喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作神经肽Y(NPY)受体配体、尤其是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新的喹唑啉衍生物。
本发明尤其涉及式I化合物及其可药用盐和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2为烷基或氨基；R3为氢，烷基或卤素；R4为氢，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，芳烷基，杂环基烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基羰基，环烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羟基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，杂环基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选含有第二个选自氮或氧的杂原子的5-元至10-元杂环，且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；A为含有与喹唑啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5至7-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷氧基，羟基，氨基，乙酰氨基，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，和环烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类是新的且具有有价值的药理特性。它们为神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂；且尤其是，它们是选择性神经肽类YY5受体拮抗剂。
神经肽Y为广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统中的36个氨基酸的肽。该肽通过其不同受体亚型介导大量生理作用。动物研究表明神经肽Y是摄食的强有力刺激物且已经证实神经肽YY5受体活化导致饮食过量和产热减少。因此，拮抗Y5受体亚型上的神经肽Y的化合物代表了治疗进食失调(eating disorders)，诸如肥胖和饮食过量的一种途径。
目前方法的目的在于药物干预以诱发减体重或预防体重增加。通过干扰由证实可控制摄食的重要大脑区域下丘脑介导的食欲控制来达到上述目的。在此，已经证实神经肽Y(NPY)是几种动物种类中最强有力的摄食中枢介体之一。NPY水平上升使摄食显著增加。已经描述各种神经肽Y(NPY)受体在食欲控制和体重增加方面起作用。干扰这些受体能够减少食欲和由此产生的体重增加。减少和长期维持体重还可以对共-相关的(conassociated)危险因素、诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭产生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其盐和酯类可以用于预防或治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调和肥胖。
本发明的目的是通式I的化合物及其上述盐和酯类本身及其作为治疗活性物质的应用，所述化合物的制备方法，中间体，药物组合物，包括所述化合物、其药物上可接受的盐和酯类的药物，所述化合物、盐和酯类在预防和/或治疗疾病、尤其是治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调、诸如饮食过量且特别是肥胖中的应用和所述化合物、盐和酯类在生产用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调(eating disorders)和肥胖的药物中的应用。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或以组合方式，表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基且特别优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基且最优选甲基。
术语″环烷基″，单独或以组合方式，表示含有3-8个碳原子的环烷基且优选含有3-6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例为环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基。
术语″烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上述给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基且最优选甲氧基。
术语″芳氧基″，单独或以组合方式，表示通式芳基-O-的基团，其中术语″芳基″具有上述给出的含义，如苯氧基。
术语″芳基″，单独或以组合方式，表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个取代基的苯基，所述的取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羟基、硝基等，如苯基，氯代苯基，三氟甲基苯基，氯代氟代苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧基苯基，亚甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基。优选的为苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧基苯基，尤其是苯基。
术语″芳烷基″，单独或以组合方式，表示如上述定义的烷基或环烷基，其中一个氢原子已经被如上述定义的芳基取代。优选苄基、被羟基、烷氧基或卤素、优选氟取代的苄基。特别优选的是苄基。
术语″杂环基″，单独或以组合方式，表示含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫、其中优选氧且特别优选氮的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4-至10-元杂环。如果需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代、氰基、卤代烷基优选三氟甲基和杂环基，优选吗啉基和吡咯烷基取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥(oxido)取代、优选卤素、烷基、环烷基和烷氧基。术语″杂环基″还包括术语杂芳基。杂环基的实例为吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、四氢呋喃基、和噻吩基，其中这些环的每一个可以被一个或多个、优选一个或两个独立地选自下组的取代基取代烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，吗啉基，吡咯烷基。杂环基的优选实例为吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噻吩基、四氢呋喃基、和呋喃基，其中这些环的每一个任选地被一个或多个、优选一个或两个独立地选自下组的取代基取代烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，和氰基。杂环基的特别优选实例为吡咯烷基、吡啶基、或呋喃基，其中这些环的每一个任选地被卤素或氰基，优选氟、氯或氰基取代。
术语″杂芳基″，单独或以组合方式，表示含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫、其中优选氮或氧的杂原子的芳香5-至10-元杂环。如果需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、杂环基，优选地被三氟甲基取代。优选的杂芳基环为任选地被一个或多个、优选一个或两个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、和卤代烷基，优选地被三氟甲基取代的哌啶基或噻吩基。
术语″氨基″，单独或以组合方式，表示通过氮原子连接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上携带烷基或环烷基取代基且叔氨基上携带两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基彼此形成环，诸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基-1-基或哌啶子基等，优选氨基、二甲氨基和二乙氨基且特别优选伯氨基。
术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴。
术语″羰基″，单独或以组合方式，表示-C(O)-基团。
术语″羟基烷基″，单独或以组合方式，表示此前定义的烷基，其中一个或多个，优选一个氢原子被羟基取代。
术语″氰基″，单独或以组合方式，表示基团-CN。
术语″杂环氧基″，单独或以组合方式，表示基团杂环基-O-，其中术语杂环基如此前所定义。
术语″乙酰氨基″，单独或以组合方式，表示基团-NH-CO-CH3。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸生物有效性和特性的盐，它们并非不合生物需要的。这些盐是通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，和有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、oxylic acid、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外这些盐可以通过向游离酸加成无机碱或有机碱制备。来源于无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺盐，取代的胺包括天然取代的胺，环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶，哌啶，polymine树脂等。式I的化合物也可以两性离子的形式存在。式I化合物特别优选的药用盐为盐酸盐。
式I的化合物也可被溶剂化，如水化。溶剂化作用在制造过程中进行，或可例如作为最初的无水的式I化合物的吸湿性(水合)的结果发生。术语药用盐也包括生理可接受的溶剂合物。
“药用酯”表示通式(I)的化合物在官能基团可被衍生(derivatised)以提供能在体内变回成母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何类似于在代谢上不稳定的酯，在体内能产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等价物也在本发明的范围内。
术语“脂酶抑制剂”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利号4,598,089中所述的奥利司他(orlistat)和lipstatin是脂酶的强抑制剂。Lipstatin是微生物源的天然产物，奥利司他是lipstatin氢化的产物。其它脂酶抑制剂包括一类通常称作panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等1994)。术语“脂酶抑制剂”也指聚合物结合的脂酶抑制剂，例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex药物有限公司(Geltex Pharmaceuticals Inc.))中所述。这些聚合物特征在于它们已被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语“脂酶抑制剂”也包含这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选指奥利司他。
奥利司他是已知用于控制或预防肥胖和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁布的美国专利号4,598,089，其也公开了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，该专利公开了合适的药物组合物。在例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合适药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449，和524,495中公开了奥利司他的另外的制备方法。
优选奥利司他以每天60-720毫克分两到三次口服。优选的是其中脂酶抑制剂每天180-360毫克，最优选360毫克给受治者给药，优选每天分两次或尤其三次给药。受治者优选是肥胖或超重的人，即体重指数是25或更大的人。通常，优选在摄入含有脂肪的膳食约1到2小时内服用脂酶抑制剂。通常，对于如上所述给药脂酶抑制剂，优选对有严重家族肥胖史和体重指数是25或更大的人进行用药治疗。
奥利司他可以以常规的口服组合物形式如片剂，包衣片剂，硬或软的明胶胶囊，乳液或混悬液对人给药。例如可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij96或吐温80；崩解剂如淀粉甘醇酸钠，玉米淀粉或它们的衍生物；聚合物如聚维酮，交联聚维酮，滑石，硬脂酸或它的盐等。例如，适合于软明胶胶囊的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧剂。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在，并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。优选地，奥利司他可分别依照实施例和美国专利第6,004,996中的剂型给药。
式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物的形式存在。
在本申请中所用的命名法中，如下对喹唑啉环的环原子编号
优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
进一步优选的是式I化合物，其中R2是烷基，特别是甲基。
进一步优选的是式I化合物，其中R3是氢。
本发明进一步优选的方面是式I化合物，其中R1是-O-R4。
进一步优选的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)。
还优选的是式I化合物，其中R4为氢，芳烷基，杂环基烷基或环烷基烷基。特别优选的是式I化合物，其中R4为苄基或吡啶基甲基，它们都被氰基、氟或氯取代。
优选的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，R5和R6中的一个为氢，另一个选自烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基羰基，环烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羟基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，杂环基-SO2-，或氨基-SO2-。
本发明进一步优选的实施方案为按照式I的化合物，其中R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基羰基。特别优选的是式I化合物，其中R5或R6为氢，另一个为烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
还优选的是式I化合物，其中A为含有与喹唑啉环连接的氮原子的5至7-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个，优选一个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷氧基，羟基，氨基，乙酰氨基，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，和环烷基烷氧基烷基。进一步优选的是式I化合物，其中A为含有与喹唑啉环连接的氮原子的5或6-元饱和杂环，优选5-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个，优选一个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷氧基，羟基，氨基，乙酰氨基，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，和环烷基烷氧基烷基。
本发明进一步优选的实施方案为式I的化合物，其中A为含有与喹唑啉环连接的氮原子的5-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个，优选一个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基，羟基或羟基烷基。特别优选的是按照式I的化合物，其中A为吡咯烷基，或被烷氧基、羟基或羟基烷基取代的吡咯烷基。
进一步特别优选的是按照式I的化合物，其中A为吡咯烷基，或被羟基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
式(I)化合物的优选实例为1.7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；2.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇；3.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈；4.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；5.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈；6.7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7.5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈；8.7-环丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉盐酸盐；9.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-苄腈盐酸盐；10.(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；11.(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；12.(S)-4-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈；13.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；14.(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；15.(S)-5-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈；16.(S)-[1-(7-环丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
17.(S)-7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉；18.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；19.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈；20.(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；21.(S)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；22.(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈盐酸盐；23.环丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；24.异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；25.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；26.(2-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；27.(2-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；28.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-苄腈；29.(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；30.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；31.呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；32.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；33.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；和34.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
式(I)化合物特别优选的实例为4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈；异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
制备式I的化合物的方法是本发明的一个目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符号具有上述给出的含义。
可以按照反应路线1由含有上述定义的R2和R3取代基和A的通式IIa的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)获得一般通式Ia的化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，该方案通过下列步骤来进行由相应的胺类，酰胺类或磺酰胺类与例如作为催化剂的Pd(OAc)2、作为膦配体的BINAP(2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘)或Xanthphos和与作为碱的NaOtBu或碳酸铯在诸如甲苯或二噁烷这样的溶剂中和升温条件下进行Pd催化的Buchwald型偶联反应(S.L.Buchwald在下列文献中所述《美国化学协会杂志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.Chem Res.1998，p805；《有机通讯》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
备选地，可以按照类似于S.L.Buchwald(《美国化学协会杂志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，p7727)所述的方法，通过与例如氯化铜(I)或碘化铜(I)在诸如二噁烷或DMF这样溶剂中的Ullman-型反应来获得该偶联。
反应路线1
备选地，按照反应路线2，通过在有诸如氢化钠这样碱存在下、在THF或DMSO中与相应烷基卤化物的适当顺序的烷基化反应，可以从IIb获得式Ia化合物。对于R5、R6等于芳基、杂芳基的衍生物，一个备选的方案是通过使用如上所述的Buchwald-型Pd催化的C/N键形成反应或与芳基和杂芳基卤化物的Ullaman-型偶联。可以通过由相应的酰卤类或磺酰氯类在诸如DMAP或三乙胺这样碱存在的情况下和在诸如THF或DMF或二氯甲烷这样的溶剂中的酰化(或磺化)反应，由IIb制备R5、R6等于烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、芳基-、杂芳基-、烷基-或氨基磺酰基的化合物。在反应路线2中的Hal指的是氯、溴或碘。对于R2等于氨基的化合物，在进行上述反应前，可以优选进行氨基的保护。例如，它可以通过下示反应次序中适合的中间体的氨基酰化(例如与乙酰氯)，应用本领域已知的标准条件进行。可以通过水解除去酰基。
反应路线2 按照反应路线3，从包含按照上述定义的R2和R3取代基的式IIc化合物，例如应用K2CO3作为碱、在诸如DMF的适合溶剂中，从相应的卤化物或磺酰氯进行烷基化或磺酰化反应，可以获得其中R1等于O-R4的通式Ib的化合物。引入R4的反应还可以在通过转化反应步骤进行在4-喹啉位取代基前应用到下示反应次序中适合的中间体。
反应路线3 按照反应路线3，从式IIa化合物，通过例如应用Pd(OAc)2，2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-二萘基作为配体、Cs2CO3作为碱，在作为溶剂的甲苯中，在Pd催化的C/O键形成反应中与合适的醇R4OH反应，可以制备通式Ib的化合物(类似于S.L Buchwald，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p10770)。备选地，例如应用碘化Cu(I)作为催化剂、Cs2CO3作为碱，在作为溶剂的甲苯中，类似于S.L.Buchwald最近描述的方法(Org.Letters，2002，p973)，通过Ullmann-型反应可以进行偶联。
式IIa-c化合物的制备归纳在反应路线4和5中对于R2等于烷基的化合物，按照反应路线4，合成从合适的2-氨基苯甲酸衍生物IIIa开始，所述2-氨基苯甲酸衍生物IIIa是文献上已知的，或可以通过标准方法制备。随后的反应步骤类似于本领域实质上已知的方法。因此，在叔胺如三乙胺存在下应用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和在碳酸铵存在下在DMF中，通过式IIIa化合物与烷基酰基氯反应，获得相应的式IVa的喹唑啉。备选地，在诸如甲醇的溶剂中、在诸如三乙胺的碱存在下、在回流温度下，通过与相应的烷基亚氨基酯反应，可以从IIIa获得式IVa化合物。通过用POCl3在回流下处理，任选地在N，N-二甲基苯胺存在下，采用文献中已知的标准方法，进行向相应的式Va的氯代喹唑啉的转化。随后与如上所定义的相应的胺反应，或应用大量过量的胺不使用溶剂，或在溶剂如N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、乙醇或THF中、任选在催化量的NaI存在下，使用吡啶作为碱，与2倍量的胺反应，给出式IIa和IIc化合物(通过氢化进行苄基醚基的裂解后)。通过与二苯甲酮亚胺的钯催化的交叉偶联反应以及随后的水解，一种S.L.Buchwald描述的方法(TetrahedronLett.1997，p6367)，可以从IIa获得式IIb的化合物。
反应路线4 按照反应路线5可以制备其中R2等于NH2或氨基的式IIa-c化合物。因此，通过用作为溶剂的DMSO中用氯代甲脒盐酸盐处理(J.Med.Chem.，1990，p2045的类似反应)，或者在HCl存在下与氰基酰胺反应，随后用碱如NaOH处理(J.Med.Chem.，2000，p4288的类似反应)，可以将式IIIb的2-氨基苯甲酸酯(或类似的衍生物)转化成式IVb的喹唑啉类化合物。式IVb化合物的NH2基然后通过与本领域已知的合适的烷基卤化物反应进行选择性烷基化，得到式IVc化合物。备选地，可以按照反应路线5从IIIb和取代的氰基酰胺类化合物或氯代脒类化合物制备式IVc化合物。按照反应路线4归纳出的次序，进行式IVb和IVc化合物向通式IIa-c化合物(其中R2等于氨基)的转化。
反应路线5 可以通过用无机酸、例如诸如盐酸或氢溴酸这样的氢卤酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有机酸、诸如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸处理将通式I的化合物转化成药用盐。通过用生理上相容的碱处理，可以从式I化合物制备相应的羧酸盐。
例如，通过用缩合试剂诸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳化二亚胺(DCCI)处理含有羧酸、诸如乙酸的分子上存在的适宜氨基或羟基而得到羧酸酯或羧酸酰胺，将通式I的化合物转化成药用的酯类或酰胺类。
制备式I化合物的优选方法包含下列反应之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反应，以获得按照式Ia的化合物
其中R2，R3，R5，R6和A如前所定义，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反应，以获得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如前所定义，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反应，以获得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如前所定义，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反应，以获得按照式Ib的化合物
其中R2，R3，R4和A如前所定义，和Hal表示氯，溴或碘。
优选的中间体是7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉；7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，和(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉。
上述用作治疗活性物质的式I的化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱导致的疾病的药物、特别是用于生产预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调和肥胖的药物的如上所述的化合物。
同样，本发明的一个目的是包括上述通式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的另一个目的是如上所述的化合物在生产药物，尤其是用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调和肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个目的包括按照上述方法之一制备的化合物。
本发明的另一个目的为治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调和肥胖的方法，其中给予有效量的上述化合物。
本发明的另一个方面提供了治疗需要该治疗的人的肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。本发明的另一个目的为上述方法，其中所述的给药同时、分别或依次进行。
本发明的另一个实施方案为通式I的化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
本发明的另一个目的是用于生产预防和治疗酒精中毒的药物的如上所述的化合物。
本发明的另一个目的是治疗和预防酒精中毒的方法。
检测程序小鼠NPY5受体cDNA的克隆使用特异引物和Pfu DNA聚合酶，从小鼠脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA，所述引物的设计是基于公开的序列。利用EcoRI和XhoI限制位点将扩增产物亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3中。测序阳性克隆，并选择编码公开序列的一个克隆来产生稳定的细胞克隆。
稳定的转染使用脂转染胺试剂用10μg的mNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染后两天，进行遗传霉素选择(1mg/ml)，并分离了几个稳定的克隆。将一个克隆另外用于药理表征。
放射性配体竞争结合通过三次冷冻/解冻循环，在低渗Tris缓冲液(5mM，pH7.4，1mMMgCl2)中裂解表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)，然后搅匀并在72,000×g离心15分钟。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris缓冲液(pH7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-邻二氮杂菲(pheneanthrolin)洗涤沉淀两次，然后重悬于相同的缓冲液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作为标准物，按照Lowry的方法测定蛋白质。
放射性配体竞争结合分析在250μl 25mM Hepes缓冲液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，1％牛血清白蛋白，和0.01％含5μg蛋白质的NaN3，100pM[125I]标记的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未标记的测试化合物的DMSO中进行。在22℃孵育1小时后，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离结合的和游离的配体。在1μM未标记的PYY存在的条件下，评估非特异性结合。特异性结合定义为总结合和非特异性结合之间的差异。IC50值定义为取代50％结合[125I]标记的神经肽Y的拮抗剂的浓度。结合数据logit/log转化后，通过直线回归分析确定IC50值。
在使用本发明的代表性化合物作为测试化合物进行的前述检验中获得的结果示于下表中
优选的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更优选的化合物具有低于100nM、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合物具有低于2nM的IC50值。已通过利用前述试验获得了这些结果。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物(如以药物制剂的形式)。该药物制剂可体内给药，例如口服给药(如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软的明胶胶囊，溶液，乳液或混悬液的形式)，鼻腔内给药(如以鼻喷雾的形式)或直肠内给药(如以栓剂的形式给药)。然而，也可进行胃肠外给药，例如肌肉内或静脉内给药(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用制药上惰性的，无机的或有机的辅剂加工处理来生产片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液态多元醇等。
生产溶液和糖浆的合适的辅剂是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
对于注射溶液而言合适的辅剂是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
对于栓剂而言合适的辅剂是例如天然的或硬化油，蜡，脂肪，半-固体或液态多元醇等。
而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，增加粘度的物质，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可包含其它治疗上有价值的物质。
依照本发明，式I的化合物和它们的药用盐可用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食失调和肥胖。剂量可在一个宽的界限内变化，当然在每一个具体的病例中应适于个体的需要。通常，在口服给药的情况下，日剂量为约0.1mg-20mg/kg体重，优选约0.5mg-4mg/kg体重(如约300mg/人)是合适的，该剂量可分成优选1-3个单独的剂量，其可由例如相同的量组成。然而，显然当显示需要时，上述提供的上限可被超越。
通过实施例将在下文举例说明本发明，所述实施例不具有限制特性。
实施例实施例1a)在氩气氛下加热回流0.44g(1.55mmol)7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉在1.9ml(23.2mmol)吡咯烷中的溶液17小时。在真空下浓缩反应混合物，将残渣施用到二氯甲烷/MeOH(98∶2至95∶5)作为洗脱液的硅胶柱中。合并纯化的级分，在真空下浓缩得到0.31g(58.7％)所需的7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其为粘稠黄色油。ISP质谱，m/e320.4(M+1计算值C20H21N3O320)。
起始原料的制备b)在氩气氛下将1.1g(5.64mmol)2-乙酰氨基-4-羟基-苯甲酸(制备Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，72，p195，1953)，1.6ml(13.53mmol)苄基氯，3.9g(28.18mmol)碳酸钾在DMF(15ml)中的混悬液在80℃下搅拌17小时。将反应混合物在真空下浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。进行相分离，水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到1.89g(85.75％)所需的2-乙酰氨基-4-苄氧基-苯甲酸苄基酯，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e376.5(M+1计算值C23H21NO4375.42)。
c)用1N NaOH(20-30ml)处理1.87g(4.98mmol)2-乙酰氨基-4-苄氧基-苯甲酸苄基酯在EtOH(20ml)中的混悬液，开始在95℃-130℃(油浴温度)，直到根据TLC和NMR分析显示反应完成(反应时间大约34小时)。将反应混合物冷却至室温，通过加入1N HCl水溶液使pH值为6，抽滤形成的沉淀，在高真空下干燥，得到1.19g(91.7％)所需的2-氨基-4-苄氧基-苯甲酸，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e242.2(M+1计算值C14H13NO3242)。
d)在搅拌、室温下，向0.695(5.62mmol)乙基乙酰胺化物盐酸盐在MeOH(16ml)中的溶液中，加入0.82ml(5.86mmol)三乙胺，5分钟后加入1.14g(4.69mmol)2-氨基-4-苄氧基-苯甲酸。将反应混合物加热回流5小时，冷却至室温，抽滤已形成的沉淀，在高真空下干燥，得到0.9g(69.4％)所需的7-苄氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮，其为白色固体。ISP质谱，m/e267.3(M+1计算值C16H14N2O2267)。
e)将0.9g(3.38mmol)7-苄氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮在POCl3(4.6ml，50mmol)中的混悬液加热回流1.5小时。然后在真空下浓缩反应混合物，在二氯甲烷和冷的稀NaHCO3(pH7-8)之间分配。进行相分离，水层用二氯甲烷萃取两次，用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，然后通过硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，得到0.45g(47.2％)粗制的7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其为暗红色蜡状固体，其不经过进一步纯化直接用于下一步。Rf0.9(二氯甲烷/MeOH9/1；起始原料Rf0.7)。
实施例2将0.255g(0.8mmol)7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，实施例1的产物在MeOH(5ml)中的混悬液用75mg碳载钯(10％)处理，然后在室温下氢化2小时直到HPLC分析显示反应完成。过滤催化剂，然后在真空下浓缩滤液。通过过滤收集沉淀的固体，高真空下干燥，获得0.19g(98％)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其为黄色固体。ISP质谱，m/e230.2(M+1计算值C13H15N3O230)。
实施例3在氩气氛下，在DMF(4ml)中、100℃下加热90mg(0.4mmol)of 2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，实施例2的产物，130mg(0.94mmol)碳酸钾和92mg(0.47mmol)4-(溴甲基)-苄腈的混合物2.5小时。将混合物冷却至室温，倒入乙醚(40ml)中，搅拌5分钟。抽滤形成的沉淀，用水，然后用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到108mg(75.2％)4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈，其为淡黄色固体。ISP质谱，m/e345.4(M+1计算值C21H20N4O345)。
实施例4类似于实施例3，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇与2-氯-3-氯甲基-吡啶反应，制备7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其为淡棕色固体。ISP质谱，m/e355.3(M+1计算值C19H19ClN4O355)。
实施例5类似于实施例3，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇与2-溴甲基苄腈反应，制备2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e345.4(M+1计算值C21H20N4O345)。
实施例6类似于实施例3，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇与3-氯甲基-2-氟-吡啶反应，制备7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其为淡棕色固体。ISP质谱，m/e339.3(M+1计算值C19H19FN4O339)。
实施例7类似于实施例3，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇与5-氯甲基-吡啶-2-腈反应，制备5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈，其为淡棕色固体。ISP质谱，m/e346.4(M+1计算值C20H19N5O346)。
实施例8类似于实施例3(产物分离为盐酸盐)，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇与环丙基甲基溴化物反应，制备7-环丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉盐酸盐，其为白色固体。ISP质谱，m/e284.2(M+1计算值C17H21N3O284)。
实施例9类似于实施例3(产物分离为盐酸盐)，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇与4-溴苄腈反应，制备4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-苄腈，其为白色固体。ISP质谱，m/e 331.3(M+1计算值C20H18N4O331)。
实施例10类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉与在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中的过量的(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷(2,5摩尔当量)在100℃下反应，得到(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其为淡棕色油。ISP质谱，m/e350.5(M+1计算值C21H23N3O2350)。
实施例11类似于实施例2，用在MeOH中的碳载钯(10％)氢化(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，实施例10的产物，获得(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其为粘稠淡黄色油。ISP质谱，m/e260.3(M+1计算值C14H17N3O2260)。
实施例12类似于实施例3，通过(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例11的产物与4-溴甲基-苄腈反应，获得(S)-4-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈，其为淡黄色泡沫。ISP质谱，m/e375.4(M+1计算值C22H22N4O2375)。
实施例13类似于实施例3，通过(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例11的产物与2-氯-3-氯甲基-吡啶盐酸盐反应，获得(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e385.3 M+1计算值C20H21ClN4O2385)。
实施例14类似于实施例3，通过(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例11的产物与2-氟-3-氯甲基-吡啶盐酸盐反应，获得(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其为白色固体。ISP质谱，m/e369.4(M+1计算值C20H21，FN4O2369)。
实施例15类似于实施例3，通过(S)-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例11的产物与5-氯甲基-吡啶-2-腈反应，获得(S)-5-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈，其为白色固体。ISP质谱，m/e376.4(M+1计算值C21H21N5O2376)。
实施例16类似于实施例3，通过(S)4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例11的产物与环丙基甲基溴化物反应，获得(S)-[1-(7-环丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其为白色固体。ISP质谱，m/e314.4(M+1计算值C18H23FN3O2314)。
实施例17
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉与在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中的过量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2,5摩尔当量)在100℃下反应，得到(S)-7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，其为黄色固体。ISP质谱，m/e364.3(M+1计算值C22H25N3O2364)。
实施例18类似于实施例2，用在MeOH中的碳载钯(10％)氢化(S)-7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，实施例17的产物，获得(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，其为粘稠淡黄色固体。ISP质谱，m/e274.3(M+1计算值C15H19N3O2274)。
实施例19类似于实施例3，通过(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，实施例18的产物与4-溴甲基-苄腈反应，获得(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e389.3(M+1计算值C23H24N4O2389)。
实施例20类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉与在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中的过量的(S)-3-羟基-吡咯烷(2,5摩尔当量)在100℃下反应，得到(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，其为黄色固体。ISP质谱，m/e336.3(M+1计算值C20H21N3O2336)。
实施例21类似于实施例2，用在MeOH中的碳载钯(10％)氢化(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，实施例20的产物，获得(S)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinazolin)-7-醇，其为淡棕色固体。ISP质谱，m/e246.2(M+1计算值C13H15N3O2246)。
实施例22
类似于实施例3(产物分离为盐酸盐)，通过(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，实施例21的产物与4-溴甲基-苄腈反应，制备(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧基甲基]-苄腈盐酸盐，其为白色固体。ISP质谱，m/e361.3(M+1计算值C21H20N4O2361)。
实施例23a)在室温下，用0.365g(5.13mmol)氨基甲基环丙烷处理0.15g(0.513mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，21.3mg(0.034mmol)外消旋的BINAP，3.8mg(0.017mmol)乙酸钯(II)和65.8mg(0.685mmol)叔丁醇钠在甲苯(8ml)中的混悬液，然后在氩气氛下加热回流20小时。然后通过玻璃纤维滤纸抽滤反应混合物，滤液在EtOAc和水之间分配。进行相分离，通过硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残渣应用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.2)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的级分，在真空下浓缩得到68mg(46.9％)所需的环丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为棕色粘稠油。ISP质谱，m/e283.2(M+1计算值C17H22N4283)。
起始原料的制备b)在冰浴中氩气氛下，向1g(4.63mmol)4-溴代邻氨基苯甲酸(J.Org.Chem.1997，62，1240-1256)，50mg(0.417mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和2.58ml(18.5mml)三乙胺在无水DMF(5ml)的溶液中，在3℃下逐滴加入0.79ml(11.1mmol)乙酰氯20分钟。将反应混合物在90℃下加热3小时，并在10分钟内分批加入1.32g(13.89mmol)碳酸铵，并在相同温度下搅拌混合物1小时。冷却后，将混合物倒入水中，过滤沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到1.1g(99.4％)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮，其为淡棕色固体。Mp.＞191℃。EI质谱，m/e240(M计算值C9H7BrN2O240)。
c)将0.45g(1.87mmol)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮在0.48ml N，N-二甲基苯胺中的混悬液用1.41ml(15.4mmol)磷酰氯处理，并在60℃下加热2小时。在真空下蒸发反应混合物，将残渣置于20ml水中，用10ml饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用25ml二氯甲烷萃取两次。用25ml水、25ml盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯(2∶1))纯化残渣，得到0.29g(59％)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其为橙色固体。Mp.＞82℃。EI质谱，m/e258(M计算值C9H6BrClN2258)。
d)将0.8g(3.1mmol)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉在2ml吡咯烷中的溶液加热回流12小时。在真空下浓缩反应混合物，将残渣应用到二氯甲烷/MeOH(95∶5)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的级分，在真空下浓缩得到1g(100％)所需的7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其为黄色固体。Mp.120-122℃。ISP质谱，m/e292.2(M+1计算值C13H14BrN3292)。
实施例24类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与异丁基胺反应，获得异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为淡棕色无定形固体。ISP质谱，m/e285.3(M+1计算值C17H24N4284.4)。
实施例25类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与2，2-二甲基丙基胺反应，获得(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为棕色泡沫。ISP质谱，m/e299.5(M+1计算值C18H26N4298.43)。
实施例26类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与2-氯-苄基胺反应，获得(2-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为黄色固体。ISP质谱，m/e253.3(M+1计算值C20H21ClN4353)。
实施例27类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与2-甲基苄基胺反应，获得(2-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为黄色固体。ISP质谱，m/e333.3(M+1计算值C21H24N4333)。
实施例28类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与4-氨基苄腈反应，获得4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-苄腈，其为淡黄色固体。ISP质谱，m/e330.4(M+1计算值C20H19N5330)。
实施例29类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与4-氟-苯胺反应，获得(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其为暗棕色固体。ISP质谱，m/e323.4(M+1计算值C19H19FN4323)。
实施例30类似于实施例23，通过7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉与3-氨基吡啶反应，获得(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，其为淡棕色固体。ISP质谱，m/e306.4(M+1计算值C18H19N5306)。
实施例31在氩气氛、室温下，将0.12g(0.41mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，3.9mg(0.021mmol)碘化铜(I)和0.267g(0.82mmol)碳酸铯在二噁烷中的混悬液用4.7mg(0.041mmol)反式-1，2-二氨基环己胺和0.18g(1.6mmol)2-糠酰胺处理，然后在氩气氛下加热回流20小时。在EtOAc和水之间分配反应混合物，进行相分离，用水洗涤有机层两次，通过硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残渣应用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)作为洗脱液的硅胶柱。合并纯化的级分，在真空下浓缩得到29mg(22％)呋喃-2羧酸-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺，其为灰白色固体。ISP质谱，m/e323.4(M+1计算值C18H18N4O2323)。
实施例32类似于实施例23，通过(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉盐酸盐与3-氨基吡啶反应，获得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其为灰色固体。ISP质谱，m/e350.5(M+1计算值C20H23N5O350)。
起始原料的制备b)类似于实施例23d)，通过7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉与在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中的过量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2.5摩尔当量)在140℃下反应，得到(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉盐酸盐，其为淡黄色固体。ISP质谱，m/e336.2(M+1计算值C15H18BrN3O336)。
实施例33类似于实施例23，通过(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉盐酸盐，实施例32 b)的产物与4-氟苯胺反应，获得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺，其为黄色泡沫。ISP质谱，m/e367.3(M+1计算值C21H23FN4O367)。
实施例34类似于实施例23，通过(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉与3-氨基吡啶反应，获得(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其为灰色固体。ISP质谱，m/e336.3(M+1计算值C19H21N5O336)。
起始原料的制备b)类似于实施例23d)，通过7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉与在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中的过量的(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2.5摩尔当量)在140℃下反应，得到(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉盐酸盐，其为淡橙色固体。ISP质谱，m/e322.3(M+1计算值C14H16BrN3O322)。
实施例A式I的化合物可以本身以已知的方式用作生产下述组分的片剂的活性成分
每片活性成分200mg微晶纤维素 155mg玉米淀粉25mg滑石25mg羟基丙基甲基纤维素20mg425mg实施例B式I的化合物可以本身以已知的方式用作生产下述组分的胶囊的活性成分每胶囊活性成分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸镁0.5mg220.0mg
权利要求
1.通式I的化合物及其药用盐和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2为烷基或氨基；R3为氢，烷基或卤素；R4为氢，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，芳烷基，杂环基烷基，环烷基烷基，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基羰基，环烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羟基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，杂环基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选含有第二个选自氮或氧的杂原子的5-元至10-元杂环，且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；A为含有与喹唑啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5至7-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷氧基，羟基，氨基，乙酰氨基，氰基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，和环烷基烷氧基烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R2为烷基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R2为甲基。
4.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R3为氢。
5.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R1为-O-R4。
6.按照权利要求5的化合物，其中R4为氢，芳烷基，杂环基烷基，或环烷基烷基。
7.按照权利要求6的化合物，其中R4为苄基或吡啶基甲基，它们都被氰基、氟或氯取代。
8.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R1为-N(R5)(R6)。
9.按照权利要求8的化合物，其中R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，或杂环基羰基。
10.按照权利要求9的化合物，其中R5或R6为氢，另一个为烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
11.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其中A为含有与喹唑啉环连接的氮原子的5-元饱和杂环，且其中环A任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基，羟基或羟基烷基。
12.按照权利要求11的化合物，其中A为吡咯烷基，或被羟甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
13.按照权利要求1-12中任何一项的化合物，其选自4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-苄腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-苄腈；异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物的制备方法，包含下列反应之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反应，以获得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如权利要求1所定义，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反应，以获得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如权利要求1所定义，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反应，以获得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如权利要求1所定义，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反应，以获得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如权利要求1所定义，和Hal表示氯，溴或碘。
15.用作治疗活性物质的权利要求1-13中任意一项的化合物。
16.用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱导致的疾病的药物的权利要求1-13中任意一项的化合物。
17.一种药物组合物，包括权利要求1-13中任意一项的化合物和治疗惰性载体。
18.权利要求1-13中任意一项的化合物在生产用于治疗和预防关节炎、糖尿病、进食失调和肥胖的药物中的应用。
19.按照权利要求14的方法制备的权利要求1-13中任意一项的化合物。
20.治疗和预防关节炎、糖尿病、进食失调和肥胖的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物。
21.治疗需要该治疗的人的肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
23.权利要求21或22所述的方法，用于同时、分别或依次给药。
24.权利要求1-13中任意一项的化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用。
25.权利要求24所述的应用，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
26.权利要求17所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的脂酶抑制剂。
27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
28.如上文所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R
文档编号A61P13/12GK1665791SQ03815934
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年7月5日
发明者P·马太, W·米勒, W·奈德哈特, M·H·内特科文, P·普夫利格 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司