空瓶中(MigraSpraybottle)。冷素气溶胶喷雾剂，当被多次用于口中，就会产生相同特有的冰冷感，并减少的敏感性。实施例11成年男性受试者患有周期性发作的股腹沟和会阴区域严重皮肤炎症。病因可能是由于对洗衣去污剂或对弹性内衣中所用的粘合剂变应性反应。炎症的每次发作都会伴有皮肤红变和强烈的瘙痒。受试者将0.5至0.8cc如实施例A所制得的2％冷素软膏涂至发炎的皮肤，据报道瘙痒立即停止了。他还注意到皮肤变色减少，在下个月中不复发。受试者对使用该软膏表示满意。实施例12患有发炎痔疮的男性受试者将2％冷素软膏(如实施例A所制备的Aquaphor软膏剂)涂至肛门直肠区。软膏的估计用量为大约0.3至0.5cc。在使用后5分钟之内感到冷却感，并且该效应蔓延至阴囊。肛门直肠区疼痛和瘙痒的缓解持续超过2至3小时。在类似的试验中，将2％冷素软膏涂覆至市售栓剂上，其形如1.5英寸子弹并含有25mg氢化可的松。沉积于栓剂上的软膏的估计量为大约0.3至0.6cc。将栓剂插入肛门直肠区中。再次获得的伴有疼痛、瘙痒和不适缓解的冷却感持续了2至3小时。在六个不患痔疮疾病的正常个体中，使用0.3至0.6cc的2％冷素软膏确实能产生肛门直肠区的冷却和缓解感并持续至少2小时。实施例13患有由于急性肛裂导致的伴随排便的直肠疼痛的成年男性受试者，使用棉花签将0.5至0.8cc的2％冷素软膏涂至肛门直肠区，随后立即排便。通常排便伴有的疼痛减少，受试者表示有所缓解并对使用软膏满意。实施例14患有由于年龄导致的性能力显著减退的中年男性受试者，使用棉花签将大约0.15至0.25cc如实施例A所制得的2％冷素软膏涂至阴茎头部。这些试验在三天内分五次进行。每次使用的剂量为大约3至5mg冷素。该剂量被认为是相对安全的，因为冷素在腹腔给药的大白鼠中的半数致死量大于1500mg/kg体重(WeiandSeid，1983，supra)。软膏给药至阴茎后两分钟之内，冠状沟和龟头均有麻刺和刺痛感，并伴随肿胀。阴茎上特别是包皮内也能感到冷却感。器官上有轻微的″潮湿″感。每次给药后，愉快、性唤起和性欲增强的总体感觉能维持大约2至3小时，受试者渴望开始进行下一次实验。不含冷素的Aquaphor软膏的应用不会引起类似的感觉。个体通过这些体验后感到精力更加充沛，在性活动中变得更为强壮，并改善了自信。实施例15患有由于相关工作压力导致的周期性勃起机能障碍的年轻男性受试者，使用棉花签将0.2至0.5cc的2％冷素软膏涂至阴茎头部，随后不久就与配偶发生性交。据报道阴茎感到更坚硬，个体也能更好的控制其性节奏。性交的持久性也为正常时间的2倍，受试者对该体验非常满意，并期望与他配偶的下次接触。实施例16两名男性受试者，在不同场合，用棉花签将0.5至0.8cc的2％冷素软膏涂至肛门直肠区。几分钟之内，在肛门括约肌蔓延至阴囊周围区域均感到强烈的冷却感。那也是冷区的点状点放电，所感到的效应为″点火″和″刺激″。两名男性受试者均推论一些个体会认为冷素在这些部位的效应能作为引起性欲的体验。实施例17女性受试者使用棉花签将0.2至0.4cc的2％冷素软膏涂至阴唇上部和阴蒂表面。2至3分钟之内，阴蒂中感到麻刺和刺痛感并伴随肿胀。受试者随后进行手淫，据报道在使用冷素后能更快更容易的达到性高潮。实施例18三个正常的健康受试这自愿经由鼻子吸入5mg粉末形式的冷素。这些粉末是成团的(购自PhoenixPharmaceuticals，Belmont，California，USA)并具有直径大于50μm的粒度分布。无味。在给药后，鼻腔中所体验到的自由无阻的气流感会持续大约5小时，并伴有在鼻中离散部位上冰冷的点状感。该感觉被描述为缓解、冷却和清凉。在相同的试验条件下，一名受试者吸入8mg购自TocrisCookson公司(Ellisville，MO63021)的冷素粉末。该粉末是松散的，很容易空气散播，并具有直径小于50μm的粒度分布。但是吸入后的冷却感更多来自上嘴唇，超过来自鼻腔内部。Tocris冷素给药后，来自鼻前庭的冷却和缓解感持续较短时间少，并持续不足30分钟。实施例19患有季节变应性鼻炎的男性受试者有严重鼻充血和鼻塞，在两次服用抗组胺剂Allegra片剂后没有缓解。他是个习惯性打鼾者并且在早上较早的时间会突然惊醒。该个体吸入20mg(分两次服用，每次10mg)粉末形式的冷素。将冷素粉末置于手背并用力吸。无味。在给药后，15分钟内在鼻腔中出现自由无阻的气流感，该效应持续超过8小时。该个体在5天之后重复体验。他妻子随后注意到在冷素给药后的接下来3天，他停止了睡觉期间的打鼾和喷鼻息。而且，治疗期间安稳的睡眠使该个体感到精神振作和精力充沛。如前面提及的，该个体在在早上较早的时间会由于气哽而突然惊醒和发出能吵醒他妻子的咕噜声。这些情况在冷素吸入后的3天之中再也没有出现。实施例20患有常年性鼻炎的男性受试者，当他女儿的狗过来探视并在他床边睡觉时病情就会加重。该个体的鼻粘膜感到充满粘液、刺激和灼热，并且由于他感到不能呼吸而难以入睡。用嘴呼吸是不舒服的，因此该个体开始服用镇静剂地西泮以帮助入睡。然而，镇静剂和无休息的睡眠使该个体在第二天非常疲倦以致不能集中精力工作。该个体随后被给予放置于小塑料管中的5mg剂量的冷素，并被指示在睡觉前吸入粉末。据他报道，在服用冷素后鼻子中的气流是顺畅和凉爽的，并且他鼻塞的感觉得到了显著的改善。他有了良好的晚上睡眠，因此在第二天感到精神振作。实施例21将10％冷素溶于丙二醇中并与无菌水以1∶5混合，制得2％浓度的冷素溶液。将该溶液装入带有定量活塞和喷嘴阀的10ml空瓶中(MigraSpraybottle)。冷素的气溶胶喷雾，当多次用于口后部，就会产生特有的冰冷感。实施例22将10％冷素溶于丙二醇中并与AyrSalineNasalMist以1∶5混合，制得到2％的冷素溶液。AyrSalineNasalMist是一种以磷酸钠为缓冲剂和以EDTA二钠和苯扎氯铵为防腐剂的等渗盐(氯化钠)溶液。AyrSalineNasalMist的瓶体积为50ml，并具有一个用于喷施鼻腔喷雾剂的喷嘴。冷素-盐喷雾剂应用至患有季节变应性鼻炎并伴有鼻充血的受试者的鼻腔内部。能体验到凉爽的感觉并缓解鼻塞。实施例23一男性患者将10mg冷素涂覆于两片水果味口香糖之间的拭子条上，并咀嚼10分钟。在口咽部没有记录到凉爽的感觉。但是10分钟后，在胸骨后和上腹部区域感到凉爽感。这些冷却效应持续大约1小时。与之比较，含薄荷醇口香糖和含薄荷醇的糖，在所产生的最初涩味之后，口咽部强烈的冷却感仅持续了大约10分钟。第二天，受试者享用了一份包括一份大号pepperoni-sausage披萨和可口可乐的快餐。该受试者说感觉过饱、胃气胀和严重的上腹部不适。服用5块含薄荷醇的糖(Mentos)对这些症状没有影响。然而，使用冷素-口香糖就能减轻所有的症状。实施例24据诊断患有胃食管反流疾病(GERD)的女性受试者，该病有时发生在饱餐后，严重的上腹部不适、嗳气、口中反酸和恶心和疼痛感会使其在夜间醒来。服用Tagamet能缓解疼痛的程度，但是其它症状仍然存在。该受试者被给予冷素-口香糖片以及使用说明。据她报道，在两个不同的晚上使用冷素-口香糖能帮助缓解她的不适，使她能平安无事的入睡。实施例2560岁老年女性受试者，13年前经受了十二指肠平滑肌肉瘤的惠普尔手术(Whippleprocedure)，时常在饭后出现肠胃气胀和腹部痛性痉挛，并且服用Phazyme(西甲硅油)没有缓解。在一次发作时，她喝下一杯大麦茶，其中含有10mg混悬的冷素粉末并通过搅拌与大麦茶混合。她说，在25分钟内腹部痛性痉挛的感觉减少，并且她感觉好多了。实施例26电场刺激豚鼠回肠是用于研究肠平滑肌收缩的标准药理学活体鉴定试验。用戊巴比妥钠麻醉豚鼠，切下回肠段，并在肌肉中放入电极。将肌肉置于充氧器官浴槽中，将肌肉条连接到用于刺激和纪录的Grass仪器上。通过传感多道记录仪记录肌肉的节律性收缩。通常，在30分钟稳定期后，现察到等幅和等频的肌收缩。将溶于丙二醇中的冷素加至浴槽混合物中，收缩力上产生剂量依赖型减小。溶剂丙二醇的单独使用不会产生显著的收缩。权利要求1.一种治疗性组合物，其中含有治疗有效量的具有式1-[R1-苯基]-4-[R2-苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮的冷受体激动剂，其中R1为羟基、氯、氟、具有大约2至大约4个碳原子的烷基、乙酸基或三氟甲基和R2是硝基、氯、氟、具有大约2至大约4个碳原子的烷基或三氟甲基。2.根据权利要求1的治疗性组合物，其中冷受体激动剂包括1-[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮或其类似物。3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中组合物适用于皮肤或粘膜给药，适于口服或吸入给药。4.根据权利要求3的组合物，其中组合物适用于皮肤或粘膜给药，和冷受体激动剂分散于皮肤学可接受的载体中。5.根据权利要求4的组合物，其中载体包括油性成分，粘膜粘附聚合物或粘膜粘附糊剂。6.根据权利要求4的组合物，其中冷受体激动剂分散为乳液或混悬液。7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其包括药物制剂。8.根据权利要求4的组合物，其中冷受体激动剂的量为大约0.01％w/w至大约25％w/w。9.根据权利要求4的组合物，其中冷受体激动剂被加入封闭绷带中。10.根据权利要求3的组合物，其中组合物适于口服，并且包括用于冷受体激动剂的适于抵抗上胃肠道对激动剂吸收的包衣。11.根据权利要求10的组合物，其中包衣包括聚合物。12.根据权利要求11的组合物，其中激动剂被包襄入或结合至聚合物中。13.根据权利要求10-12中任一项的组合物，其中受体激动剂的量为每剂量大约5至大约100mg。14.根据权利要求10的组合物，其中受体激动剂包括1-[2-羟苯基]-4-[3-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮或其与糖结合的类似物。15.根据权利要求2的组合物，其中冷受体激动剂的量为大约0.005wt.％至大约5wt.％，并且组合物进一步含有一种或多种表面活性剂，推进剂和类固醇。16.根据权利要求15的组合物，其中表面活性剂的量为组合物的大约0.1wt.％至大约20wt.％。17.根据权利要求1或2的组合物，其中组合物适于吸入给药和冷受体激动剂的平均粒度为大约50μm至大约100μm。18.根据权利要求17的组合物，其中组合物被无菌封入单位剂量包装中。19.根据权利要求18的组合物，其中大约1mg至大约25mg的冷受体激动剂被封入单位剂量包装中。20.将组合物给药至气道的装置，包括权利要求17至19中任一项的组合物；和适于将至少一单位剂量的组合物给药至上气道的分配器，分配器中组合物的量为每单位剂量至少大约1mg。21.根据权利要求20的装置，其中分配器适于将治疗有效的组合物以颗粒或液滴形式给药。22.根据权利要求20的装置，其中分配器适于将治疗有效的组合物以粉末形式给药。23.根据权利要求22的装置，其中粉末是可吸入的，适于集中于鼻前庭中。24.权利要求1至17任一项的组合物在制备治疗此文中详细说明的任何病症的药物中的用途。全文摘要本发明提供了一种治疗性组合物，含有治疗有效量的1－R1－苯基、4－R2－苯基取代的1，2，3，6－四氢嘧啶－2－酮冷受体激动剂。该组合物优选进一步含有一种或多种药学活性药物，如抗炎糖皮质激素、拟交感胺减充血剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、薄荷醇或薄荷醇类似物、免疫抑制剂、及其混合物。冷受体激动剂可以用通式(1)－[R1－苯基]－4－[R2－苯基]－1，2，3，6－四氢嘧啶－2－酮表示，其中R1为－羟基、－氯、－氟、－烷基、－乙酸基、－三氟甲基；和R2为－硝基、－氯、－氟、－烷基、－三氟甲基。本发明的治疗性组合物引起长效冷却或缓解，特别是当经制剂给药以抑制发痒和疼痛感时，如给药至发炎的皮肤、眼睑粘膜、肛门生殖器区粘膜和气道粘膜、以及肠粘膜。文档编号A61M35/00GK1665507SQ03815884公开日2005年9月7日申请日期2003年4月28日优先权日2002年5月2日发明者E·T·魏申请人:克拉蒙特药品有限公司