吗啡喃衍生物及其14位取代季铵盐、制备方法和它们的用途的制作方法

专利名称：吗啡喃衍生物及其14位取代季铵盐、制备方法和它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明的内容包括一类吗啡喃化合物和在14位季铵盐取代的衍生物，其中14位季铵盐取代的衍生物可作为高活性的镇痛剂，也可作为阿片拮抗剂。本发明也包括可作药用的盐和容易生成的衍生物、它们的制备过程及这些药用特性的用途。
背景技术：
介导镇痛作用的阿片受体作为中枢神经系统(CNS)受体的存在已经被清楚的证明，这些受体被细分成μ、κ和δ三种亚型。这些受体被阿片激动剂激活而导致镇痛作用。μ受体被激活产生的镇痛活性最高，然而，部分在6位带有含氧基团的N-甲基吗啡喃类衍生物(吗啡、羟氢吗啡酮、氢化吗啡酮等)是阿片受体部分激动剂，它们也可作为有效的镇痛剂使用。在这类物质的构效关系研究方面，过去已经进行了大量的工作。
Journal of Medicinal Chemistry 1984，27，PP.1575-1579报道了各种3位带有不同取代基的14-甲氧基-N-甲基吗啡喃-6-酮衍生物，这些衍生物比它们相应的14-羟基类似物显示出更高的镇痛活性。
Helvetica Chimica Acta(1988，71，pp.1801-1804)详细报道了5-甲基羟氢吗啡酮(即14-羟基-5-甲基二氢吗啡酮)的研究结果，表明5-甲基的引入降低了羟氢吗啡酮的阿片激动剂性质。
Helvetica Chimica Acta(1989，72，pp.1233-1239)报道了14-烷氧基-N-甲基吗啡喃-6-酮的研究结果，其中评价了3位和氨基氮原子上的各种取代基对镇痛活性的影响。
德国专利DE3412727指出14-烷氧基-N-甲基吗啡喃-6-酮(14-O-烷氧基吗啡喃)比其相应的14羟基类似物具有更高的活性。
如果N-甲基被替换，如N-环丙基甲基N-烯基或N-四氢呋喃基被引入，那么，通常地将导致化合物具有阿片受体的拮抗作用(见Prog.Med.Chem.1998，35，83-132)。这些阿片受体拮抗剂将阿片受体激动剂的镇痛作用和副作用(如呼吸抑制或便秘)全部消除。
令人惊奇的是，已经有人发现如N-环丙基甲基，N-烯基或者N-四氢呋喃基取代的在14位带有芳烷基取代基或者长链的烷基取代基的吗啡喃-6-酮是具有优良镇痛作用的阿片受体激动剂。这种高的镇痛活性可以降低剂量，同时降低副作用的发生率。
更令人惊喜的是，人们发现在14位带有芳烷基取代基或烷基取代基的吗啡喃-6-酮季铵化，它即是一种高镇痛活性的物质，也是一种优良的阿片受体拮抗剂。以前所描述的14-羟基吗啡喃-6-酮(如脱氢吗啡酮或纳洛酮)的季铵化导致了相当弱的作用(见M.A.lorio et al；Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1984，19，301-303)。随之，人们发现这些新取代化合物主要在外周产生作用，因为它们不能或只能轻微程度的克服血脑屏障。

发明内容
本发明提供的高活性化合物的结构式(I).(Ia).(IA)和.(IAa)描述在权力要求1和权力要求2中。与此发明进一步的内容如组分和用途收录在次权利要求的优先内容中。
其他的优先内容有下列方式确定在分子式(I)和(Ia)的化合物中，取代基具有下列的定义R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。
R2随着X的确定，可以是C4-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。
R4是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子，烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是指C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；；C1-C6个碳原子的烯酰基氧基；C1-C6个碳原子的炔酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子，C9-C16个碳原子的芳基烯酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基氧基是C3-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基炔酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基氧基是C3-C6个碳原子；R5是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基；其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子；X是氧，硫或亚甲基。
在本发明中，烷基、烯基和炔基可以是支链的或者非支链的。
芳基可以是未取代的或者一取代，二取代或者三取代。取代基可以是羟基，卤素，硝基，氰基，硫氰基，三氟甲基，C1-C3个碳原子的烷基；C1-C3个碳原子的烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3个碳原子的烷基)，CONH(C1-C3个碳原子的烷基)，CON(C1-C3个碳原子的烷基)2，CO(C1-C3个碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3个碳原子的单烷基)胺基，(C1-C3个碳原子的二烷基)胺基，C5-C6个碳原子环烷基胺基，(C1-C3个碳原子的烷酰基)胺基，SH，SO3H，SO3(C1-C3个碳原子的烷基)，SO2(C1-C3个碳原子的烷基)，SO(C1-C3个碳原子的烷基)，C1-C3个碳原子的烷基硫基或C1-C3个碳原子的烷酰基硫基。
以上对烷基、烯基、炔基和芳基的定义适用于本发明的所有取代基。
如果(环状的饱和基团)含有杂原子，优选的是1～3个杂原子，特别优选的是1～2个杂原子，最优选的是1个杂原子。杂原子的种类优选的是O，S，N，P和B，更优选的是O，S和N。
在分子式(IA)和(IAa)中，取代基的优选如下所示R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。
两个R1取代基可以是相同或不同；R2随着X的确定，可以是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基是C1-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是指C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。
R4是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是指C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是指C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；；C1-C6个碳原子的烯酰基氧基；C1-C6个碳原子的炔酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子，C9-C16个碳原子的芳基烯酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基氧基是C3-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基炔酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基氧基是C3-C6个碳原子；R5是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基；其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子；X是氧，硫或亚甲基。
在本发明中，烷基、烯基和炔基可以是支链的或者非支链的。
芳基可以是未取代的或者一取代，二取代或者三取代。取代基可以是羟基，卤素，硝基，氰基，硫氰基，三氟甲基，C1-C3个碳原子的烷基；C1-C3个碳原子的烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3个碳原子的烷基)，CONH(C1-C3个碳原子的烷基)，CON(C1-C3个碳原子的烷基)2，CO(C1-C3个碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3个碳原子的单烷基)胺基，(C1-C3个碳原子的二烷基)胺基，C5-C6个碳原子环烷基胺基，(C1-C3个碳原子的烷酰基)胺基，SH，SO3H，SO3(C1-C3个碳原子的烷基)，SO2(C1-C3个碳原子的烷基)，SO(C1-C3个碳原子的烷基)，C1-C3个碳原子的烷基硫基或C1-C3个碳原子的烷酰基硫基。
以上对烷基、烯基、炔基和芳基的定义适用于本发明的所有取代基。
如果(环状的饱和基团)含有杂原子，优选的是1～3个杂原子，特别优选的是1～2个杂原子，最优选的是1个杂原子。杂原子的种类优选的是O，S，N，P和B，更优选的是O，S和N。
本发明的化合物包括分子式(I)化合物可药用的盐。根据本发明的要求，无论是无机的和有机的盐都是合适的。本发明中合适的无机盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。可能的有机酸盐例子是甲磺酸盐、水杨酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、天门冬氨酸盐、枸橼酸盐、草酸盐和乳清酸盐。
在分子式(I)或(Ia)的优选例中，当X是氧时，R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C3个碳原子；R2是C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；R3是氢或甲基；R4是羟基，甲氧基或乙酰氧基。
在X是氧时，最优先的化合物是那些R1至R4为如下所示基因的化合物(同时这些化合物可以游离碱、酸或合适的盐形式存在)R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，优先的是甲基、乙基、丙基，最优先的是甲基R2是苯基亚甲基(在实例中也以苯基甲基的形式提及)，苯基乙烯基，苯基丙烯基，苯基丁烯基，苯基戊烯基，苯基己烯基，同时这些苯环也可以是被取代的，优选的是苯基丙烯基(在实例中也以苯基丙基的形式提及)R3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，优先的是甲基、乙基、丙基，最优先的是甲基R4是OH，甲氧基，乙酰氧基，优选的是OH一个优选化合物的实例是4，5α-环氧-3-羟基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯丙基)氧基]吗啡喃-6-酮，特别优先的是它的盐酸盐和氢溴酸盐。
本发明优选的化合物选择如下17-烯丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-烯丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-3-羟基-5β，17-二甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-丙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-乙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-乙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-乙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮17-乙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(2-甲基苯甲基)氧基]吗啡喃-6-酮14β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮14β-苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮14β-丁氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-3-[(2-丙炔基)氧基]吗啡喃-6-酮14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-17-甲基-3-[(2-丙炔基)氧基]吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-17-乙基-3-甲氧基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-17-乙基-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]-17-丙基吗啡喃-6-酮5β-苯甲基-14-甲氧基可待因酮(即5-苯甲基-7，8-二氢-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)5β-苯甲基-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮5β-苯甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮4-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮3，4-二甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮14β-苯甲基氧基-4-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮14β-苯甲基氧基-3，4-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮4-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘基甲基)氧基]吗啡喃-6-酮3，4-二甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮4-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮14β-乙氧基-4-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮14β-乙氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮14β-苯甲基氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮在分子式(IA)或(IAa)的优选例中，当X是氧时，R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C3个碳原子；R2是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；R3是氢或甲基；R4是羟基，甲氧基或乙酰氧基。
本发明中此类化合物的优选实例如下4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐(17S)-4，5α-环氧-17-乙基-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐(17R)-4，5α-环氧-3-羟基17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-17-[(2-R，S-四氢呋喃-2-基)甲基]吗啡喃氢碘酸盐(17R)-17-烯丙基-4，5α-环氧-14β-乙氧基-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(17R)-17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(17S)-17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(17S)-17-烯丙基-5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基苯甲基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐(17R)-14β-[(4-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(17R)4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧-17-(2-苯基乙基)吗啡喃氢碘酸盐现在发现本发明所指的化合物(吗啡喃类化合物和它们在14位的季铵盐取代物)表现为有效的阿片受体配基，作为镇痛药、麻醉药、具有免疫刺激或免疫抑制作用的免疫调节剂、癌症治疗药、炎症抑制剂、抗风湿药、在器官移植后的排斥抑制作用、利尿药、食欲抑制剂、在腹泻、顽固性便秘、肠梗阻、瘙痒症的治疗方面、作为麻醉药或神经保护活性物质都存在较高的医疗用途。
因此，权利要求中的化合物适合于急性和慢性痛疼的治疗；功能性肠道疾病如腹泻、腹痛、顽固性便秘、肠梗阻的治疗；感染性肠道疾病的治疗；喃乳动物特别是人类的Raynaud综合病症的治疗；由于血管收缩引起的疾病的治疗；痛经、心绞痛、心肌梗死、肺气肿、支气管痉挛、慢性梗阻性支气管炎、风湿性疾病、水肿、肾病、与风湿性疾病有关的肾炎的治疗；肿瘤、暗血红蛋白症、Addison病、肝硬化、小肠、大肠和直肠的慢性感染的治疗；搔痒症、牛皮癣、神经性皮肤炎的治疗；另外用于如阿片、可待因或乙醇成瘾的替代治疗；体重超重的治疗；或者用于精神性疾病如烦躁不安、萎靡不振、精神分裂症的治疗。
令人惊奇的是本发明所述的化合物不能或者只是能够轻微的克服血脑屏障，这种性质使得它们能够作为一个有效的外周作用的治疗剂使用。例如可以作为治疗痛疼的药物；作为治疗或者预防由于镇痛药引起的顽固性便秘的药物；作为治疗或者预防手术后和产后肠梗阻的药物；风湿的治疗药物；在喃乳动物特别是人类的器官移植后抑制排斥作用的药物；也能作为勃起功能障碍的治疗药物。由于它们到达中枢神经系统受限，因而可以极大地降低副反应的发生率，这些相应的中枢副作用是恶心、呕吐、镇静、头晕、精神错乱、呼吸抑制和躁狂。
化合物的制备本发明中结构式(I)或(Ia)表示的化合物可以通过下法得到从结构式(II)的蒂巴因开始， 这个化合物与硫酸二烷基酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、卤代烷、芳烷基卤代物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳基烯基卤代物、氯甲酸酯或者类似化合物在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚或类似化合物中反应，反应在强碱如正丁基锂、二乙胺基锂、二异丙胺基锂或类似化合物的存在下于低温(-20℃～-80℃)下发生(见Boden et al.，J.Org.Chem.，Vol 47，pp.1347-1349，1982；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.642-647，1988；Gates etal.，J.Org.Chem.，Vol.54，pp972-975，1984)，得到结构式为(III)的化合物。结构中的R3是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。
结构式为(III)的化合物或蒂巴因(结构式(II))能够转变成相应的结构式(IV)的14-羟基可待因酮 结构中的R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)。这个反应用过甲酸(见H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71，pp.1801-1804，1988；)、间氯过氧苯甲酸或类似的化合物，反应温度在0℃到60℃之间反应。优选的方法是反应用过甲酸在在0℃到40℃之间发生。
这些结构式(IV)的14-羟基可待因酮随后与硫酸二烷基酯、卤代烷、烯卤化物、炔卤化物、芳烷基卤代物、芳基烯基卤代物、芳基炔基卤代物或氯甲酸酯在溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)，在强碱如氢化钠、氢化钾或氨基钠的存在下反应，得到结构式(V)的化合物 结构中R3如前述确定的一样；R2是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基是C1-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是指C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；这些化合物使用催化氢化的方法被还原成结构式(VI)的化合物，催化氢化的催化剂是Pd/C，PdO，Pd/Al2O3，Pt/C，PtO2，Pt/Al2O3或与此类似的催化剂，反应的溶剂是乙醇，乙醇水混合物，冰醋酸或类似的化合物。
结构中的R2和R3如前述确定的一样；随后的N-去甲基化是在溶剂如1，2-二氯甲烷，氯仿或类似的溶剂中使用氯甲酸酯或溴化氰发生，得到结构式(VII)的化合物 结构中的R1是CO2CH(Cl)CH3，CO2CH＝CH2，CO2CH2CCl3，CO2CH2CH3，CO2Ph，CN或类似基团；R2和R3如前述确定的一样；
结构式(VII)的氨基甲酸酯可以在乙醇中加热回流分解(氨基甲酸1-氯乙酯的情况)，也可加入卤化氢或卤素后在乙醇中加热回流(氨基甲酸乙烯酯的情况)通过酸或碱性水解也可得到结构式(VII)的氰胺化合物，而得到N-非取代的结构式(VIII)的化合物 结构中R2和R3如前述确定的一样；结构式(VIII)的化合物可与卤代烷、硫酸二烷基酯、烯基卤代物、炔基卤代物、环烷基烷基卤代烷、环烯基烷基卤代烷、芳烷基卤代物、芳基烯基卤代物、芳基炔基卤代物、或者类似化合物在溶剂中如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺中发生N-烷基化，反应在碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似化合物的存在下发生，得到结构式(IX)的化合物 结构中R2和R3如前述确定的一样；R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。
结构式(IX)的化合物可以用三溴化硼在0℃(用二氯甲烷或氯仿做溶剂时)、48％氢溴酸(加热回流)、烷硫醇(用N，N-二甲基甲酰胺做溶剂时)或其他众所周知的醚裂解试剂裂解，得到结构式(X)的酚类化合物 结构中R1、R2和R3如前述确定的一样；结构式(X)化合物的可与卤代烷、硫酸二烷基酯、烯基卤代物、炔基卤代物、环烷基烷基卤代烷、环烷基烯基卤代烷、芳烷基卤代物、芳基烯基卤代物、芳基炔基卤代物或者类似化合物在溶剂中如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中发生3-O烷基化，反应在碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似化合物的存在下发生。结构式(X)化合物的可与酰氯、酸酐或类似化合物在溶剂中如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或类似化合物发生3-O酰化得到结构式(XI)的化合物 结构中R1、R2和R3如前述确定的一样；R4是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基是C1-C6个碳原子，C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是C3-C6个碳原子；另一条可供选择的途径是从结构式(XII)的化合物开始，结构中R1和R3如前述确定的一样(见Weiss et al.，J.Amer.Chem.Soc.，Vol.77，p.5891，1955；lijima et al.，J.Med.hem.，Vol.21，pp.398-400，1978；Coop et al.，J.Org.Chem.，Vol.63，pp.4392-4396，1998；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta.Vol.71，pp.1801-1804，1988；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta.Vol.73，pp.1986-1990，1990；)； 结构式(XII)的酮在甲磺酸或类似化合物的存在下，与乙二醇(既做反应试剂也做溶剂)反应得到结构式(XIII)的化合物
结构中R1和R3如前述确定的一样；通过结构式(XIII)的化合物与苄基卤、三苯甲基卤、三烷基氯硅烷在溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中3-O苄基化，3-O三苯甲基化或3-O硅烷化引入3-羟基的保护基团如苄基、三苯甲基或硅烷基，反应在碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或类似化合物或借助于相转移催化剂的存在下发生，得到结构式(XIV)的化合物 结构中R1和R3如前述确定的一样；R4是保护基团如苄基、三苯甲基、三(C1-C6个碳原子的烷基)硅烷基或三(C7-C16个碳原子的芳基烷基)硅烷基或其他一些容易裂解的保护基团。
这些14-羟基化合物与硫酸二烷基酯、卤代烷、烯卤化物、炔卤化物、芳烷基卤代物、芳基烯基卤代物、芳基炔基卤代物或氯甲酸酯在溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)反应，反应在强碱如氢化钠、氢化钾或氨基钠的存在下得到结构式(XV)的化合物 结构中R1、R2、R3和R4如前述确定的一样。如果R2和R4是苄基，且可通过结构式(XIII)的化合物直接与两分子的苄基溴在DMF中于氢化钠的存在下反应，形成结构式(XV)的3，14-O-二苄基衍生物，其中的R2和R4是苄基，R1和R3如前述确定的一样。
结构式(XV)化合物中的缩酮基团和3-O保护基的酸裂解可以同时使用甲醇的盐酸溶液、二氯甲烷的四氟硼酸或三氟乙酸得到结构式(X)的化合物(见第1条路线)。
如果结构式(XV)化合物中的R4是苄基的话，另一种选择是通过催化氢化氢解3-O-苄基键，催化剂为Pd/C，PdO，Pd/Al2O3，Pt/C，PtO2，Pt/Al2O3或与此类似的催化剂，反应的溶剂是乙醇，乙醇水混合物，冰醋酸或类似的化合物。随后6位的缩酮可用甲醇和浓盐酸酸解得到结构式(X)的化合物(见第1条路线)。
结构中R1、R2和R3如前述确定的一样。
结构式(X)的化合物按照第1条路线所示样反应形成所发明的结构式(I)的化合物。
结构式(I)的化合物能够转变成结构式(Ia)的化合物，结构中的R5是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基；其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子。
结构式(I)的化合物能够转变成结构式(XVI)的化合物，其中首先还原打开4，5位的醚桥，反应使用醇如甲醇或乙醇做溶剂，在氯化铵的存在下用锌还原。
(结构中R1、R2和R3如前述确定的一样；R4见结构式(I))结构式(XVI)的化合物能够转变成本发明的结构式(Ia)的化合物，结构中的R5是C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基烯基氧基；其中环烷基是C3-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C5-C16个碳原子的环烷基炔基氧基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子；R1、R2和R3如前述确定的一样；R4见结构式(I)。通过普通的方法烷基化或酰基化，结构式(XVI)的化合物能够转变成所发明的结构式(Ia)的化合物，结构中的R5是氢，通过去除4位的羟基得到。它可以下列方式完成在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾的存在下形成相应的苯基四唑醚，然后苯基四唑醚催化氢解，用Pd/C做催化剂，醇或冰醋酸做溶剂，反应温度在20℃～100℃(实例见Schmidhammer et al.J.Med.Chem.1984，27，pp1575-1579)。
结构式(I)或(Ia)的化合物可以用卤代烷或其他的烷基化试剂在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯等或混合溶剂中烷基化转变成结构式(IA)或(IAa)的季铵盐化合物，引入的取代基取向是竖键取向。
具体实施例方式
下列的实施例描述了本发明的化合物的详细制备过程。
实施例117-烯丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物1·HCl)的合成 在搅拌下，N2保护，0℃(浴温)，将NaH(0.97g，40.4mmol)(从1.62g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到14-羟基可待因酮(Iijima et al.J.Med.Chem.1978，21，pg.398)(3.00g，9.6mmol)的100ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，20分钟后，加入肉桂基溴(2.28g，11.6mmol)，混合物在0℃(浴温)继续搅拌30分钟，再在去除冷却的情况下进一步搅拌4.5小时。为终止反应加入冰块直到不再有氢气产生，最终使水量达到100ml。沉淀产物用二氯甲烷提取(3×100ml)，合并有机相，有机相用250ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂得到棕色的油。它能够从甲醇中结晶，得到14-肉桂氧基可待因酮(即7，8-二氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14β-{[(E)-3-苯基丙基-2-烯基]氧基}吗啡喃-6-酮)无色结晶2.49g(60％)。Fp.216-219℃；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ7.46-7.17(m，5arom.H)，7.19(d，1olef.H，CH-8，J＝10.2Hz)，6.74(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.65(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.51-6.59(m 1olef.H，-CH＝CH-Ph)，6.34(trans)和6.26(cis)(2ps-d，1olef.H，-CH＝CH-Ph)，6.18(d，1olef.H，CH-7，J＝10.2Hz)，4.85(s，CH-5)，4.26和4.11(2dxdxd，2H，C-14-OCH2-)，3.73(s，CH3O)，2.36(s，CH3N)。
14-肉桂氧基可待因酮(6.27g，14.6mmol)和0.32gPd/C(10％)在200ml冰醋酸的混合物在30psi压力下室温氢化3小时，催化剂过滤并用50ml冰醋酸洗涤，滤液浓缩，加入水，用浓氨水碱化，二氯甲烷提取(3×50ml)，合并有机物，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×70ml)，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂。油状残余物(6.27g)从甲醇中结晶，得到无色结晶4.93g(78％)4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮(即14-O-(3-苯基丙基)氧可待因酮).Fp.119-121℃；1H-NMR(CDCl3，δppm)δ7.35-7.15(m，5arom.H)，6.68(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.60(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.63(s，CH-5)，3.89(s，CH3O)，2.34(s，CH3N)。
4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮(即14-O-(3-苯基丙基)氧可待因酮)(5.00g，11.50mmol)，碳酸钠(6.8g，80.91mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(7.5ml，67.5mmol)的混合物于30ml 1，2-二氯乙烷中，搅拌下，在隔绝湿气条件下于60℃(浴温)加热回流。17小时后滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤。滤液蒸馏，得到的氨基甲酸酯产物不分离，将其溶于100ml甲醇回流1小时。蒸去溶剂，蒸馏后的残渣是一个无色的膏状物(6.08g)，从丙酮中结晶，得到4，5β-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐的无色结晶4.91g(93％)。Fp.215-218℃；IR(KBr)1730(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ10.55和8.67(2 s wide，2H，+NH2)，7.28-7.10(m，5arom.H)，6.75(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.71(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.41(s，C5-H)，3.89(s，CH3O)；EI-MSm/z419(M+)。
4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(2.00g，4.76mmol)，碳酸钾(4.00g，28.9mmol)和烯丙基溴(0.56ml，6.62mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，在隔绝湿气，氮气保护下，80℃(浴温)搅拌7小时，滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤三次，每次50ml。滤液减压蒸除，油状残余物溶于300ml二氯甲烷，用水(3×200ml)和饱和氯化钠(4×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到的棕色油用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶2∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于50ml乙醚中，加入醚性盐酸至结晶。产物从异丙醇中重结晶，得到化合物1·HCl无色结晶1.50g(69％)。Fp.129-130℃；MS(Cl)460(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ8.98(s wide，HN+)，7.30-7.18(m，5arom.H)，6.89(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.83(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，5.89(m，1olef.H.)，5.69(m，2olef.H.)，4.94(s，CH-5)，3.81(s，CH3O)；实施例217-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物2·HCl)的合成
化合物24，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(500mg，1.19mmol)，碳酸钾(1.00g，7.24mmol)和环丁基甲基溴(0.6ml，5.43mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中，在隔绝湿气，氮气保护下，80℃(浴温)搅拌24小时，滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤三次，每次20ml。滤液减压蒸除，油状残余物溶于100ml二氯甲烷，用水(3×100ml)和饱和氯化钠(4×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(520mg棕色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶2∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于10ml乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物2·HCl无色结晶0.40g(69％)。Fp.128-133℃；MS(Cl)488(M++1)；IR(KBr)1728(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ8.48(s wide，+NH)，7.30-7.15(m，5arom.H)，6.87(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.93(s，CH-5)，3.81(s，CH3O)。
实施例317-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物3·HCl)的合成 化合物3
4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(1.5g，3.57mmol)，碳酸钾(3.00g，21.7mmol)和环丙基甲基溴(1.0ml，6.62mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在隔绝湿气，氮气保护下，80℃(浴温)搅拌4小时，滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤三次，每次10ml。滤液减压蒸除，油状残余物溶于50ml二氯甲烷，用水(3×50ml)和饱和氯化钠(4×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(1.42g黄色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶2∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于50ml乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物3·HCl无色结晶0.60g(53％)。Fp.130-133℃；MS(El)473(M+)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ8.30(s wide，+NH)，7.31-7.18(m，5arom.H)，6.88(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.96(s，CH-5)，3.81(s，CH3O)，0.80-0.40(m，5 cyclopropyl H)。
实施例44，5α-环氧-3-甲氧基-17-(2-苯基乙基)-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物4·HCl)的合成 化合物44，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(1.0g，2.38mmol)，碳酸钾(3.00g，21.7mmol)和2-苯基乙基溴(1.19ml，8.8mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在隔绝湿气，氮气保护下，80℃(浴温)搅拌12小时，滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤三次，每次50ml。滤液减压蒸除，油状残余物溶于300ml二氯甲烷，用水(3×200ml)和饱和氯化钠(4×200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(960mg棕色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶2∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于50ml乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物4·HCl无色结晶0.45g(36％)。Fp.128-130℃；MS(Cl)524(M++1)；IR(KBr)1726(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ8.84(s wide，+NH)，7.39-7.17(m，10arom.H)，6.89(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.79(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.95(s，CH-5)，3.81(s，CH3O)。
实施例54，5α-环氧-17-[2-((R，S)-四氢呋喃-2-基)甲基]-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物5·HCl)的合成 化合物54，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(1.0g，2.38mmol)，碳酸钾(0.6g，4.34mmol)和氯代四氢呋喃(0.5ml，4.59mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在隔绝湿气，氮气保护下，150℃(浴温)搅拌15小时，混合物冷却，加入50ml水，用二氯甲烷提取三次(3×30ml)，合并有机相，用水(3×60ml)和饱和氯化钠(4×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(1.3g棕色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶1.5∶0.5→250∶3.5∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于50ml乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物5·HCl无色结晶0.57g(48％)。Fp.121-123℃；MS(Cl)504(M++1)；IR(KBr)1727(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ8.18和7.64(s wide，+NH)，7.08-6.96(m，5arom.H)，6.88(d，2arom.H，)，4.75和4.73(2s，CH-5)，3.79和3.81(2s，CH3O)。
实施例617-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物6·HCl)的合成
化合物6化合物1·HCl(1.50g，3.02mmol)的5ml 48％HBr溶液回流15分钟，反应液冷却，倾入约50ml冰，用浓氨水碱化，二氯甲烷提取(3×80ml)，合并有机相，用饱和氯化钠(4×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残余物(1.3g棕色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶2∶0.5)，油状的蒸馏残余物溶于50ml乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物6·HCl无色结晶0.5g(34％)。Fp.＞250℃(分解)；MS(Cl)446(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)9.51(s，OH)，8.81(s wide，+NH)，7.30-7.16(m，5arom.H)，6.71(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.92(m，1olef.H)，5.61(m，2olef.H)，4.87(s，CH-5)，实施例717-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物7·HCl)的合成。
化合物7化合物2·HCl(336mg，0.64mmol)在5ml48％的HBr溶液中加热回流15min。反应液冷却后，倒入约50ml冰水混合物中，用浓氨水碱化，然后用二氯甲烷(3×50ml)提取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(4×50ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干。残渣(210mg棕色膏状物)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，油状浓缩物溶解于50ml乙醚中，加醚性HCl酸化至析出结晶，得化合物7·HCl盐，无色晶体，79mg(34％)。Fp.＞227℃(分解)；MS(Cl)474(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δin ppm)δ9.51(s，OH)，8.30(s，wide，HN+)，7.29-7.18(m，5arom.H)，6.70(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.86(s，CH-5)。
实施例817-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物8·HCl)的合成。
化合物8化合物3·HCl(600mg，1.26mmol)在5ml 48％的HBr溶液中加热回流12min。反应液冷却后，倒入约50ml冰中，用浓氨水碱化，然后用二氯甲烷(3×50ml)提取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(4×50ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干。棕色油状物用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，油状浓缩物溶解于50ml乙醚中，加醚性HCl酸化至析出结晶，用异丙醇重结晶得化合物8·HCl盐无色晶体200mg(34％)。Fp.175-178℃；MS(Cl)460(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.52(s，OH)，8.20(s，wide，HN+)，7.30-7.18(m，5arom.H)，6.71(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.89(s，CH-5)。
实施例94，5α-环氧-3-羟基-17-(2-苯基乙基)-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物9·HCl)的合成。
化合物9化合物4·HCl(1.79g，3.2mmol)在5ml 48％的HBr溶液中加热回流15min。反应液冷却后，倒入约50ml冰水混合物中，用浓氨水碱化，然后用二氯甲烷(3×60ml)提取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(4×60ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干。棕色油状物(1.02g)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，油状浓缩物溶解于50ml乙醚中，加醚性HCl酸化至析出结晶，得纯化合物9·HCl盐无色晶体247mg(15％)。Fp.＞218℃分解；MS(Cl)510(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.51(s，OH)，8.84(s，wide，HN+)，7.39-7.17(m，10arom.H)，6.72(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.66(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.87(s，CH-5)。
实施例104，5α-环氧-17-[2-((R，S)-四氢呋喃-2-基)甲基]-3-羟基-14β-(3-苯基丙氧基)吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物10·HCl)的合成。

化合物10化合物5·HCl(600mg，1.11mmol)在5ml 48％的HBr溶液中加热回流15min。反应液冷却后，倒入约50ml冰水混合物中，用浓氨水碱化，然后用二氯甲烷(3×60ml)提取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(4×60ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干。棕色油状物(0.52g)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，油状浓缩物溶解于50ml乙醚中，加醚性HCl酸化至析出结晶，得纯化合物10·HCl盐无色晶体210mg(36％)。Fp.170-172℃；MS(Cl)490(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.45(s，OH)，8.45和7.85(s，wide，HN+)，7.30-7.21(m，5arom.H)，6.70-6.65(m，2arom.H)，4.90和4.87(2s，CH-5)。
实施例114，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯基丙氧基)-17-丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物11·HCl)的合成。
化合物11化合物6·HCl(308mg，0.64mmol)和35mg 10％Pd/C催化剂在50ml甲醇溶液中于室温30psi下氢化3小时。过滤催化剂并用50ml甲醇洗。蒸干滤液，得无色膏状物，将其溶解于30ml乙醚中，加醚性HCl酸化至析出结晶，得化合物11·HCl无色晶体295mg(95％)。Fp.162-163℃；MS(Cl)460(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.51(s，OH)，8.50(s，wide，HN+)，7.30-7.18(m，5 arom.H)，6.75(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.86(s，CH-5)，0.94(t，CH3CH2CH2，J＝7Hz)。
实施例1217-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(2-甲基苯甲基)氧基]-吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物12·HCl)的合成。
化合物12三苯甲基溴(3.8g。11.86mmol)，三乙胺(2.41ml，15.99mmol)，DMAP(14mg，0.21mmol)和17-环丙甲基-4，-5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(Schmidhammer et al.，Hheterocycles 1998，49，489-497)(3.0g，7.78mmol)在二氯甲烷(80ml)中加热回流24h，冷却，用水洗涤(2×100ml)。合并有机相并蒸干得残渣(7.11g黄色晶体)，该残渣用甲醇(15ml)重结晶。得4.15g(85％)17-环丙甲基-4，-5α-环氧-14β羟基-3-三苯基甲氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)。Fp.203--205℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，15arom.H)，6.60(d，1 arom.H，J＝8.2Hz)，6.30(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.13(s，wide，OH)，4.37(s，CH-5)，4.12-3.80(m，4H，OCH2CH2O)；Cl-MSm/z628(M++1)。
将氢化钠(312mg，13.34mmol)(用石油醚洗涤520mg 60％氢化钠油分散物而得)加到17-环丙甲基-4，-5α-环氧-14β-羟基-3-三苯基甲氧基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(2.0g，3.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺无水溶液(20ml)中，在N2保护和0℃(浴温)下搅拌。20min后，加入2-甲基苄基溴(0.64ml，5.4mmol)，继续室温搅拌20h。加入小块的冰除掉过量的氢化钠，然后加水(80ml)稀释反应液，再用二氯甲烷(1×40ml，2×30ml)提取。合并有机相并用水洗涤(3×100ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干。残渣(1.8g橙色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化。得480mg黄色油状物，加入甲醇析出结晶，得纯17-环丙甲基-4，-5α-环氧-14β-[(2-甲基苯甲基)氧]-3-三苯基甲氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)304mg(13％)。Fp.180-182℃；1H-NMR(Me2SO-d6)δ7.30-7.15(m，19arom.H)，6.31(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.23(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.68(d，1H，OCH2Ar，J＝10.2Hz)，4.22(d，1H，OCH2Ar，J＝10.2Hz)，4.17(s，CH-5)，4.05-3.50(m，4H，OCH2CH2O)，2.33(s，3H，MePh)；Cl-MSm/z733(M++1)。
17-环丙基甲基-4，-5α-环氧-14β-[(2-甲基苯基)氧]-3-三苯基甲氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(300mg，0.67mmol)的甲醇(5ml)和浓氨水(0.5ml)溶液，加热回流10h，用冰冷却，反应液用浓氨水碱化后，用二氯甲烷(1×30ml，2×20ml)提取。合并有机相用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(165mg黄色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，得到80mg无色油状物，加乙醚将其溶解后，加入醚性HCl酸化至析出盐酸盐结晶，得70mg(23％)纯化合物12·HCl。Fp.198-200℃；1H-NMR(Me2SO-d6)δ9.50(s，OH)，8.60(s，+NH)，7.67-7.72(m，4arom.H)，6.74(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.69(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.16(s，C-5H)，2.31(s，3H，MePh)；Cl-MSm/z446(M++1)。
实施例1314β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物13·HCl)的合成。
化合物1317-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，49，489-497)(6.9g，17.9mmol)，K2CO3(6.7g，48.48mmol)，卞基溴(2.34ml，19.66mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(70ml)混合物在室温氮气保护下搅拌22h。滤除无机物，滤液蒸干。残渣溶于二氯甲烷(80ml)中，用水洗涤(7×50ml)，用无水硫酸钠干燥后蒸干，残渣(8.2g无色晶体)用甲醇重结晶得到3-苄基氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)7.37g(87％)。Fp.130-131℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5arom.H)，6.75(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，5.17(d，1H，OCH2Ph，J＝11.7Hz)，5.10(d，1H，OCH2Ph，J＝11.7Hz)，4.58(s，C5-H)，4.19-3.73(m，4H，OCH2CH2O)。Cl-MSm/z476(M++1)。
3-苄基氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(5.82g，12.2mmol)，NaH(1.47g，61.3mmol；用石油醚洗涤2.45g 60％NaH油分散物而得)和100ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液混合物在0～5℃(浴温)氮气保护下搅拌25分钟。加入2-氯苄基溴(3.16ml，24.3mmol)，继续搅拌4小时(0～5℃1小时，室温3小时)，加入小块的冰除掉过量的氢化钠，然后加水(350ml)稀释反应液，再用二氯甲烷(1×250ml，3×100ml)提取。合并有机相并用水(3×100ml)和饱和氯化钠(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(8.3g黄色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶4∶0.5)纯化，得到3-苄基氧-14β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)的无色油状物，它直接用于下一步合成。1H-NMR(Me2SO-d6)δ7.71-7.31(m，9arom.H)，6.79(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.14(d，1H，OCH2Ar，J＝11.6Hz)；5.07(d，1H，OCH2Ar，J＝11.6Hz)；4.81(d，1H，OCH2Ar，J＝12Hz)；4.50(s，C5-H)，4.46(d，1H，OCH2Ar，J＝12Hz)；4.01-3.74(m，4H，OCH2CH2O)。
3-苄基氧-14β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(5.50g，9.16mmol)的甲醇(52ml)和浓盐酸(23ml)溶液，加热回流2.5h，用冰冷却后，反应液用浓氨水碱化，二氯甲烷(1×200ml，1×100ml，2×50ml)提取。合并有机相用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(5.54g黄色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3∶0.5)纯化，得到2.69g(63％)14β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮化合物(化合物13)。取一部分溶于乙醚加入醚性盐酸得到化合物13·HCl。Fp.165-168℃；1H-NMR(Me2SO-d6)δ8.63(br.s，OH)，7.96(s，1H，+NH)，7.50-7.30(m，4arom.H)，6.74(d，1arom.H，J＝8Hz)，6.69(d，1arom.H，J＝8Hz)，5.19(s，C5-H)，4.87(d，1H，OCH2Ar，J＝11.6Hz)；4.81(d，1H，OCH2Ar，J＝11.6Hz)；Cl-MSm/z466(M++1)。
实施例1414β-苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮氢溴酸盐(化合物14·HBr)的合成。
化合物143，14β-二苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，49，489-497)(10.0g，17.68mmol)的甲醇(200ml)/水(250ml)/浓盐酸(50ml)溶液，加热回流4h，用冰冷却后，反应液用浓氨水碱化，二氯甲烷(1×100ml，2×25ml)提取。合并有机相用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(8.48g浅棕色膏状物)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝90∶9∶1)纯化，以这种方法得到无色6.28g 3，14β-二苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-酮(Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，49，489-497)和1.14g(18％)浅黄色膏状物化合物14，常规方法用48％HBr将部分化合物14转变成氢溴酸盐(化合物14·HBr)。Fp.＞210℃(分解)；1H-NMR(Me2SO-d6)δ9.48(s，OH)，8.31(s，+NH)，7.56-7.32(m，5arom.H)，6.72(d，1arom.H，J＝8Hz)，6.68(d，1arom.H，J＝8Hz)，5.10(s，C-5H)，4.70(d，1H，OCH2Ph，J＝10.4Hz)；4.25(d，1H，OCH2Ph，J＝10.4Hz)；Cl-MSm/z432(M++1)。
实施例1514β-丁氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物15·HCl)的合成。

化合物15在搅拌下，N2保护，，将NaH(2.8g，118mmol；从4.2g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到冰浴冷却的3-苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(见实例13)(10.70g，22.5mmol)的200ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌15分钟后，加入反式巴豆基溴(27mmol，85％的反式巴豆基溴溶液3.2ml)，继续搅拌3.5小时(在0～5℃1小时，室温2.5小时)，加入小块的冰除掉过量的氢化钠，反应液倾入500ml水中，用二氯甲烷(3×100ml，2×50ml)提取。合并有机相并用水(3×200ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(13.85g黄色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3∶0.5)纯化，蒸去溶剂的残余物(7.11g黄色油)溶于乙醚中加入醚性盐酸得到3-苄基氧-14β-[(E)-(丁-2-烯基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)的盐酸盐结晶6.85g(54％)。Fp.135-139℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.1(s，wide，+NH)；7.50-7.25(m，5arom.H)，6.92(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，5.79(m，2olefin，H)；5.14(s，2H， C3OCH2，)；4.59(s，C5-H)，4.20-3.72(m，6H，C6(OCH2)2，C14(OCH2))；1.72(m，3H，CH＝CHCH3)；MS(Cl)m/z530(M++1)。
3-苄基氧-14β-[(E)-(丁-2-烯基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(6.27g，11mmol)和630mg 10％Pd/C催化剂在100ml甲醇溶液中于室温30psi下氢化2小时。过滤催化剂并。减压蒸干滤液，残余物(为红色结晶)在甲醇中回流，得14β-丁氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐无色晶体4.17g(79％)。Fp.247-252℃；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.23(s，1H，OH)，7.87(s，wide，1H HN+)，6.68(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.49(s，C5-H)，4.11-3.55(m，4H，C6(OCH2)2)；0.95(t，3H CH2CH3，J＝7.4Hz)；MS(Cl)443(M++1)。
14β-丁氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(4.07g，8.5mmol)的100ml甲醇/水/浓盐酸溶液(50∶85∶15)，加热回流4h后，加入水(70ml)，反应液用浓氨水碱化，二氯甲烷(3×60ml)提取。合并有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(3.63g棕色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3.5∶0.5)纯化，部分蒸干的残余物(2.71g无色膏状物)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到纯的化合物15·HCl(2.46g)。Fp.240℃(分解)；IR(KBr)1725(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，OH)，8.15(s，wide+NH)，6.71(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.65(d，1arom.H，J＝8Hz)，4.93(s，C5-H)，0.95(t，3H CH2CH3，J＝7.2Hz)；MS(Cl)m/z399(M++1)。
实施例1617-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物16·HCl)的合成。
化合物16在搅拌下，N2保护，，将NaH(840mg，35mmol；从1.4g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到冰浴冷却的3-苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(见实例13)(4.0g，8.4mmol)的200ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，15分钟后，加入3，3-二甲基烯丙基溴(1.95ml，16.8mmol)，继续搅拌19小时(在0～5℃1小时，室温18小时)，加入小块的冰除掉过量的氢化钠，反应液倾入200ml水中，用二氯甲烷(1×70ml，3×40ml)提取。合并有机相并用水(3×150ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(4.8g黄棕色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3∶0.5)纯化，得到的油溶于乙醚中，加入醚性盐酸得到3-苄基氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)的盐酸盐结晶3.81g(78％)。Fp.126-129℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，wide，+NH)；7.45-7.25(m，5arom.H)，6.92(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.68(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.51(m，1olefin，H)；5.14(s，2H，C3OCH2，)；4.58(s，C5-H)，3.92-3.44(m，4H，C6(OCH2)2)；1.76(s，3H，CH＝CCH3)；1.67(s，3H CH＝CCH3)，MS(Cl)m/z544(M++1)。
3-苄基氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)的盐酸盐(4.01g，6.9mmol)和400mg 10％Pd/C催化剂在100ml甲醇溶液中于室温30psi下氢化2.5小时。过滤催化剂并。蒸干滤液，残余物用醚处理，滤去不溶物。将醚性盐酸加入到滤液中，得到纯的17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐2.24g(66％)。Fp.191-193℃；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ9.22(s，OH)，7.83(s，wide，HN+)，6.69(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.58(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.47(s，C5-H)，4.08-3.50(m，4H，C6(OCH2)2)；0.96(d，3H CHCH3，J＝4.8Hz)；0.92(d，3H CHCH3，J＝4.8Hz)；MS(Cl)m/z457(M++1)。
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(2.8g，5.7mmol)的110ml甲醇/水/浓盐酸溶液(4∶5∶1)，加热回流4.5h，加入水(80ml)后，反应液用浓氨水碱化，二氯甲烷(1×80ml，3×50ml)提取。合并有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(2.5g棕色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(2.21g白色膏状物)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到纯的化合物16·HCl 1.99g(78％)。Fp.168-170℃(分解)；IR(KBr)1725(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，OH)，8.08(s，wide+NH)，6.72(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.66(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.92(s，C5-H)，0.96(d，3H CHCH3，J＝3.8Hz)；0.93(d，3H CHCH3，J＝3.8Hz)；MS(Cl)m/z412(M++1)。
实施例174，5α-环氧-5β，17-二甲基--14β-[(3-苯基丙基)氧基]-3-[(丙-2-烯基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物17·HCl)的合成。
化合物17
在搅拌下，N2保护，将NaH(0.72g，30.0mmol；从1.2g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到0℃(浴温)的14-羟基-5-甲基可待因酮(Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，1988，73，p.642)(5.00g，15.27mmol)的30ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，25分钟后，滴加苯丙烯盐基溴(3.01g，15.27mmol)的20ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，在0℃(浴温)继续搅拌1.5小时，加入小块的冰直到氢气不再产生，反应液倾入500ml水中，用二氯甲烷/异丙醇(4∶1)(1×150ml，3×50ml)提取。合并有机相并用水(5×400ml)和饱和氯化钠(1×250ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(7.59g橙色油)从异丙醇/乙醚(1∶1)(20ml)，得到14-苯丙烯氧基-5-甲基可待因酮(即7，8-二氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基--14β-{[(E/Z)-3-苯基丙-2烯基]氧基}吗啡喃-6-酮的无色结晶)3.03g(45％)。Fp.＞150℃(分解)。IR(KBr)1675(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δppm)δ7.44-7.23(m，5arom.H，1olef.H)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.62(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.56(d，1olefin.H，-CH＝CH-Ph，J＝15.7Hz)，6.33(dt，1olef.H，-CH＝CH-Ph，J＝15.7Hz)，6.10(d，1olef.H，J＝10.0Hz)，4.26和4.11(2dd，2H，C-14-OCH2-，J＝5.0和10.6Hz)，3.70(s，CH3O)，2.36(s，CH3N)，1.61(s，C5-CH3)；Cl-MSm/z444(M++1)。
14-苯丙烯氧基-5-甲基可待因酮(3.44g，7.76mmol)和10％Pd/C催化剂(350mg)在80ml乙醇溶液中于50℃50psi下氢化2小时。过滤催化剂。减压蒸干滤液，残余物(3.31g黑色的油)从10ml乙醇中结晶，得到4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮(化合物17a)2.52g(73％)。Fp.126-128℃；IR(KBr)1720(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3，δppm)；7.32-7.17(m，5arom.H)，6.67(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.58(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，3.87(s，CH3O)，2.34(s，CH3N)，1.65(s，C5-CH3)；Cl-MSm/z448(M++1)。
4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮(2.23g，4.98mmol)的13ml 48％HBr溶液，加热回流20分钟，冷却，蒸干，残余物溶解在20ml甲醇中，蒸干，反复这个过程，得到2.48g浅褐色的结晶，再从15ml甲醇重结晶。得到2.26g(88％)4，5α-环氧-3-羟基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮氢溴酸盐化合物17b·HBr。Fp.＞270℃(分解)；IR(KBr)1720(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6δppm)δ9.42(s，OH)，8.58(s，+NH)，7.36-7.16(m，5arom.H)，6.69(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，2.97(s，CH3N)，1.65(s，C5-CH3)；Cl-MSm/z434(M++1)。
4，5α-环氧-3-羟基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮氢溴酸盐(380mg，0.88mmol)，碳酸钙(370mg，2.68mmol)，炔丙基溴(0.2ml，2.66mmol)和25ml丙酮在N2下回流7小时，滤去无机物，滤液蒸干。残余物(460mg橙黄色油))用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(350mg黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到220mg(49％)化合物17·HCl。Fp.＞130-133℃；IR(KBr)1727(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6δppm)δ9.38(s，+NH)，，7.34-7.19(m，5arom.H)，6.92(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.81(d，2H，HCCCH2O-C3，J＝1Hz)，3.59(d，1H，HCCCH2O-C3，J＝1Hz)，2.94(s，CH3N)，1.53(s，C5-CH3)；Cl-MSm/z472(M++1)。
实施例1814β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-17-甲基--3-[(丙-2-烯基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物18·HCl)的合成。
化合物18在搅拌下，N2下，将NaH(1.60g，66.76mmol；从2.67g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到0℃(浴温)的4，5α-环氧-14β-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(Lester et al.，Tetrahedron 1965，21.pp.771-778)(6.00g，16.69mmol)的100ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，15分钟后，加入3-氯苄基溴(4.4ml，33.38mmol)，继续搅拌24小时(在0-5℃1小时，在室温23小时)，加入小块的冰消除过量的NaH，反应液倾入300ml水中，用二氯甲烷(1×100ml，3×40ml)提取。合并有机相并用水(4×200ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(13.36g黄色油)从甲醇中结晶和重结晶，得到14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)4.29g(53％)。Fp.131-133℃。；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.26(m，4arom.H，)，6.74(d，1arom.H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1arom.H，J＝8.1Hz)，4.55(d，1H.C14OCH2，J＝11.8Hz)，4.31(d，1H.C14OCH2，J＝11.8Hz)，4.42(s，C5-H)，4.10-3.61(m，4H，C6(OCH2)2)，3.78(s，OCH3)，2.30(s，N CH3)；MS(Cl)m/z485(M++1)。
在N2下，将14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(3.00g，6.2mmol)，乙硫醇钠(2.32g，27.6mmol)和30ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液在130℃(浴温)搅拌5小时，反应液倾入400ml水中，用二氯甲烷(1×100ml，3×60ml)提取。合并有机相并用水(4×200ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(3.36g褐棕色油状的14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷))不能结晶，因而一部分(2.8g)没有进一步的纯化用于制备14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮，剩余物(414mg)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(352mg黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(250mg)。Fp.202-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，OH)，8.92(s，wide，+NH)，7.60-7.36(m，4arom.H)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.60(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.59(s，C5-H)，4.76(d，1H.C14OCH2，J＝11.9Hz)，4.57(d，1H.C14OCH2，J＝11.9Hz)，4.11-3.61(m，4H，C6(OCH2)2)，2.88(d，+NCH3，J＝4.6Hz)，MS(Cl)m/z471(M++1)。
将未纯化的14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(2.8g棕褐色油)溶于100ml甲醇/水/浓盐酸(4∶5∶1)的溶液中，加热回流7小时，加入冰水后，用浓氨水调碱性，二氯甲烷(3×60ml)提取，合并有机相并用水(3×100ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(1.94g棕色膏状物14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷))一部分没有进一步的纯化直接用于进一步的合成，剩余物(443mg)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶4∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(352mg黄色膏状物)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮结晶盐酸盐(335mg)。Fp.205-210℃(分解)；IR(KBr)1724(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，OH)，9.15(s，wide+NH)，7.70-7.25(m，4arom.H)，6.73(d，1arom.H，J＝8Hz)，6.67(d，1arom.H，J＝8Hz)，5.10(s，C5-H)，4.87(d，1H.OCH2，J＝12.4Hz)，4.68(d，1H.OCH2，J＝12.4Hz)，2.93(d，+NCH3，J＝4.6Hz)，MS(Cl)m/z427(M++1)。
将未纯化的14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(500mg棕色膏状物)，碳酸钾(485mg，3.51mmol)，炔丙基溴(0.26ml，3.51mmol)和40ml丙酮(含0.5％水)在N2下回流3小时，冷却后，滤去无机物并用二氯甲烷洗涤，滤液蒸干。残余物(538mg棕色油))用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶2∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(337mg黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到347mg(74％)纯的化合物18·HCl。Fp.145-150℃；IR(KBr)1717(CO)，2118(C＝C)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，wide+NH)，7.71-7.32(m，4arom.H)，6.96(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，5.20(s，C5-H)，4.89(d，1H，C14OCH2，J＝12.1Hz)，4.69(d，1H，C14OCH2，J＝12.1Hz)，4.84(d，2H，C3OCH2，J＝2.2Hz)，3.58(t，1H，C＝CH，J＝2.2Hz)，2.94(d，+NCH3，J＝4.4Hz)；MS(Cl)m/z465(M++1)。
实施例194，5α-环氧-17-乙基--3-甲氧基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮(化合物19·HCl)的合成。
化合物194，5α-环氧-3-甲氧基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(见实例1)(4.0g，8.77mmol)，碳酸钾(8.0g，57.89mmol)，碘乙烷(0.99ml，12.40mmol)和50ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，在N2下80℃(浴温)搅拌5小时，滤去无机物，滤液蒸干。残余物(4.7g棕色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝8升(250∶2∶0.5))；0.5升(250∶3∶0.5)，(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)，(250∶8∶0.5)，(250∶10∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(1.3g亮黄色油)从甲醇重结晶，得到1.2g(30％)化合物19。Fp.95-101℃；IR(KBr)1719cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.13(m，5arom.H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1arom.H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1arom.H)，4.76(s，1H，C5-H)，3.78(s，3H，OCH3)，0.96(t，3H，N-CH2-CH3，J＝7Hz)；MS(Cl)m/z448(M++1)。
实施例204，5α-环氧-17-乙基--3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物20·HCl)的合成。
化合物20化合物19(1.0g，2.23mmol)的48％HBr溶液(10ml)加热回流13分钟，在冷却后用水(50ml)稀释，加入冰，用浓氨水调碱性，二氯甲烷(5×50ml)提取，合并有机相并用水(3×50ml)和氯化钠溶液(1×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残余物(1.3g棕色膏状物)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝81(250∶2∶0.5))；纯化，流份合并蒸干的残余物(448mg黄色膏状物)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到380mg(36％)纯的化合物20·HCl。Fp.178-180℃；IR(KBr)1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，OH)，7.29-7.03(m，5arom.H)，6.56(d，1arom.H，J＝8Hz，)，6.50(d，1arom.H，J＝8Hz，)，4.69(s，C5-H)，0.96(t，3H，N-CH2-CH3，J＝7.2Hz)；MS(Cl)m/z434(M++1)。
实施例214，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]-17-丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物21·HCl)的合成。
化合物21纳诺酮·HCl·2H2O(20.0g，50.0mmol)和甲磺酸(3.9ml，60.0mmol)的150ml乙二醇二甲醚溶液，在N2下浴温80℃-90℃搅拌18小时，加入200ml冰水，用浓氨水调碱性，二氯甲烷(2×100ml，2×50ml)提取，合并有机相并用水(2×100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残余物(浅褐色的结晶)用沸腾的甲醇，得到16.5g(89％)4，5α-环氧-3，14β-二羟基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)的无色结晶。Fp.244-247℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，C3-OH)，6.54(d，1arom.H，J＝8Hz)，6.44(d，1arom.H，J＝8Hz)，5.93-5.70(m，1olef.H)，5.27-5.04(m，2olef.H)，4.79(s，C14-OH)，4.33(s，C5-H)，4.11-3.61(m，4H，C6(OCH2)2)；MS(Cl)m/z372(M++1)。
4，5α-环氧-3，14β-二羟基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(16.0g，43.1mmol)，碳酸钾(16.2g，117mmol)，苄基溴(5.63ml，47.4mmol)和80ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，在N2下室温搅拌24小时，滤去无机物并用二氯甲烷洗涤，滤液蒸干。残余物(白色结晶)用沸腾甲醇处理以除去溶剂和苄基溴，冷却混合物并过滤，结晶再用冷乙醚处理，再在沸腾的甲醇中处理，得到12.53g(63％)3-苯甲基氧基-4，5α-环氧-14β-羟基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)无色结晶。Fp.142-144℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.22(m，5arom.H)，6.77(d，1arom.H，J＝8Hz)，6.56(d，1arom.H，J＝8Hz)，5.95-5.68(m，1olef.H)，5.30-5.01(m，4H 2olef.H，C3OCH2)，4.81(s，OH)，4.40(s，C5-H)，4.08-3.65(m，4H，C6(OCH2)2)；MS(Cl)m/z463(M++1)。
在搅拌下，N2下，将NaH(650mg，27mmol)(从1.1g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到0℃(浴温)的3-苯甲基氧基-4，5α-环氧-14β-羟基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(5.00g，10.83mmol)的40ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，15分钟后，加入3，3-二甲基烯丙基溴(1.90ml，16.25mmol)，继续在0℃(浴温)搅拌1小时，然后降温继续搅拌4小时，反应末了加入冰块直到没有氢气产生，反应液倾入100ml水中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机相并用水(3×100ml)和250ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(6.02g黄色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝81(250∶2∶0.5))；纯化，流份合并蒸干的残余物(5.01g亮黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到纯的3-苯甲基氧基-4，5α-环氧-14β-[3-甲基丁-2-烯基]氧基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐4.83g(79％)。Fp.122-124℃。；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，wide+NH)，7.50-7.25(m，5arom.H，)，6.92(d，J＝8.4Hz，1arom.H)，6.70(d，3J＝8.4Hz，1arom.H)，5.99-5.41(m，4olefin.H)，5.14(s，C3-OCH2)，4.57(s，C5-H)，1.75(s，3H，CH＝CCH3)，1.66(s，3H，CH＝CCH3)；MS(Cl)m/z531(M++1)。
3-苯甲基氧基-4，5α-环氧-14β-[3-甲基丁-2-烯基]氧基-17-(丙-2-烯基)吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(4.59g，8.11mmol)和460mg 10％Pd/C催化剂在100ml甲醇溶液中于室温30psi下氢化4小时。过滤催化剂。减压蒸干滤液，残余物(浅灰色结晶)从甲醇/乙醚中结晶，得到纯的4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]-17-丙基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐3.54g(91％)。Fp.176-185℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，OH)，8.12(s，wide 1H，+NH)，6.68(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，4.46(s，1H，C5-H)，4.11-3.62(m，4H，C6(OCH2)2)，0.99-0.85(m，9H，N+(CH2)2CH3，CH(CH3)2)；)；MS(Cl)m/z445(M++1)。
4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]-17-丙基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(3.40g，7.1mmol)的40ml甲醇/水/浓氨水(50∶85∶15)溶液加热回流4h后，加入水(50ml)，并用浓氨水碱化，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机相并用水(2×100ml)和250ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(2.61g暗褐色油)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(250∶3∶0.5))；纯化，流份蒸干的残余物(1.77g白色膏状物，62％)的部分(1.39g)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到纯的化合物21·HCl(1.42g)。Fp.175-185℃(分解)；IR(KBr)1725(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，OH)，8.33(s，wide，+NH)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1arom.H J＝8.2Hz)，4.91(s，C5-H)，100-0.85(m，9H，N+(CH2)2CH3，CH(CH3)2)；)；MS(Cl)m/z445(M++1)。
实施例225β-苯甲基-14-甲氧基可待因酮盐酸盐(即5β-苯甲基-7，8-二氢-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐)(化合物22·HCl)的合成。
化合物22在搅拌下，N2下，将NaH(1.2g，50mmol)(从2.0g 60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)加入到0℃(浴温)的5β-苯甲基-14-羟基可待因酮(M.Gates et al.，J.Org.Chem.1989，54，pp.972-974)(7.95g，19.7mmol)的100ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，15分钟后，加入硫酸二甲酯(2.43ml，25.6mmol)，继续在0℃(浴温)搅拌1小时，反应末了加入冰块直到没有氢气产生，反应液倾入250ml水中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机相并用水(1×100ml，3×60ml)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(8.3g黄棕色油)一部分未作进一步纯化，另一部分(500mg)用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝81(250∶2∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(210mg黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到纯的化合物22·HCl 148mg。Fp.164-166℃。IR(KBr)1680(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，wide+NH)，7.37-7.09(m，5arom.H，)，7.04(d，1H，C8H，J＝10.0Hz，)，6.84(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.74(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.29(d，1H，C7-H，J＝10.0Hz，)，3.76(s，3H，C3OCH3)，，3.95(d，1H，C5-CH2，J＝15.1Hz)，3.29(d，1H，C5-CH2，J＝15.1Hz)，2.98(s，3H，C14-OCH3)，2.88(d，3H，+NCH3，J＝4.6Hz)；MS(Cl)m/z419(M++1)。
实施例235β-苯甲基-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮(化合物23)的合成。
化合物23未纯化的化合物22(6.96g，16.7mmol黄棕色的油)和0.7g 10％Pd/C催化剂在150ml甲醇溶液中于室温30psi下氢化3小时。过滤催化剂。减压蒸干滤液，残余物(亮棕色膏状物)从异丙醇中重结晶，得到纯的化合物23 3.14g(45％)。Fp.136-138℃；IR(KBr)1725(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，5arom.H)，6.66(d，1arom.H，J＝8.2Hz，)，6.57(d，1arom.H，J＝8.2Hz，)，3.90(s，C3-OCH3)，，3.48(s，2H，C5-CH2)，3.34(s，C14-OCH3)，2.42(s，NCH3)；MS(Cl)m/z421(M++1)。
实施例245β-苯甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物24·HCl)的合成。
化合物24化合物23(2.90g，6.9mmol)的40ml 48％HBr溶液加热回流15分钟，在冷却后蒸干。残余物溶解于甲醇中再一次蒸干。得到的膏状物(2.50g)转变成碱后，用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶3∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(2.27g黄色油)溶于乙醚，加入醚性盐酸得到2.30g(75％)纯的化合物24·HCl。Fp.222-224℃；IR(KBr)1725(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，OH)，9.38(s，wide，+NH)，7.37-7.09(m，5arom.H)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.62(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，3.41(s，OCH3)，2.89(d，3H，+NCH3，J＝3.4Hz)；MS(Cl)m/z407(M++1)。
实施例254-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物25)的合成。
化合物254，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮(即14-O-(3-苯基丙基)羟考酮)(见实例1)(600mg，1.4mmol)，氯化铵(0.97g，18.0mmol)和30ml甲醇在搅拌下回流，然后在5分钟内分批加入活化锌粉(0.94g，14.0mmol)，继续回流6小时，滤去无机物，滤液蒸干。用浓氨水碱化，二氯甲烷(3×40ml)提取。合并有机相并用水，无水硫酸钠干燥后蒸干，残余物(605mg)用少量甲醇结晶，得到562mg(86％)的化合物25。Fp.＞258℃(分解)；IR(KBr)3145(OH)，1734(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.05(m，5arom.H)，6.64(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，3.79(s，OCH3)，2.30(s，NCH3)；MS(Cl)m/z436(M++1)。
实施例263，4-二甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮水杨酸盐(化合物26·C7H6O3)的合成。
化合物26化合物25(200mg，0.5mmol)，碳酸钾(420mg，3.0mmol)，氯化三甲基苯铵(254mg，1.5mmol)和50ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，在N2下80℃(浴温)搅拌9小时，滤去无机物，滤液蒸干。残余物用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝93∶7∶1)纯化，流份合并蒸干的残余物(250mg膏状物)溶于甲醇加入水杨酸得到102mg(41％)化合物26·C7H6O3。Fp.110-115℃；IR(KBr)1720(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.18(m，5arom.H)，6.75(d，2arom.H，)，3.93(s，C4-OCH3)，3.80(s，C3-OCH3)，2.31(s，NCH3)；MS(Cl)m/z450(M++1)。
实施例2714β-苯甲基氧基-4-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物27·HCl)的合成。
化合物274，5α-环氧-14β-羟基-3-甲氧基-17甲基-吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)(Lester et al.1965，21，p.771)(6.0g.16.69mmol)，将NaH(2.16g，90.0mmol)(从3.6g60％NaH的油分散物用石油醚洗涤得到)的150ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液在0℃(浴温)，N2下，搅拌下20分钟，加入苄基溴(4.0ml，33.39mmol)，继续在室温搅16小时，加入冰块直到没有氢气产生，用水(100ml)稀释，二氯甲烷(1×250ml，3×150ml，1×100ml，)提取。合并有机相并用水(4×250ml，3×60ml)和饱和氯化钠溶液(1×250m)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣(7.47g红棕色油)从甲醇(12ml)中析晶，得到4，5α-环氧-14β-苯甲氧基-3-甲氧基-17甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)6.01g。母液蒸干用柱色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝2升(250∶2∶0.5)；每份1升(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)，(250∶8∶0.5)，(250∶10∶0.5)纯化，流份合并蒸干的残余物(551mg亮黄色油)从甲醇(1ml)中析晶。得到4，5α-环氧-14β-苯甲基氧基-3-甲氧基-17甲基吗啡喃-6-螺-2′-(1，3-二氧戊烷)6.32g(84％)。Fp.121-124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.26(m，5arom.H，)，6.74(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.60(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.55(d，1aliph.H，14-O-CH2.C6H5，J＝11.2Hz)，4.41(s，C5-H)，，4.41(d，1aliph.H，14-O-CH2.-C6H5，J＝11.2Hz)，4.02-3.67(m，4H，OCH2CH2O)，3.77(s，OCH3)，2.31(s，NCH3)；MS(Cl)m/z450(M++1)。
4，5α-环氧-14β-苄氧-3-甲氧-17-甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(957mg，2.13mmol)溶于甲醇(15ml)和2N HCl(22.5ml)中，加热回流4h，冷却，水(20ml)稀释，浓氨水碱化，二氯甲烷萃取(1×100ml、1×50ml、3×25ml)，合并有机相，水洗(1×100ml)，NaCl洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到879mg暗黄色油状物，甲醇重结晶，产率801mg(89％)14β-苄氧-4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基吗啡喃-6-酮。Fp.136-138℃；IR(KBr)1721(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)7.45-7.24(m，5arom.H)，6.68(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.62(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，4.77(d，1H，OCH2Ph，J＝10.3Hz)，4.64(s，CH-5)，4.37(d，1H，OCH2Ph，J＝10.3Hz)，3.88(s，CH3O)，2.39(s，CH3N)；MS(Cl)m/z406(M++1)；锌粉(1.4g，21.45mmol)小心分次加入到搅拌回流下的14β-苄氧-4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基吗啡喃-6-酮(870mg，2.15mmol)、NH4Cl(1.4g，26.21mmol)、甲醇(40ml)的沸腾混合物中，混合物加热回流2h，滤除无机物，蒸干滤液，40ml水加入到滤液蒸干后的残渣，二氯甲烷/异丙醇(3/1)萃取(3×40ml)，合并有机相，水洗(1×20ml)，NaCl洗涤(1×20ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到961mg白色膏状物质，柱层析纯化(硅胶gel；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝250∶4∶0.5)。流分蒸干后得到750mg产物，溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液。产率730mg(77％)化合物27.HCl.Fp.＞220-224℃(分解)；IR(KBr)1714(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)9.26(s，wide，HN+)，8.84(s，C4-OH)，7.55-7.31(m，5arom.H)，6.91(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.68(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.87(d，1aliph.H.OCH2Ph，J＝11.6Hz)，4.66(d，1aliph.H.OCH2Ph，J＝11.6Hz)，3.76(s，C3-OCH3)，2.88(d，3H，CH3N+)；MS(Cl)m/z408(M++1)。
实施例2814β-苄氧-3，4-二甲氧-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物28·HCl)的合成 化合物28化合物27·HCl(343mg，0.84mmol)、K2CO3(353mg，2.52mmol)、苯基三甲基氯化铵(285mg，1.68mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(25ml)80℃氮气下，搅拌4h，滤除无机物，蒸干滤液，滤液蒸干后的残渣(红棕色油状物)溶于50ml二氯甲烷，水洗(2×20ml)，NaCl洗涤(1×20ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到470mg棕色油状物，柱层析纯化(硅胶二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水每种流动相每1升(250∶2∶0.5)，(250∶3∶0.5)，(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)，(250∶8∶0.5))。流分蒸干后得到280mg黄色油状物，溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液，制得化合物28·HCl，产率251mg(66％)；Fp.140-145℃；IR(KBr)1710(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，wide，HN+)，7.53-7.30(m，5arom.H)，7.02(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.84(d，1aliph.H，OCH2Ph，J＝11Hz)，4.64(d，1aliph.H，OCH2Ph，J＝11Hz)，3.78和3.82(2s，2OCH3)，2.87(s，CH3N+)；MS(Cl)m/z422(M++1)。
实施例294-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物29·HCl)的合成
化合物294，5α-环氧-14β-羟基-3-甲氧-17-甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(Lesteret al.，1965，21，p771)(1.96g，5.45mmol)、NaH(682mg，28.43mmol，从1.14g 60％的油分散物用石油醚洗涤得到)、40ml无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃氮气下，搅拌45min，然后加入2-溴甲基萘(96％，2.31g，10.9mmol)于0℃(浴温)持续搅拌2h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，混合物用50ml水稀释，二氯甲烷萃取(3×50ml，2×50ml)，合并有机相，水洗(4×50ml)，NaCl洗涤(1×250ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，所得1.26g晶体用回流状态的甲醇纯化2次(每次10ml)，产率960mg(35％)，4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)。Fp.184-185℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.89(m，4arom.H)，7.62-7.48(m，3arom.H)，6.75(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.62(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.72(d，1aliph.H，OCH2naphthyl，J＝11.4Hz)，4.47(d，1aliph.H.OCH2naphthyl，J＝11.4Hz)，4.43(s，C5-H)，4.06-3.68(m，4H，OCH2CH2O)，3.78(s，OCH3)，2.34(s，N-CH3)；MS(Cl)m/z500(M++1)。
4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(2.3g，4.60mmol)溶于30ml甲醇及45ml 2N HCl加热回流4h，冷却，40ml水稀释，浓氨水碱化，二氯甲烷萃取(1×200ml、1×100ml、3×50ml)，合并有机相，水洗(1×200ml)，NaCl洗涤(1×200ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.84g暗黄色油状物，甲醇结晶，产率1.63g(78％)4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]-吗啡喃-6-酮。Fp.195-199℃；IR(KBr)1724(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.90(m，4arom.H)，7.68-7.48(m，3arom.H)，6.77(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.88(s，C5-H)，4.84(d，aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝11.2Hz)，4.64(d，aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝11.2Hz)，3.80(s，3OCH3)，2.37(s，N-CH3)；MS(Cl)m/z456(M++1)。
锌粉(1.75g，26.76mmol)分次加入到搅拌下的4，5α-环氧-3-甲氧-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]-吗啡喃-6-酮(1.0g，2.20mmol)、NH4Cl(1.75g，32.71mmol)、甲醇(42ml)的沸腾回流混合物中，混合物加热回流3h，滤除无机物并甲醇洗涤，蒸干滤液，40ml水加入到滤液蒸干后的残渣，浓氨水碱化，二氯甲烷萃取(1×70ml，2×50ml)，合并有机相，水洗(1×40ml，1×30)，NaCl洗涤(1×30ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.09g亮棕色膏状物质，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝1.5升(250∶2∶0.5)；各0.5升(250∶3∶0.5)，(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)。流分蒸干后得到836mg浅褐色膏状物质，溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液，得到化合物29的盐酸盐。产率729mg(68％).Fp.195-197℃；IR(KBr)1710(CO)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，wide，HN+)，8.86(s，C4-OH)，8.02-7.91(m，4arom.H，naphthyl)，7.70-7.48(m，3arom.H，naphthyl)，6.91(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.69(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，5.01(d，1aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝12Hz)，4.82(d，1aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝12Hz)，3.77(s，3OCH3)，2.90(ps-d，CH3N+)；MS(Cl)m/z458(M++1)。
实施例303，4-二甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘甲基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物30·HCl)的合成 化合物30化合物29·HCl(316mg，0.64mmol)、K2CO3(304mg，2.17mmol)、苯基三甲基氯化铵(280mg，1.53mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(25ml)80℃氮气下回流，搅拌2h，滤除无机物，蒸干滤液，滤液蒸干后的残渣(红棕色油状物)溶于50ml二氯甲烷，水洗(2×20ml)，NaCl洗涤(1×20ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到237mg棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝1.5升(250∶2∶0.5)；每种流动相0.5升(250∶3∶0.5)，(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)，(250∶8∶0.5))。流分蒸干后得到265mg浅褐色膏状物，溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液，制得化合物30·HCl，产率257mg(80％)；Fp.165-170℃；IR(KBr)1712(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，wide，HN+)，8.03-7.91(m，4arom.H)，7.70-7.51(m，3arom.H)，7.05(d，1arom.H，J＝8.6Hz)，6.97(d，1arom.H，J＝8.6Hz)，5.01(d，1aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝11.6Hz)，4.83(d，1aliph.H.14OCH2naphthyl，J＝11.6Hz)，3.84和3.79(s，2OCH3)，2.90(d，CH3N+)；MS(Cl)m/z472(M++1)。
实施例314-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物31·HCl)的合成 化合物31锌粉(5.5g，84.12mmol)，搅拌回流下分次加入到4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(见例17)(3.7g，8.27mmol)，NH4Cl(4.5g，83.87mmol)及乙醇50ml的混合物中，混合物加热回流47h。滤除无机物并用乙醇洗涤，蒸干滤液，得到6.35g白色膏状物，200ml水加入到该白色膏状物，浓氨水碱化，CH2Cl2(1×100ml，4×50ml)提取，合并有机相，4×200ml水、1×200mlNaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到3.93g黄色油状物，该油状物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2∶MeOH∶浓氨水＝250∶2∶0.5)，得到2.99g黄色油状物(化合物31)，收率80％。取500mg化合物31溶于乙醚，用醚性盐酸使化合物以盐酸盐的形式沉淀析出。Fp＞210℃(分解)；IR(KBr)1700(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.64(s，C4-OH)，8.88(s，wide，+NH)，7.33-7.17(m，5arom.H)，6.91(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.70(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，3.78(s，3OCH3)，2.80(d，+NCH3，J＝3.4Hz)，1.28(d，C5-CH3，J＝6.6Hz)；MS(Cl)m/z450(M++1)。
实施例323，4-二甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物32·HCl)的合成 化合物32化合物31(碱)(1.55g，3.44mmol)溶解在40％氢氧化四丁基铵水溶液20g(室温，氮气下)中，然后加入硫酸二甲酯(0.48g，3.8mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)，混合物室温、氮气下剧烈搅拌12.5h，然后加入300ml水和50ml二氯甲烷，水相用二氯甲烷提取(2×50ml)，合并有机相，用浓氨水(1×50ml)、水(6×200ml)、饱和氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.25g黄色油状物，该油状物用柱层析纯化(硅胶；洗脱剂CH2Cl2∶MeOH∶浓氨水＝250∶2∶0.5)，得到1.0g黄色油状物(化合物32)，收率53％。取810mg化合物32溶于乙醚，用醚性盐酸使化合物以盐酸盐的形式沉淀析出，Fp.135-138℃；IR(KBr)1700(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，wide，+NH)，7.31-7.21(m，5arom.H)，7.05(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，3.80和3.79(2s，2OCH3)，2.81(d，+NCH3，J＝4.8Hz)，1.25(d，C5-CH3，J＝7Hz)；MS(Cl)m/z464(M++1)。
实施例3314β-乙氧基-4-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮(化合物33)的合成
化合物33锌粉(15.0g，229.4mmol)，搅拌下分次加入到4，5α-环氧-14β-乙氧基-3-甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮(Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta1990，73，pp.1784-1787)(3.0g，8.4mmol)，NH4Cl(15.0g，280.1mmol)及甲醇30ml的回流混合物中，混合物加热回流24h。滤除无机物并用甲醇洗涤，蒸干滤液，所得物用稀氨水碱化，后用CH2Cl2和MeOH(2∶1)的混合物萃取(1×100ml，3×30ml)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.82g棕色膏状物质，再用甲醇重结晶，得到纯的化合物33 684mg，蒸干母液，得到1.895g棕色膏状物质(其粗品没有进一步纯化可用来制备化合物34)。化合物33Fp.122-129℃；IR(KBr)3480(OH)，1715(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.67(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，3.82(s，OCH3)，2.32(s，NCH3)，1.54(s，C5-CH3)，1.18(t，CH3CH2J＝5.7Hz)；MS(Cl)m/z360(M++1)。
实施例3414β-乙氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮水杨酸盐(化合物34·C7H6O3)的合成
化合物34化合物33(1.895g，5.3mmol)(见例33母液蒸干所得物质)、K2CO3(2.12g，15.3mmol)、氯化三甲基苯铵(1.8g，10.5mmol)，20ml无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物于80℃(浴温)，氮气下，搅拌3h，滤出无机物，二氯甲烷洗涤，滤液干燥，所得物溶于二氯甲烷，水洗(2×50ml)、饱和NaCl溶液洗涤(1×50ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.11g暗棕色油状物，所得物用柱层析纯化(碱性氧化铝，三级活化度；流动相二氯甲烷)，流份蒸干的残余物再用二异丙醚的水杨酸溶液重结晶得到化合物34·C7H6O3。产率1.32g(49％)。Fp.135-141℃；IR(KBr)3400(+NH，OH)，1710(C＝O)，1630(CO2)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.88(m，+NH)，7.27(m，2arom.H)，6.81(m，4arom.H)，3.86(s，OCH3)，3.83(s，OCH3)，2.84(s，+NCH3)，1.40(d，C5-CH3，5.8Hz)，1.17(t，CH3CH2，J＝5.3Hz)；MS(Cl)m/z374(M++1)。
实施例3514β-苄氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮(化合物37)的合成(化合物37) 化合物37锌粉(10.5g，160.6mmol)，搅拌下分次加入到4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-羟基吗啡喃-6-酮(Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta1988，71，pp.1801-1804)(4.17g，12.66mmol)，NH4Cl(7.0g，130.87mmol)及乙醇50ml的回流混合物，混合物加热回流68h。滤除无机物残渣并用乙醇洗涤，蒸干滤液，得到7.65g白色膏状物质，150ml水加入到该白色膏状物质，浓氨水碱化，二氯甲烷/异丙醇(3∶1)(2×80ml，1×60ml，1×40ml)提取，合并有机相，3×70ml水、1×70mlNaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到5.02g棕色油状物，再用二氯甲烷/异丙醇(5∶3)重结晶，得到3.39g化合物35(4，14β-二羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮)，产率81％。取200mg化合物35溶于丙酮，加入盐酸乙醚溶液后制得135mg化合物35·HCl，Fp＞185℃(分解)；IR(KBr)3200(OH)，1700(C＝O)cm-1；化合物35的分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，C4-OH)，6.77(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.49(s，C14-OH)，3.74(s，C3-OCH3)，2.25(s，NCH3)，1.30(d，C5-CH3，J＝7.4Hz)；MS(Cl)m/z332(M++1)。
化合物35化合物35(碱)(9.5g，28.67mmol)室温氮气下溶于45g40％氢氧化四丁基铵溶液，然后加入硫酸二甲酯(2.75ml即3.67g，29.06mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，上述混合物于室温氮气下剧烈搅拌5h，然后加入100ml水。水相用二氯甲烷提取(3×50ml)，合并有机相，用2M氨水(1×70ml)、水(12×100ml)、饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到8.16g浅色油状物。用4ml甲醇重结晶，得到5.06g(51％)化合物36(14β-羟基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮)。Fp.122-124℃；IR(KBr)1704(C＝O)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.78(s，2arom.H)，4.31(s，C14-OH)，3.87和3.82(2s，2OCH3)，2.32(s，NCH3)，1.28(d，C5-CH3，J＝6.8Hz)；MS(Cl)m/z346(M++1)。
化合物36化合物36(7.42g，21.48mmol)、甲磺酸(2.20ml，3.26g，33.93mmol)和100ml二甘醇的混合物在氮气下浴温80℃下搅拌1h.然后将此混合物倒入600ml冰水中，浓氨水碱化，二氯甲烷萃取(1×200ml，4×50ml)。合并有机相，水洗(5×200ml)，饱和氯化钠洗涤(1×200ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到8.13g红色晶体，用8ml甲醇重结晶，产率4.91g(59％)14β-羟基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)。Fp.155-157℃；1H-NMR(CDCl3)δ6.76(s，2arom.H)，4.36(s，C14-OH)，3.91-3.57(m，4H，OCH2CH2O-C)，3.83和3.74(2s，2 CH3O)，2.30(s，CH3N)，1.35(d，C5-CH3，J＝5.2Hz)；MS(Cl)m/z390(M++1)。
NaH(0.13g，5.41mmol)(由0.21g60％NaH油分散液用石油醚洗涤得到)加入到14β-羟基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(1.00g，2.57mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中于0℃(浴温)氮气下搅拌15min，加入溴苄(0.88g，5.14mmol)，室温搅拌3h，多余的NaH用小冰块去除，反应结束后的混合物倒入300ml水，二氯甲烷/异丙醇(5∶2)(3×70ml)萃取，合并有机相，水洗(5×200ml)、饱和NaCl溶液洗涤(1×200ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.65g黄色晶体，用2ml乙醇重结晶。产率0.65g(53％)14β-苄氧-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)。Fp.201-202℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.23(m，5arom.H)，δ6.77(s，2arom.H)，4.61(d，1H，PhCH2O，J＝10.5Hz)，4.29(d，1H，PhCH2O，J＝10.5Hz)，3.88-3.56(m，4H，OCH2CH2O)，3.83和3.76(2s，2CH3O)，2.30(s，CH3N)，1.25(d，C5-CH3，J＝7.4Hz)；MS(Cl)m/z480(M++1)。
14β-苄氧-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(0.50g，1.04mmol)溶于5ml甲醇、4ml水、1ml浓盐酸混合液中加热回流30分钟，然后将混合物倒入到150ml冰水，浓氨水碱化，用二氯甲烷/异丙醇(4∶1)(2×50ml，2×25ml)萃取，合并有机相，水洗(2×100ml)、饱和NaCl溶液洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到0.51g亮色油状物，再用1ml甲醇重结晶。产率0.34g(76％).Fp.166-167℃；IR(KBr)1695(CO)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.21(m，5arom.H)，6.83(d，1arom.H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1arom.H，J＝8.6Hz)，4.63(d，1H，PhCH2O，J＝10.8Hz)，4.32(d，1H，PhCH2O，J＝10.8Hz)3.86和3.83(2s，2CH3O)，2.30(s，CH3N)，1.43(d，C5-CH3，J＝7.0Hz)；MS(Cl)m/z436(M++1)。
实施例364，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃氢碘酸盐(化合物38)的合成 化合物384，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(即14-O-(3-苯丙基)羟考酮；见例1)(3.0g，6.90mmol)溶于30ml48％的HBr，加热回流15分钟。反应停止后，冰浴冷却，浓氨水碱化，用二氯甲烷(5×50ml)提取，合并有机相，水洗(3×50ml)，饱和NaCl洗涤(1×50ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到3.5g棕色油状物，用柱层析纯化(硅胶；流动相二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝6升(250∶2∶0.5)每0.5升(250∶3∶0.5)，(250∶4∶0.5)，(250∶6∶0.5)，(250∶8∶0.5)。洗脱液蒸干后得到1.36g(47％)黄色油状物(4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮)，该化合物不能结晶，所以一部分直接用来进行下一步反应，一部分制成盐酸盐。其盐酸盐的数据分析Fp.185-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，C3-OH)，δ8.68(s，wide，+NH)，7.34-7.16(m，5arom.H)，6.70(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.65(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.87(s，C5-H)，2.92(d，+NCH3)。
4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(油，257mg，0.61mmol)、碘甲烷(0.38ml，6.11mmol)溶于10ml乙腈中，50℃(浴温)氮气下搅拌2天，ADC测试表明反应没有结束，于是继续加入碘甲烷(0.38ml，6.11mmol)，同样的条件下继续反应3天，蒸干溶剂得到367mg黄色膏状产物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇(10∶1))。得到240mg(71％)无定形化合物38.Fp.164-170℃；IR(KBr)1723(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.57(s，C3-OH)，7.3-7.16(m，5arom.H)，6.67(s，2arom.H，C1-H，C2-H)，4.88(s，C5-)，3.56(s，+NCH3，轴向)，3.21(s，+NCH3，赤向)；MS(Cl)m/z434(M++1)。
实施例37(17S)-4，5α-环氧-17-乙基-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃氢碘酸盐(化合物39)的合成。
化合物39化合物20(见例20)(250mg，0.58mmol)及碘甲烷(0.36ml，5.80mmol)溶于10ml乙腈，50℃(浴温)氮气下搅拌6天，溶液蒸干得到320mg明亮的浅褐色膏状产物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇每1升(95∶5)，(92.5∶7.5))。得到240mg(72％)无定形化合物39.Fp.171-176℃；IR(KBr)1723(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，C3-OH)，7.31-7.16(m，5arom.H)，6.68(s，2arom.H，C1-H，C2-H)，4.87(s，C5-H)，3.44(3H，+NCH3，轴向)，1.34(t，3H，+NCH2CH3，J＝7Hz)；MS(Cl)m/z448(M+)。
实施例38(17R)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯丙基)氧]-17-[(2-R，S-四氢呋喃-2-烷)甲基]吗啡喃碘化物(化合物40)。
化合物40化合物10(见例10)(190mg，0.39mmol)、碘甲烷(0.24ml，3.9mmol)溶于8ml乙腈，40-50℃浴温氮气下下搅拌10天，溶液蒸干得到248mg浅褐色膏状产物，柱层析纯化(硅胶gel；二氯甲烷/甲醇2升250/5；1升250/7.5))。得到70mg(28％)纯的化合物40(黄色膏状产物)。Fp.156-159℃；IR(KBr)1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，C3-OH)，7.30-7.16(m，5arom.H)，6.68(s，2arom.H，C1-H，C2-H)，4.85(s，1H，C5-H)，3.58(s，+NCH3，轴向)；MS(Cl)m/z504(M+)。
实施例39(17R)17-烯丙基-4，5α-环氧-14β-乙氧基-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃碘化物(化合物41)的合成。
化合物41
14-O-乙基纳洛酮(Kobylecki et al.，J.Med.Chem.1982，25，p.116)(300mg，0.84mmol)和碘甲烷(0.25ml，4.2mmol)溶于8ml乙腈30℃(浴温)搅拌7天，然后蒸干，得到450mg亮棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇250∶4)。得到110mg(35％)无定形化合物41。Fp.130-134℃；IR(KBr)1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(s，C3-OH)，6.70(s，2arom.H)，6.32-6.07(m，1olef.H)，5.84-5.63(m，2olef.H)，4.92(s，C5-H)，3.49(s，+NCH3，轴向)，1.24(t，3H，OCH2CH3，J＝6.8Hz)；MS(Cl)m/z370(M+)。
实施例40(17R)17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃碘化物(化合物42)的合成。
化合物4214-O-甲基纳洛酮(Kobylecki et al.，J.Med.Chem.1982，25，p.116)(230mg，0.67mmol)和碘甲烷(0.21ml，3.37mmol)溶于10ml乙腈40℃(浴温)搅拌7天，然后蒸干，得到341mg亮棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇250∶4.5-＞250∶9)。得到202mg(62％)无定形化合物42。Fp.178-181℃；IR(KBr)1722(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，C3-OH)，6.70(s，2arom.H)，6.28-6.06(m，1olef.H)，5.82-5.64(m，2olef.H)，4.94(s，C5-H)，3.45(s，+NCH3，轴向)，3.38(s，CH3O)；MS(Cl)m/z356(M+)。
实施例41(17S)17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物43)的合成。
化合物4314-O-甲氧吗啡喃(Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.1984，27，pp.1575-1579)(210mg，0.67mmol)和丙烯基碘(0.28ml，3.35mmol)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺40℃(浴温)搅拌7天，然后蒸干，得到484mg棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇250∶5-＞250∶12)，得到134mg产品，柱层析二次纯化(硅胶gel；二氯甲烷/甲醇250/4.5)，得到77mg(27％)无定形化合物43。Fp.＞140℃；IR(KBr)1724(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.57(s，C3-OH)，6.68(s，2arom.H)，6.28-6.08(m，1olef.H)，5.75-5.63(m，2olef.H)，4.95(s，C5-H)，3.42(s，CH3O)，3.05(s，+NCH3，赤向)；MS(Cl)m/z356(M+)。
实施例424，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物44)的合成。
化合物4414-O-甲氧吗啡喃(Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.1984，27，pp.1575-1579)(200mg，0.63mmol)和碘甲烷(0.32ml，5.07mmol)溶于10ml乙腈50℃(浴温)氮气下搅拌21h，继续加入碘甲烷(0.2ml，3.17mmol)，同样条件下继续搅拌24h，然后蒸干，得到324mg棕色膏状物，0.5ml甲醇重结晶。产率244mg(84％)。Fp.225-240℃；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，C3-OH)，6.69(s，2arom.H，C1-H，C1-H)，4.94(s，C5-H)，3.55(s，+NCH3，轴向)，3.38(s，OCH3)，3.22(s，+NCH3，赤向)；MS(Cl)m/z330(M+)。
实施例435β-苯甲基-14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物45)的合成。
化合物45NaH(0.52g，21.6mmol)(0.86g60％的NaH油分散物用石油醚洗涤得到)加入到5β-苯甲基-14-羟基可待因酮(M.Gates et al.，J，Org.Chem.1989，54，pp.972-974)(2.90g，7.2mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，于0℃(浴温)氮气下搅拌，20min后，加入反-溴丁烯(1.26g，9.3mmol)，于0℃(浴温)搅拌40min，然后于室温搅拌2h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，反应结束后的混合物倒入100ml水，二氯甲烷(1×100ml，5×50ml)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤(6×250ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到3.25g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶6∶0.5)。得到黄色油状物(1.86g，56％)，取0.1g溶于5ml乙醚中加入醚性盐酸溶液，得到0.1g 5β-苯甲基-14β-{[(E)-(丁-2-烯基)]氧}-7，8α-二脱氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮的盐酸盐。Fp.125-130℃；MS(Cl)m/z458(M++1)；IR(KBr)1684(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，wideHN+)，7.28-7.13(m，5arom.H；1olefin.H，CH-8)，6.84(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.74(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.23(d，1olefin.H，CH-7，J＝10.2Hz)，5.69-5.34(m，2olefin.H)，3.75(s，CH3O)，2.91(s，CH3N+)，1.69-1.65(d，3H，C14-OCH2CHCHCH3，J＝7.4Hz)。
5β-苯甲基-14β-{[(E)-(丁-2-烯基)]氧}-7，8-二脱氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮(1.75g，3.8mmol)、0.24gPd/C(10％)溶于60ml甲醇，室温、35psi，氢化1.5小时，滤除催化剂，20ml甲醇洗涤，滤液蒸干，产率1.43g(81％)的亮黄色油状物，取0.1g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，分离得到0.1g 5β-苯甲基-14β-(丁氧)-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮的盐酸盐Fp.148-152℃；MS(Cl)m/z462(M++1)；IR(KBr)1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，wide HN+)，7.29-7.16(m，5arom.H)；6.85(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，3.80(s，CH3O)，2.94(d，CH3N+，J＝4.4Hz)，1.02(t，3H，C14-OCH2CH2CH2CH3，J＝7.2Hz)。
5β-苯甲基-14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮(1.30g，2.82mmol)溶于10ml48％HBr中，加热回流搅拌20min，冷却，倒入100ml冰水中，浓氨水碱化，二氯甲烷提取(5×50ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×150ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到0.97g灰黑色的膏状产物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水250∶6∶0.5)。产率0.82g(65％)暗黄色油状物，取0.06g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，分离得到0.06g浅褐色结晶(5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮的盐酸盐)Fp.200-204℃；MS(Cl)m/z448(M++1)；IR(KBr)1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，OH)，8.72(s，wide HN+)，7.25-7.22(m，5arom.H)；6.67-6.63(s，2arom.H，CH-1和CH-2)，2.93(d，CH3N+)，1.02(t，3H，C14-OCH2CH2CH2CH3，J＝7.3Hz)。
5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(0.32g，0.72mmol)、碘甲烷(0.51g，3.58mmol)溶于10ml无水乙腈中，氮气下、40℃，(浴温)搅拌2天，然后蒸干，得到0.41g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶6)。产率0.22g(54％)浅褐色晶体(化合物45).Fp.188-195℃；MS(Cl)m/z462(M+)；IR(KBr)1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.49(s，OH)，7.28-7.20(m，5arom.H)；6.69(d，1arom.H，J＝8.2Hz)；6.62(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，3.61(s，CH3N+，轴向)，3.23(s，CH3N+，赤向)，1.01(t，3H，C14-OCH2CH2CH2CH3，J＝7.0Hz)。
实施例44(17S)-17-烯丙基-5β-苯甲基-14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物46)的合成。
化合物465β-苯甲基-14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(见例45)(0.31g，0.69mmol)、丙烯基溴(0.94g，5.59mmol)溶于10ml无水乙腈，40℃(浴温)氮气下，搅拌1天，然后蒸干，得到0.45g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶5)。产率0.11g(26％)浅褐色晶体(化合物46).Fp.200-205℃；MS(Cl)m/z488.2(M+)；IR(KBr)1728(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.49(s，OH)，7.26-7.23(m，5arom.H)；6.67(s，2arom.H，CH-1和CH-2)；6.22-6.13(m，1olefin.H)，5.80-5.66(m，2olefin.H)3.50(s，CH3N+，赤向)，1.02(t，C14-OCH2CH2CH2CH3，J＝7.4Hz)。
实施例4514β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物47)的合成。
化合物47
NaH(0.92g，38.3mmol)(从1.53g60％油分散物用石油醚洗涤得到)加入到14-羟基可待因酮(lijima et al.，J.Med.Chem.1978，21，p.398)(4.0g，12.8mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，于0℃(浴温)氮气下，搅拌，20min后，滴加反-溴丁烯(2.24g，16.6mmol)的DMF(20ml)溶液中，混合溶液0℃(浴温)搅拌40min，然后于室温搅拌3h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，反应结束后的混合物倒入100ml水，二氯甲烷(1×100ml，5×50ml)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤(6×250ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到5.2g黄棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶5∶0.5)。得到黄色油状物(2.20g)，甲醇重结晶，产率1.75g，36％黄色结晶，14β-{[(E)-(丁-2-烯基)]氧}-7，8-二氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮。Fp.113-117℃；MS(Cl)m/z368.2(M++1)；IR(KBr)1679(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1olefin.H，CH-8，J＝10.0Hz)，6.73(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.14(d，1olefin.H，CH-7，J＝9.8Hz)，5.69-5.43(m，2olefin.H)，4.78(s，CH-5)，4.03-3.80(m，2H，C14-OCH2-)，3.72(s，CH3O)，2.34(s，CH3N+)，1.64(d，OCH2CHCHCH3，J＝6.0Hz)。
14β-{[(E)-(丁-2-烯基)]氧}-7，8α-二氢-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮(0.82g，2.23mmol)、0.82g Pd/C(10％)溶于50ml甲醇，室温、30psi，氢化45min，滤除催化剂并用20ml甲醇洗涤，滤液蒸干，产率1.02g的亮黄色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶2∶0.5)。得到黄色油状物，用甲醇结晶，得无色结晶，产率0.52g(63％)14β-(丁氧)-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮。Fp.112-117℃；MS(Cl)m/z371.1(M++1)；IR(KBr)1722(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.74(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.65(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，4.75(s，CH-5)，3.78(s，CH3O)，2.29(s，CH3N)，0.93(t，OCH2CH2CH2CH3，J＝7.2Hz)。
14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮(0.30g，0.81mmol)溶于3.2ml 48％HBr加热回流8min，冷却，倒入20ml冰水，浓氨水碱化，二氯甲烷提取(5×30ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到0.29g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶5∶0.5)。产率0.06g(21％)暗黄色油状物，溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，分离得到0.06g亮棕色结晶(14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮的盐酸盐)Fp.168-172℃；MS(Cl)m/z358.2(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(s，OH)，8.75(s，wide，HN+)，6.71(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.92(s，CH-5)，2.82(d，CH3N+，J＝4.4Hz)，0.95(t，OCH2CH2CH2CH3，J＝7.4Hz)。
14β-(丁氧基)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮(0.53g，1.49mmol)、碘甲烷(1.06g，7.44mmol)溶于10ml无水乙腈中，40℃(浴温)氮气下，搅拌2天，然后蒸干，得到0.70g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶4)。产率0.31g(42％)无色晶体(化合物47).Fp.180-185℃；MS(Cl)m/z372.2(M+)；IR(KBr)1726(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，OH)，6.68(s，2arom.H)，4.95(s，CH-5)，3.57(s，CH3N+，轴向)，3.21(s，CH3N+，赤向)，0.94(t，OCH2CH2CH2CH3，J＝7.3Hz)。
实施例46(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃氢碘酸盐(化合物48)、(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃氢碘酸盐(化合物49)的合成。
化合物48 化合物4917-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)-3，14β-二醇(Schmidhammer et al.，Heterocycles 1998，49，pp.489-498)(7.92g，20.55mmol)、K2CO3(7.67g，55.49mmol)、苯甲基溴(4.57g，26.72mmol)及无水N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液，室温氮气下，搅拌12h，滤除无机物并用二氯甲烷洗涤，蒸干滤液，得到10.97g晶体，甲醇重结晶，产率8.80g(90％)无色晶体(3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷))。Fp.130-131℃；MS(Cl)m/z476(M++1)；IR(KBr)3352(OH)cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5arom.H)，6.75(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1arom.H，J＝8.3Hz)，5.17(d，1H，J＝11.7Hz，OCH2Ph)，5.10(d，1H，J＝11.7Hz，OCH2Ph)，4.58(s，CH-5)，4.19-3.73(m，4H，OCH2CH2O)。
NaH(2.24g，93.6mmol)(从3.75g60％NaH油分散物用石油醚洗涤得到)加入到3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(14.8g，31.2mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，于0℃(浴温)氮气下，搅拌，20min后，滴加苯丙烯基溴(7.99g，40.6mmol)的DMF(20ml)溶液，混合溶液0℃(浴温)继续搅拌25min，然后于室温搅拌3.5h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，反应结束后的混合物倒入200ml水，二氯甲烷(4×100ml)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤(5×250ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到18.2g黄棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶3∶0.5)。得到黄色油状物(6.1g，33％)，取0.2g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，0.1g浅褐色晶体(3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-{[(E)-3-苯丙-2-烯基]氧}吗啡喃-6-螺-2’-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐)。Fp.133-136℃；MS(Cl)m/z592(M++1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，wide，HN+)，7.63-7.24(m，10arom.H)，6.93(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.70(m，2olefin.H)，5.15(s，2H，C3-OCH2Ph)，4.65(s，CH-5)，4.33-4.20(m，2H，OCH2CHCHPh)，4.04-3.74(m，4H，OCH2CH2)。
3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-{[(E)-3-苯丙-2-enyl]氧}吗啡喃-6-螺-2’-(1，3-二氧戊烷)(6.08，10.3mmol)、0.60g Pd/C(10％)溶于100ml甲醇和50ml四氢呋喃混合溶液，室温、30psi，氢化2.5h，滤除催化剂，20ml甲醇和20ml四氢呋喃洗涤，滤液蒸干，产率4.02g的亮黄色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶5∶0.5)。得到2.75g(53％)黄色油状物，取0.07g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，0.06g无色晶体17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-螺-2’-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐。Fp.158-162℃；MS(Cl)m/z504(M++1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，OH)，7.79(s，wide，HN+)，7.35-7.18(m，5arom.H)，6.68(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.51(s，CH-5)，4.09-3.71(m，4H，OCH2CH2O)。
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-螺-2’-(1，3-二氧戊烷)(0.22g，0.44mmol)溶于5ml浓HCl/MeOH(4∶9)，加热回流1h。冷却，过滤，蒸干滤液，滤渣乙醚结晶。产率0.122g(61％)无色针状晶体(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐)。Fp.200-203℃；MS(Cl)m/z460.3(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，OH)，8.20(s，wide，HN+)，7.30-7.18(m，5arom.H)，6.71(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.89(s，CH-5)。
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(0.54g，1.17mmol)、碘甲烷(0.83g，5.84mmol)溶于10ml无水乙腈中，40℃(浴温)氮气下，搅拌5天，然后蒸干，得到0.72g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶4)。得到两种产物化合物48产率0.21g(30％)无色晶体。Fp.175-176℃；MS(Cl)m/z474(M+)；IR(KBr)1726(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，wide，OH)，7.31-7.17(m，5arom.H)，6.69(s，2arom.H)，4.87(s，CH-5)。3.53(s，CH3N+，轴向)。
化合物49产率0.03g(4％)亮橙色晶体。。Fp.133-136℃；MS(Cl)m/z488(M+)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)7.31-7.19(m，5arom.H)，6.89(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，4.94(s，CH-5)，3.81(s，C3-OCH3)，3.53(s，CH3N+，轴向)。
实施例47(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(2-苯基苯甲基)氧]吗啡喃氢碘酸盐(化合物50)的合成。

化合物50NaH(1.51g，62.9mmol)(从2.51g60％NaH油分散物用石油醚洗涤得到)加入到3-苄氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(见例46)(5.99g，12.6mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中，于0℃(浴温)氮气下，搅拌，20min后，加入2-苯基溴苄(4.04g，16.4mmol)，混合溶液0℃(浴温)继续搅拌20min，然后于室温搅拌2h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，反应结束后的混合物倒入200ml水，二氯甲烷(1×100ml，2×75ml)萃取，合并有机相，水洗(5×300ml)饱和NaCl溶液洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到7.90g棕色油状物，取3.52g柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶2.5∶0.5)，得到黄色油状物2.83g，溶于15ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，得到2.20g无色晶体(3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-[(2-苯基苄)氧]吗啡喃-6-螺-2’-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐)。Fp.142-144℃；MS(Cl)m/z642(M++1)；1H-NMR(DMSO-d6)(纯化的碱)δ7.70-7.25(m，14arom.H)，6.76(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H，C3-OCH2Ph)，4.63(d，1H，C14-OCH2，J＝10.6Hz)，4.46(s，CH-5)，4.34(d，1H，C14-OCH2，J＝10.6Hz)，4.10-3.69(m，4H，OCH2CH2O)。
3-苄氧-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-[(2-苯苄基)氧]吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)盐酸盐(2.10g，3.10mmol)溶于40ml浓盐酸/甲醇(4∶9)，加热回流1.5h，冷却，再加100ml冰水，浓氨水碱化，二氯甲烷(1×100ml，4×75ml)萃取，合并有机相，水洗(2×150ml)，饱和NaCl溶液洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.90g黄色油状物，柱层析纯化(硅胶gel；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶3∶0.5)，得到0.7g(42％)黄色油状物，取0.16g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，得到0.12g无色晶体(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(2-苯苄基)氧]吗啡喃-6-酮)盐酸盐。Fp.181-186℃；MS(Cl)m/z508(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ.ppm9.58(s，OH)，8.33(s，wide，HN+)，7.95-7.25(m，9arom.H)，6.72(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.14(s，CH-5)，4.84(d，1H，C14-OCH2-R，J＝12.4Hz)，4.56(d，1H，C14-OCH2-R，J＝12.4Hz)17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(2-苯苄基)氧]吗啡喃-6-酮(0.39g，0.76mmol)、碘甲烷(0.54g，3.79mmol)溶于6ml无水乙腈中，40℃(浴温)氮气下，搅拌2天，然后蒸干，得到0.5g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶gel；二氯甲烷/甲醇＝250∶4)。产率0.02g(4％)浅褐色晶体(化合物50)。Fp.219-221℃；MS(Cl)m/z522(M+)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，OH)，7.68-7.25(m，9arom.H)，6.67(s，2arom.H)，4.73(d，C14-OCH2)，4.61(s，CH-5)，3.26(s，CH3N+，轴向)。
实施例48(17R)-14β-[(4-氯苄基)氧]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐(化合物51)的合成。
化合物51NaH(1.28g，53.3mmol)(从2.13g 60％NaH油分散物用石油醚洗涤得到)加入到3-苄氧-17-环丙甲基-4，5α-环氧-14β-羟基吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(见例48)(5.00g，10.6mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中，于0℃(浴温)氮气下，搅拌，20min后，加入4-氯溴苄(2.95g，14.3mmol)，混合溶液0℃(浴温)继续搅拌30min，然后于室温搅拌1.5h，再加入小片的冰块，直至没有氢气产生，反应结束后的混合物倒入400ml水，二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机相，水洗(5×400ml)饱和NaCl溶液洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到6.45g黄色油状物，甲醇结晶，产率4.72g(75％)无色晶体(3-苄氧-14β-[(4-氯苄基)氧]-17-环丙甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷))。Fp.122-125℃；MS(Cl)600(M++1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ.ppm7.53-7.35(m，9arom.H)，6.78(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1arom.H，J＝8.4Hz)，5.11(d，2H，C3-OCH2Ph)4.65(d，1H，C14-OCH2，J＝11.2Hz)，4.23(s，CH-5)，4.30(d，1H，C14-OCH2，J＝11.2Hz)，4.10-3.70(m，4H，OCH2CH2O)3-苄氧-14β-[(4-氯苄基)氧]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡喃-6-螺-2‘-(1，3-二氧戊烷)(4.60g，7.66mmol)溶于100ml浓盐酸/甲醇(4∶9)溶液中，加热回流1.5h，冷却，再加300ml冰水，浓氨水碱化，二氯甲烷提取(3×150ml)，合并有机相，水洗(2×150ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤(1×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到4.86g黄色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶3∶0.5)，得到1.18g(33％)黄色油状物，取0.26g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，得到0.23g无色晶体(14β-[(4-氯苄基)氧]-17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐)。Fp.195-200℃；MS(Cl)466.1(M++1)；IR(KBr)1725(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ.ppm 9.59(s，OH)，8.63(s，wide，HN+)，7.61(d，2arom.H，C14-OCH2Ph-Cl，J＝8.4Hz)，7.47(d，2arom.H，C14-OCH2Ph-Cl，J＝8.4Hz)，6.73(d，1arom.H，J＝8.2Hz)，6.68(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，5.08(s，CH-5)，4.80(d，1H，C14-OCH2，J＝12Hz)，4.72(d，1H，C14-OCH2，J＝12Hz)14β-[(4-氯苄基)氧]-17-环丙甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮(0.50g，1.07mmol)、碘甲烷(0.76g，5.37mmol)溶于8ml无水乙腈中，40℃(浴温)氮气下，搅拌6天，然后蒸干，得到0.56g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶4)。产率0.07g(11％)浅褐色晶体(化合物51)。Fp.214-219℃；MS(Cl)m/z480(M+)；IR(KBr)1733(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.57(s，OH)，7.57(d，2arom.H，C14-OCH2Ph-Cl，J＝8.6Hz)，7.48(d，2arom.H，C14-OCH2Ph-Cl，J＝8.6Hz)，6.71(s，2arom.H)，5.10(s，CH-5)，4.86(d，1H，C14-OCH2，J＝11.4Hz)，4.75-4.66(m，3H，C14-OCH2和CH-9)，3.44(s，CH3N+，轴向)实施例4917(R)-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧-17-(2-苯乙基)吗啡喃氢碘酸盐(化合物52)的合成。

化合物524，5α-环氧-3，14β-二甲氧吗啡喃-6-酮(Kobylecki et al.，J.Med.Chem.，1982，25，2，pp.116-120)(1.44g，4.57mmol)，K2CO3(4.11g，29.7mmol)，2-苯基溴乙烷(1.1g，5.94mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液于80℃(浴温)氮气下，搅拌5.5h后，加入200ml水，二氯甲烷(4×50ml)萃取，合并有机相，水洗(6×130ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，产率1.95g黄色油状物(4，5α环氧-3，14β-二甲氧基-17-(2-苯乙基)吗啡喃)-6-酮。直接用于下一个产物的合成。分析数据1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.18(m，5arom.H)，6.69(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1arom.H，J＝8.0Hz)，4.64(s，CH-5)，3.89(s，C3-OCH3)，3.18(s，C14-OCH3)。
4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-(2-苯乙基)吗啡喃-6-酮(2.4g，5.72mmol)溶于25ml 48％HBr中加热回流13min，冷却，加入100ml冰水，浓氨水碱化，二氯甲烷提取(5×50ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×150ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.40g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶2∶0.5)，得到0.4g(17％)暗黄色油状物，取0.04g溶于5ml乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，得到0.02g无色晶体(4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-(2-苯乙基)吗啡喃-6-酮盐酸盐)。Fp.259-262℃；MS(Cl)m/z406(M++1)；IR(KBr)1731(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)9.52(s，OH)，9.28(s，wide，HN+)，7.38-7.25(m，5arom.H)，6.70(s，2arom.H，CH-1和CH-2)，4.96(s，CH-5)，3.40(s，C14-OCH3)。
4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-(2-苯乙基)吗啡喃-6-酮(0.32g，0.78mmol)、碘甲烷(0.56g，3.92mmol)溶于6ml无水乙腈，40℃(浴温)氮气下，搅拌2天，然后蒸干，得到0.32g棕色油状物，柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝250∶2)。产率0.07g(16％)无色晶体(化合物52)。Fp.180-181℃；MS(Cl)m/z420(M++1)；IR(KBr)1727(C＝O)cm-1；1H-NMR(D2O δppm)7.17-7.14(m，5arom.H)，6.56(s，2arom.H)，5.18(s，CH-5)，3.64(s，CH3N+，轴向)，3.44(s，OCH3)。
实施例504，5α-环氧-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(化合物53)
化合物53无水K2CO3(5.67g，41.06mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(tetrazol)(3.02g，16.73mmol)加入到4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(见例36)(6.38g，15.20ml)溶于无水二甲基甲酰胺(40ml)，混合溶液室温搅拌23h，加入300ml水，二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并有机相，水洗(2×200ml)，饱和NaCl溶液洗涤(3×250ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到7.48g黄色油状物，柱层析(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝250∶2∶0.5)，合适的流分蒸干，得到6.41g(17％)黄色油状物(4，5α-环氧-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]-3-[1-苯基-1H-四唑(tetrazol)-5-烷基]氧)吗啡喃-6-酮；75％)，粗品可直接用于下一步反应。出于分析目的，少量样品用乙醚重结晶，得到无色晶体4，5α-环氧-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]-3-[(1-苯基-1H-四唑-5-烷基)氧]吗啡喃-6-酮)]。Fp.117-119℃；MS(Cl)m/z564(M++1)；IR(KBr)1723(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)7.88-7.837(m，2arom.H)，7.73-7.62(m，3arom.H)，7.30-7.16(m，6arom.H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1arom.H)，4.93(s，CH-5)，2.29(s，3H，N17-CH3)。
4，5α-环氧-17-甲基-14β-[(3-苯丙基)氧]-3-[(1-苯基-1H-四唑-5-烷基)氧]吗啡喃-6-酮(6.20g，11.00mmol)、2.48g 10％Pd/C催化剂、100ml冰乙酸，40℃、50psi，氢化17h。滤除催化剂，滤液蒸至30ml，加入150ml冰水，浓氨水碱化，二氯甲烷提取(1×100ml，3×75ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(4×200ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到4.15g黄色油状物(DC纯)，甲醇重结晶，得到3.20g无色结晶(72％，化合物53)。Fp.105-109℃；MS(Cl)m/z404(M++1)；IR(KBr)1721(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)7.29-7.16(m，5arom.H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，4.75(s，1H，C5-H)，2.28(s，3H，N17-CH3)。
实施例5117-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物54·HCl) 化合物54·HClNaHCO3(3.33g，39.65mmol)，氯甲酸1-氯乙基酯(4.32ml，39.65mmol)加入化合物53(3.20g，7.93mmol)的无乙醇的1，2-二氯乙烷溶液(40ml)中。混合物于60℃(浴温)、氮气下，搅拌13.5h。滤除无机物杂质并用无乙醇1，2-二氯乙烷溶液洗涤，蒸干滤液。得到3.7g黄棕色油状物(DC-纯，未经纯化和鉴别)，再于15ml浓盐酸和35ml甲醇中回流1h，蒸干溶液再用甲醇/乙醚重结晶，得到2.77g(82％)4，5α-环氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮的盐酸盐。Fp.＞225℃(分解)；MS(Cl)m/z390(M++1)；IR(KBr)1729(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)9.25(s，wide.1H，+HN)，8.11(s，wide.1H，+HN)，7.34-7.12(m，5arom.H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，4.96(s，1H，C5-H)，4.28(ps-d，C9-H)。
无水K2CO3(2.13g，15.40mmol)和环丙基溴甲烷(0.64ml，6.67mmol)加入到4，5α-环氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(2.36g，5.55mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，氮气下，混合物于80℃(浴温)、氮气下，搅拌7h后经过DC检测，反应还未进行完全，继续加入环丙基溴甲烷(0.50ml，5.24mmol)，待反应进行完全，冷却，滤除无机原料，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，所得产物溶于150ml二氯甲烷，水洗(5×150ml)，饱和NaCl溶液洗涤(150ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.43g(99％)黄色油状物，化合物54(17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮)，不进一步提纯可直接用于下一步反应，取0.30g溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得其盐酸盐，得到0.23g化合物54(无色粉末)的盐酸盐。Fp.145-150℃；MS(Cl)m/z444(M++1)；IR(KBr)1726(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)8.26(s，wide.1H)，7.31-7.14(m，5arom.H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1arom.H)，4.96(s，1H，C5-H)，4.55(ps-d，C9-H)，1.09-1.06(m，1H，N17-CH2CH(CH2)2)，0.75-0.69(m，2H，N-CH2CH(CH2)2)，0.55-0.42(m，2H，N-CH2CH(CH2)2)。
实施例5217-(环丙基甲基)-4-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物55·HCl) 化合物55在搅拌下，NH4Cl(0.72g，13.46mmol)加入到加热回流条件下的化合物54(1.2g，2.71mmol)的甲醇(50ml)溶液，分次少量加入0.88g(13.46mmol)活性锌粉，混合物搅拌回流80min，冷却至室温，滤除无机原料，滤渣用热甲醇洗涤，滤液蒸干，所得产物溶于50ml水，浓氨水碱化，二氯甲烷萃取(3×80ml)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5×100ml)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得到1.20g(99％)的17-(环丙基甲基)-4-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮(化合物55)的黄色油状物，不经提纯可直接用于下一步反应。出于分析目的取0.08g化合物55溶于乙醚，加入盐酸的乙醚溶液后可制得17-(环丙基甲基)-4-羟基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物55·HCl)0.059g，无色粉末。Fp.＞170℃(分解)；MS(Cl)m/z446(M++1)；IR(KBr)1709(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)9.82(s，1H，C4-OH)，8.43(s，wide，1H，+N17-H)，7.30-7.20(m，5arom.H，C14-O(CH2)3Ph)，7.03(t，J＝8.0Hz，1arom.H，C2-H)，6.66(m，2arom.H)，4.40(ps-d，C9-H)，1.09(m，1H，N17-CH2CH(CH2)2)，0.70-0.67(m，2H，N17-CH2CH(CH2)2)，0.52-0.40(m，2H，N17-CH2CH(CH2)2).
实施例5317-(环丙甲基)-4-甲氧基-14β-[(3-苯丙基)氧]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物56·HCl) 化合物56·HCl在N2保护下，无水K2CO3(0.37g，2.69mmol)和0.46g(2.69mmol)苯基三甲基氯化铵加入到化合物55(0.40g，0.90mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，反应混合物在浴温80℃，N2保护下，搅拌3.5小时，反应液冷却，滤去无机残渣，滤渣用二氯甲烷洗涤。滤液蒸干，残余物溶于100ml二氯甲烷，用饱和氯化钠(4×150ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(0.30g)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250/4/0.5)，收集的合适流份蒸馏，蒸馏残余物(0.23g)溶于乙醚中，加入醚性盐酸结晶，得到化合物56·HCl无色粉末0.22g(48％)。Fp.121-126℃；MS(Cl)m/z460(M++1)；IR(KBr)1710(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)δ8.34(s wide，+N-H)，7.30-7.16(m，5arom.H)，7.22(t，J＝8.0Hz 1arom.H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1arom.H，)，6.82(d，J＝8.2Hz，1arom.H，)，4.22(ps-d，C9-H)，3.77(s，3H，C4-OCH3)，1.08(m，1H，N-CH2CH(CH2)2)，)0.70-0.42(m，4H，N-CH2CH(CH2)2)。
实施例544-正丁氧基-17-环丙甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮盐酸盐(化合物57·HCl)
化合物57·HCl在N2保护下，无水K2CO3(0.55g，4.01mmol)和正丁基碘(0.31g，2.69mmol)加入到化合物55(0.60g，1.34mmol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，反应混合物在浴温90℃，N2保护下，搅拌7小时，滤去无机残渣，并用二氯甲烷洗涤。滤液蒸馏，残余物溶于100ml二氯甲烷，用饱和氯化钠(3×150ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，蒸馏残余物(0.43g棕色油)用柱色谱纯化(硅胶CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH＝250∶4∶0.5)，收集的合适流份蒸馏，蒸馏残余物(0.26g)溶于乙醚中，加入醚性盐酸，得到化合物57·HCl无色粉末0.19g(26％)。Fp.172-177℃；MS(Cl)m/z502(M++1)；IR(KBr)1711(C＝O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.52(s wide，1H，+N-H)，7.30-7.15(m，6arom.H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1arom.H，)，6.80(d，J＝8.0Hz，1arom.H，)，4.42(ps-d，C9-H)，3.95(t，2H，J＝6.4Hz，C4-OCH2(CH2)2CH3)，1.13-1.06(m，1H，N-CH2CH(CH2)2)，)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz，C4-O(CH2)3CH3)，0.69-0.40(m，4H，N-CH2CH(CH2)2)。
实施例55与阿片受体结合的研究与阿片受体结合的研究在大鼠脑组织匀浆中进行，采用[3H]DAMGO(μ-受体激动剂)作为放射配基，使用与早期文献报道一致的方法(M.Spetea et al.，NeurochemicalResearch 1998，Vol.23，pp.1213-1218).
化合物8，17，17a，17b，38，40-43，48，49和54-56显示很高的μ-阿片受体亲和力，μ-受体主要是起镇痛作用(表1)。它们都比μ-受体选择性拮抗剂赛庚啶的亲和力明显高(见H.Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.1955，38，3071-3077)。化合物8，17，17a，17b，40，48和54-56显示极高的μ-受体亲和力(在低于毫摩尔范围)，吗啡和阿片拮抗剂3-羟基赛庚啶(见H.Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.1995，38，3071-3077)相对这些化合物而言，对μ-受体亲和力低，而14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的有类似的亲和力。
表1 化合物8，17，17a，17b，38，40-43，48，49和54-56，吗啡，5-14-甲氧基甲基二氢吗啡酮，赛庚啶，3-羟基赛庚啶与阿片受体的结合研究

实施例56镇痛实验
a)热板试验小鼠热板试验按照早期文献报道进行(E.L.May et al.，J.Med.Chem.2000；43，5030-5036)所有的实验化合物都比吗啡具有更高的镇痛活性。化合物6-11，17a，17b，和53显示极高的镇痛活性，与对照药14-甲氧基甲基二氢吗啡酮比较的活性高得多(见Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993；236209-215)。化合物4和32与化合物6-11比较显示较低的镇痛活性，因为这些化合物在3位存在一个醚基(甲氧基)，而可知与3位的羟基类似物比较3位醚化将降低镇痛活性。尽管如此，化合物4和32仍然具有很高的镇痛活性，同时，在3位具有不同的醚官能团(炔丙基氧基)的化合物17也有很高的镇痛活性。
表2 化合物4，6-11，17，17a，17b，32，53，吗啡和14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的热板试验结果

aSC＝皮下给药b)小鼠甩尾试验非季化(non-quaternised)化合物的镇痛活性测定，小鼠甩尾试验按照早期文献报道进行(E.L.May et al.，J.Med.Chem.2000；43，5030-5036)。
所有的实验化合物都比吗啡具有更高的镇痛活性。化合物6-8，10，11，17a，17b和53显示极高的镇痛活性，与对照药14-甲氧基甲基二氢吗啡酮比较的活性高得多(见Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993；236209-215)。化合物4与化合物6-8，10，11，17a，17b和53比较显示较低的镇痛活性，因为这个化合物在3位存在一个甲氧基，可知与3位的羟基类似物比较3位引入甲氧基将降低镇痛活性。尽管如此，化合物4仍然具有很高的镇痛活性，同样，在3位具有甲氧基的化合物17a和32也有很高的镇痛活性。在这个系列中，最高活性的化合物17b的ED50(μg/Kg，SC)为0.08，比目前已知的最强镇痛作用的物质依托啡和二氢依托啡(M.D.Aceto et al.，Eur.J.Pharmacol1997；338，215-223)要高。
表3 化合物4，6-8，10，11，17，17a，17b，32，53，吗啡和14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的小鼠甩尾试验结果

aSC＝皮下给药
c)大鼠甩尾试验季化(quaternised)化合物的镇痛活性测定使用大鼠甩尾试验，大鼠甩尾试验按照早期文献报道进行(Zs.Fürst et al.，Eur.J.Pharmacol.1993；236209-215)。
季铵盐类化合物38和42显示非常高的镇痛活性，皮下给药后比吗啡活性显著强(表4)。化合物42在皮下给药时，活性比14-甲氧基甲基二氢吗啡酮稍低，但在脑室内给药时活性很高，这表明它只能轻微地通过血脑屏障，说明它的作用主要在外周(在中枢神经系统外)。因而可以极大地降低副反应的发生率，这些相应的中枢副作用是恶心、呕吐、镇静、头晕、精神错乱、呼吸抑制和躁狂。
表4 化合物38，42，吗啡和14-甲氧基甲基二氢吗啡酮的大鼠甩尾试验结果

asc＝皮下给药b大鼠体重均为120gcicv脑室内给药实施例57拮抗活性测定及小鼠的依从性这个试验使用DAMGO(μ-受体激动剂)按照早期的文献进行(S.Garadnay et al.，Curr.Med.Chem.2001，8，621-626)。
化合物48显示为极高的μ-受体拮抗活性，这是对于季化(quaternised)吗啡喃是不寻常的(表4)。
通常，季化(quaternised)吗啡喃化合物与非季化(non-quaternised)化合物比较活性都要低，而化合物48比选择性μ-受体拮抗剂赛庚啶有高得多的拮抗活性，但与纳诺酮比较它的活性稍低，与3-羟基赛庚啶比较它的活性又较高。由于它是季铵盐，通过血脑屏障困难，主要在外周产生作用。因为这种性质，它能，例如用于对抗或预防由于阿片引起的顽固性便秘或肠梗阻，而不消除撤消阿片给药后的镇痛作用。与它比较，纳诺酮、赛庚啶和3-羟基赛庚啶相对容易通过血脑屏障，因而也能消除阿片的镇痛作用。
表5化合物48，纳诺酮，赛庚啶和3-羟基赛庚啶在小鼠依从性试验的拮抗剂Ke值

权利要求
1.结构式(I)或(Ia)的化合物 结构中的取代基如下所示R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。R2随着X的确定，可以是氢；C4-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。R4是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是指C2-C6个碳原子；C1-C6个碳原子的烷酰基氧基；C3-C6个碳原子的烯酰基氧基；C3-C6个碳原子的炔酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C2-C6个碳原子，C9-C16个碳原子的芳基烯酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基氧基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基氧基是C3-C6个碳原子；R5是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子； C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C2-C6个碳原子；X是氧，硫或亚甲基。其中，在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。烷基、烯基和炔基可以是支链的或者非支链的。芳基可以是未取代的或者一取代，二取代或者三取代；取代基可以是羟基，卤素，硝基，氰基，硫氰基，三氟甲基，C1-C3个碳原子的烷基；C1-C3个碳原子的烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3个碳原子的烷基)，CONH(C1-C3个碳原子的烷基)，CON(C1-C3个碳原子的烷基)2，CO(C1-C3个碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3个碳原子的单烷基)胺基，(C1-C3个碳原子的二烷基)胺基，C5-C6个碳原子环烷基胺基，(C1-C3个碳原子的烷酰基)胺基，SH，SO3H，SO3(C1-C3个碳原子的烷基)，SO2(C1-C3个碳原子的烷基)，SO(C1-C3个碳原子的烷基)，C1-C3个碳原子的烷基硫基或C1-C3个碳原子的烷酰基硫基。其中，环状饱和基的优选是C3-C10个碳原子的环烷基，或是含一或多个杂原子的2～9个碳原子的杂环基。其中除外的化合物是当X是氧时，R1是甲基，R2是C4-C6个碳原子的烷基，R3是氢或甲基，R4是羟基或甲氧基，R5是羟基、甲氧基或5位是一个氧原子与碳原子键合。另一个除外的化合物是当R4是氧或苄氧基，R5在5位是一个氧原子与碳原子键合时，R1是环丙基甲基，XR2是苄氧基。另一个除外的化合物是当R4是氧、羟基或苄氧基，R5是羟基或甲氧基时，R1是环丙基甲基，XR2是苄氧基。
2.结构式(IA)或(IAa)的化合物 结构中的取代基如下所示R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。结构中的两个R1取代基可以是相同的或不同的。R2随着X的确定，可以是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子； C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C8-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基是C2-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。R4是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基和烯基是C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是指C2-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烷酰基氧基；；C3-C6个碳原子的烯酰基氧基；C3-C6个碳原子的炔酰基氧基；C8-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C2-C6个碳原子，C9-C16个碳原子的芳基烯酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基氧基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基氧基是C3-C6个碳原子；R5是氢；羟基；C1-C6个碳原子的烷氧基；C2-C10个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4个碳原子和烷氧基是C1-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烯基氧基；C2-C6个碳原子的炔基氧基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C2-C6个碳原子的烷酰基氧基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷酰基氧基是C1-C6个碳原子；X是氧，硫或亚甲基。Y-是I-、Br-、Cl-、OH-或其他药学上可接受的离子。其中，在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。烷基、烯基和炔基可以是支链的或者非支链的。芳基可以是未取代的或者一取代，二取代或者三取代。取代基可以是羟基，卤素，硝基，氰基，硫氰基，三氟甲基，C1-C3个碳原子的烷基；C1-C3个碳原子的烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3个碳原子的烷基)，CONH(C1-C3个碳原子的烷基)，CON(C1-C3个碳原子的烷基)2，CO(C1-C3个碳原子的烷基)；氨基；(C1-C3个碳原子的单烷基)胺基，(C1-C3个碳原子的二烷基)胺基，C5-C6个碳原子环烷基胺基，(C1-C3个碳原子的烷酰基)胺基，SH，SO3H，SO3(C1-C3个碳原子的烷基)，SO2(C1-C3个碳原子的烷基)，SO(C1-C3个碳原子的烷基)，C1-C3个碳原子的烷基硫基或C1-C3个碳原子的烷酰基硫基。其中，环状饱和基的优选是C3-C10个碳原子的环烷基，也可以是含一或多个杂原子的2～9个碳原子的杂环基。
3.权利要求1和2中结构式(I)或(IA)的化合物，当X是氧时，R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；R2是C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；R3是氢或甲基；R4是羟基、甲氧基或乙酰氧基。
4.权利要求2中结构式(IA)的化合物，当X是氧时，R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；R2是C1-C6个碳原子的烷基或C2-C6个碳原子的烯基；R3是氢或甲基；R4是羟基、甲氧基或乙酰氧基。
5.权利要求1和2中的化合物，优选为17-烯丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-烯丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-羟基-5β，17-二甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-丙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-丙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-四氢呋喃基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-(2-苯乙基)-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-乙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-乙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-乙基-4，5α-环氧-3-甲氧基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-乙基-4，5α-环氧-3-羟基-5β-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(2-甲基苯甲基)氧基]吗啡喃-6-酮；14β-[(2-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮；14β-苯甲基氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮；14β-丁氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-3-[(2-丙炔基)氧基]吗啡喃-6-酮；14β-[(3-氯苯甲基)氧基]-4，5α-环氧-17-甲基-3-[(2-丙炔基)氧基]吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-17-乙基-3-甲氧基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-17-乙基-3-羟基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-羟基-14β-[(3-甲基丁基)氧基]-17-丙基吗啡喃-6-酮；5β-苯甲基-14-甲氧基可待因酮(即5-苯甲基-7，8-二氢-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)；5β-苯甲基-4，5α-环氧-3，14β-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮；5β-苯甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮；4-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮；3，4-二甲氧基-17-甲基-14-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮；14β-苯甲基氧基-4-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮；14β-苯甲基氧基-3，4-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮；4-羟基-3-甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘基甲基)氧基]吗啡喃-6-酮；3，4-二甲氧基-17-甲基-14β-[(2-萘基甲基)氧基]-吗啡喃-6-酮；4-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮；3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-吗啡喃-6-酮；14β-乙氧基-4-羟基-3-甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮；14β-乙氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮；14β-苯甲基氧基-3，4-二甲氧基-5β，17-二甲基吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐；(17S)-4，5α-环氧-17-乙基-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-4，5α-环氧-3-羟基17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]-17-[(2-R，S-四氢呋喃-2-基)甲基]吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-17-烯丙基-4，5α-环氧-14β-乙氧基-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；(17S)-17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；(17S)-17-烯丙基-5β-苯甲基-14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；14β-丁氧基-4，5α-环氧-3-羟基-17，17-二甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧-14β-[(2-苯基苯甲基)氧基]吗啡喃氢碘酸盐；(17R)-14β-[(4-氯苯甲基)氧基]-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-氧吗啡喃氢碘酸盐；(17R)4，5α-环氧-3-羟基-14β-甲氧基-17-甲基-6-氧-17-(2-苯基乙基)吗啡喃氢碘酸盐；4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-17-甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4，5α-环氧-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4-羟基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；17-环丙基甲基-4-甲氧基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；4-正丁氧基-17-环丙基甲基-14β-(3-苯丙基氧基)吗啡喃-6-酮；或它们任何药学上可用的盐以及容易获得的衍生物。
6.组合物，含有权利要求1～5之一的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可用的辅料。
7.权利要求1～6中任何可作为药物的化合物。
8.权利要求1～5中的化合物用于制备治疗痛疼的药物，包括急性和慢性痛疼、手术后痛疼、风湿性疾病(如关节炎)、肠梗阻、顽固性便秘、体重过重、成瘾包括阿片、可卡因和乙醇的成瘾，以及用于制备麻醉药。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于X是氧。
10.根据权利要求1、2或9中所述的化合物，其特征在于R5是羟基或烷氧基。
11.根据权利要求1、2、9或10中所述的化合物，其特征在于R3是氢、烷基、芳烷基，优先的是氢或烷基。
12.根据权利要求1、2、9、10或11中所述的化合物，其特征在于R4是羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基。
13.根据权利要求1、2、9、10、11或12中所述的化合物，其特征在于在7和8位碳原子之间是单键。
14.根据权利要求1、2、9、10、11、12或13中所述的化合物，其特征在于R2是氢、烷基或芳烷基，优先的是芳烷基。
15.根据权利要求1、2、9、10、11、12、13或14中所述的化合物，其特征在于R1是烷基、(环状饱和基)烷基、芳烷基或烯基。
16.根据权利要求1或2中所述的化合物，其特征在于R1是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是指C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子。
17.根据权利要求1中所述的化合物，其特征在于R2是 C4-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子；
18.根据权利要求2中所述的化合物，其特征在于R2是C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C3-C16个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C1-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C2-C6个碳原子；C4-C16个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C2-C6个碳原子；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烷基是指C1-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯基是C2-C6个碳原子；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔基是C2-C6个碳原子；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和烯酰基是C3-C6个碳原子；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C6-C10个碳原子和炔酰基是指C3-C6个碳原子。
全文摘要
本发明涉及一类吗啡喃类化合物和它们在14位取代的季铵盐有关的化合物。它们可以用作高活性的镇痛药，也可作为阿片受体拮抗剂。本发明也与这些可作药用的盐和容易获得的衍生物，其制备方法以及药学特性的应用有关。
文档编号A61P25/04GK1665819SQ03815881
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年7月3日
发明者赫欧姆特·史密德哈默, 施柏塔 玛瑞阿纳, 约翰内斯·舒茨, 格莱勒 伊丽莎白, 珐尔阔舒尔勒, 柏提纳赛勒, 库尔特施图伯格 申请人:阿尔卡森制药有限公司