专利名称：人生长激素在多系统萎缩症中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及神经系统疾病领域。更具体地说，本发明涉及人生长激素在制备治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症(MSA)的药物中的用途。
背景技术：
人生长激素(hGH)也叫somatropin(INN)或somatotropin，是由垂体前叶的促生长细胞产生和分泌的一种蛋白质激素。人生长激素通过作用于蛋白质、碳水化合物和脂质的代谢而对小孩体细胞生长以及成人新陈代谢发挥重要作用。
人生长激素是由191个氨基酸组成的单条多肽链(Bewly et al，1972)，具有两个二硫键一个在Cys-53与Cys-165之间，在分子内形成一个大环，另一个在Cys-182与Cys-189之间，在靠近C-端形成一个小环。Martial等(1979)已报导了确认氨基酸序列的DNA序列。纯化hGH的冻干形式为白色无定形粉末。它易于溶解(浓度＞10mg/L)在pH值为6.5至8.5的水缓冲液中。
在溶液中的hGH主要以单聚体形式存在，有小部分是二聚体和较高分子量的低聚体。在某些条件下，hGH可被诱导形成大量的二聚体、三聚物或较高的低聚体。
现在已经知道hGH的一些衍生物，包括天然存在的衍生物、变体和代谢产物、主要由遗传方法产生的生物合成hGH和改造hGH衍生物的降解产物。例如，天然存在的hGH衍生物是GH-V，它是在胎盘中发现的一个生长激素变体。Chen等(1989)描述了基因座的其它成员。
通过重组DNA技术产生了第一种hGH形式，为甲硫氨酰hGH。该化合物实际上是在N-端具有一个附加甲硫氨酸残基的hGH衍生物(Goeddel等，1979)。
据报导，在垂体和血流内发现了一个天然存在的hGH变体，叫20-K-hGH(Lewis等，1978；Lewis等，1980)。该化合物由信使核糖核酸的变换剪接而产生，缺少Glu-32到Gln-46的15个氨基酸(DeNoto等，1981)。该化合物具有许多但不是全部的hGH性质。
20-K-hGH在垂体中制造，分泌到血液中。它占成人生长激素总产量的约5％，小孩生长激素总产量的约20％。它的促生长活性与22kD生长激素一样，据报具有与22kD形式相同或更高的分解脂肪活性。它与生长激素受体结合，其亲和力与22kD生长激素一样，催乳(泌乳刺激素样)生物活性是22kD激素的十分之一。与22kD不同，20-K-hGH的抗胰岛素活性较弱。
通过分子的蛋白水解修饰可产生大量的hGH衍生物。hGH代谢的主要途径涉及蛋白质水解。在残基130-150周围的hGH区特别容易进行蛋白质水解，该区内具有切口或缺失的一些hGH衍生物已有报导(Thorlacius-Ussing，1987)。该区处于hGH的大环内，切割一个肽键产生两条在Cys-53和Cys-165上的二硫键连接的链。据报导，很多这种二链形式的生物活性都有提高(Singh等，1974)。利用酶已经人工产生了很多人生长激素衍生物。已经有人利用酶如胰蛋白酶和枯草杆菌碱性蛋白酶及其它酶在分子内各点改造hGH(Lewis等，1977；Graff等，1982)。其中一种衍生物称为二链合成代谢蛋白质(2-CAP)，是用胰蛋白酶以控制方式对hGH进行蛋白水解而形成的(Becker等，1989)。2-CAP被发现具有与完整hGH分子的生物性质极不相同的生物性质，这是因为hGH的促生长活性很大程度上得到了保留，以及对碳水化合物新陈代谢的大部分作用已失去。
蛋白质的天冬酰胺和谷酰胺残基在适当条件下容易发生脱酰胺反应。已有人指出，垂体hGH可进行此类反应，将Asn-152转化为天冬氨酸，在较少程度上，将Gln-137转化为谷氨酸(Lewis等，1981)。业已证明，脱酰胺化hGH在枯草杆菌碱性蛋白酶作用下较易发生蛋白水解反应，提示脱酰胺作用对引导hGH的蛋白水解切割方面有生理学意义。已知生物合成的hGH在某些储存条件下可发生降解，导致另一个天冬酰胺(Asn-149)脱酰胺。这是脱酰胺的主要位置，但Asn-152也可以发生脱酰胺(Becker等，1988)。生物合成的hGH在Gln-137脱酰胺仍未有报导。
蛋白质的甲硫氨酸残基容易发生氧化反应，主要生成亚砜。垂体产生的和生物合成的hGH均在Met-14和Met-125位置发生亚砜化反应(Becker等，1988)。也有报导，垂体产生的hGH内Met-170位置上发生氧化反应，但生物合成的hGH则不会。已发现，脱酰胺化hGH和Met-14亚砜化hGH都表现出全部生物活性(Becker等，1988)。
通过酶作用或遗传方法产生了hGH的截短形式。在胰蛋白酶的控制作用下产生的2-CAP缺少hGH N端的前8个残基。在适合的宿主中表达之前改造基因，亦产生了hGH的其它截短形式。切除前13个残基产生一个具有不同生物性质的衍生物(Gertler等，1986)，其中它的多肽链被切除。
虽然人生长激素最初是从尸体的垂体腺获得的，但这些制剂不是电泳性均相，而且用50％纯度级的制剂处理病人的血清会出现抗体，由于非有效成分而有免疫原性。重组DNA技术可以在很多不同系统中生产无限量的hGH。若仅存在少量污染蛋白质，则有利于从培养基纯化hGH。事实上，已经证明，在实验规模上用反相HPLC柱单一纯化步骤就可以纯化hGH(Hsiung等，1989)。
Serono International S.A.生产了重组人生长激素rhGH，叫SEROSTIM，该产品已经获得食品和药品管理局(FDA)的加快批准，用于治疗AIDS病人的体重减轻和消瘦。SAIZENX是重组人生长激素，可用于小孩GH缺乏症，例如女孩的特纳综合征(Turner syndrome)，以及用于小孩肾衰竭。PROTROPIN由Genentech，Inc.公司(South San Francisco，CA)生产，在结构上与天然序列hGH稍有不同，它在N-端有一个附加甲硫氨酸残基。重组hGH一般以冻干形式小瓶出售，内装有hGH与附加赋形剂(如甘油和甘露醇)，并附有稀释液小瓶，让病人在给药之前将产品配成合适的浓度。重组hGH也可以其它公知形式出售，例如预灌装注射器等。
通常，重组的天然序列hGH、重组的N-甲硫酰胺基-hGH或者人体内垂体产生的产物在药物动力学或生物活性方面没有明显差异(Moore等，1988；Jorgensson等，1988)。
在研究过程中，内源性生长激素促进了很多关键事件和功能，实质上直径或间接地作用于体内各组织。所以，成熟中枢神经系统(CNS)内的众多生长激素受体可提供新的治疗策略。此外，GH具有代谢作用，这些作用在主要身心发育已完成之后仍然在许多方面具有重要性。虽然GH的作用长期被认为完全经由肝胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生来介导，但现在已经清楚知道，GH在许多组织中也有直接作用，除了与循环产生的IGF-1，也与局部位置产生的IGF-1(可能与其它许多生长因子)互相协调地起作用。
尽管生长激素主要在垂体内合成，但脑的不同区域也可以异位大量地产生生长激素(Johansson等，2000)。另外，也出现很多生长激素受体、IGF-1和IGF-1受体。在生长激素治疗CNS期间，GH、GH依赖性因子和神经传递素的CSF水平也发生改变。这提示，神经内分泌机理参与了身体状况和心理健康的改善，这可以在生长激素治疗生长激素缺乏的成人中观察到。
早期实验结果表明，GH增大了脑的塑性。例如，以放射标记的GH进行研究，结果表明CNS存在特异性结合位，虽然已经设想分布范围很宽，但这些结合位的量却很少，主要在下丘脑区和脉络丛中找到(Harvey等，1993)。GH在CNS中的生理作用是抑制它自身释放出来，作为自身反馈循环的一部分(Tannenbaum，1980)。
生长激素缺乏(GHD)的病人较容易产生健康问题。这些病人通常会精神不振、身体运动能力较差、在社会上较孤立(Johannsson等，2000)。另外，他们的睡眠不足，记忆力较正常人差。这些病人的症状主要是疲倦、精力差和缺乏主动性、不能集中精神、记忆困难以及易发怒。
在GH治疗过程中，精力、情绪和记忆力都有改善。这些改变显示趋向于正常化，这是因为观察到病人的精力、情绪和记忆力的水平接近正常人。
GH缺乏症，特别是GH治疗与主要中枢神经传导素、它们的生物合成酶或它们的受体发生的各类变化有关(Andersson等，1983)，但直至现在仍未确定关于直接作用于这些系统的内源性GH的生理作用。虽然被严重忽略，但GH具有很多神经营养作用(刺激神经元和神经胶质增生，增加髓鞘化，以及增大脑面积)，而GH缺乏则导致脑发育缺陷(Elias Eriksson，1985)。
在一项为期一个月的双盲安慰剂对照研究中发现，对GH缺乏症成人进行GH治疗，脑脊液(CSF)中的GH平均增加10倍。另外，CSF的IGF-1浓度平均增大约50％，在GH治疗期间，CSF多巴胺代谢物高香草酸(HVA)浓度(Harvey等，1993)降低，CSF的β-内啡肽免疫反应性提高。CSF的HVA浓度下降提示，GH影响中枢神经系统的多巴胺周期(turnover)，这与以前所做的动物研究及Burman等做的研究(Burman等，1995)一致。GH治疗成人GH缺乏症期间，这些神经内啡肽改变似乎有可能改善生理健康。
帕金森叠加综合征，也称帕金森叠加(英文为Parkinsonism-Plus syndromes或Parkinsonian-Plus或简单写成Parkinson-Plus syndromes)，由一组疾病组成，与典型的帕金森氏病不同。帕金森叠加综合征包括以下疾病进行性核上麻痹症(PSP)、多系统萎缩症(MSA)、帕金森氏-肌萎缩侧索硬化症-关岛(Guam)痴呆症、全身性莱维小体病(Lewy body disease)、皮质基底神经节变性(CGD)、阿尔茨海默氏/帕金森氏叠加综合征、亨廷顿氏病刚性变异型、哈-斯-克二氏病、Gerstmann-Strausler综合征。
进行性PSP症状通常在55岁至70岁之间发作，50岁之前发作较少见。自从第一次对该病描述以来，已经提出了不同组的临床标准。临床诊断采用的两个最具体的症状是核上性凝视麻痹(包括不能将视线转移至战术性刺激物(tacical stimulus)的能力)和姿势不稳并伴有早期跌倒。Litvan等在1996提出了一系列标准，其中确立了一些重要的排除标准，例如通过左旋多巴治疗有良好的持续的效果、异手综合征、幻觉症、皮层痴呆症、小脑症状和早期自主神经功能异常症状。据报，特征性显微病理是苍白核、黑质、上丘脑、水管周灰质、顶盖前区、脑干和髓内的神经纤维缠节、神经纤维网线和神经元丧失。
PSP致病可能与细胞骨架组分(神经细丝)随着神经元和神经胶质细胞内tau蛋白质积聚而异常代谢有关。一般认为，PSP是一种散发病，但也可由遗传造成，例如tau蛋白质相关的遗传变异。早期表现为双侧动作缓慢并伴随着轴向型僵硬，但肢体可能没有表现出来。病程是渐进的，与帕金森氏病和MSA相比似乎变化较少。男性较容易患上该种疾病并且预后较差，而女性和发病较早的病人有较好的预后。发病多年后，临床症状通常变得更明显。眼球运动变得缓慢，首先发生在水平方向上，然后是垂直方向。病人很难聚焦或者与医生的眼睛相遇，由于不自觉持续注视而产生凝视。患病后期，PSP通常会发生核上性眼球局部麻痹，向下看麻痹，对称性眼震(square wave jerks)。步态开始不稳，手臂外展，转身时旋转，身体姿势挺直。面部呈现典型的“惊讶”表情，由于前额叶功能障碍，所以病人往往不愿承认有严重问题。严重姿势不稳最常发生于疾病中期，可以成为一个主要问题。可能发生多发性创伤，由于跌倒而导致手脚骨折，甚至发生致命性外伤。
1968年第一次有人对皮层基底节变性(CBD)进行描述，许多人认为在疾病早期最难诊断。CBD是一种罕见疾病，现在仍没有可靠的现患率数据。临床发病的平均年龄是60至65岁。帕金森氏病病人的临床表现随着时间慢慢变化。与帕金森氏病不同的病理是存在大的肿胀的无色神经细胞，这是一个主要发现。还发现皮层和基底结构即基底神经中枢、黑质和脑干萎缩。症状通常出现在其中一个上肢。接着，同侧下肢受影响，再到对侧。疾病表现可分为三类1)皮层发病症状，2)基底神经中枢发病症状或3)其它结构发病症状。通常会观察到肌张力异常。出现单侧动作性震颤，此症状可能与特发性动作震颤混淆。经过一段时间，震颤变为肌阵挛。有时早期可能表现为运用不能症，为诊断提供了线索，但血管病变可能产生类似的症状。几年后，可看到有特征性“异常肢体”现象。后期特征是失去皮层感觉，它可用来区别于帕金森氏病的综合征。疾病后期也表现其它症状，例如核上性凝视麻痹、构音困难、吞咽困难、锥体症状。不过，症状的不对称性是持续的，因此与PSP综合征混淆的机会较低。
散发型莱维小体病(DLBD)是继阿尔茨海默氏病(AD)后成为导致老年人患上退化性痴呆的第二种最常见病因。不过，在临床上区分这些疾病十分困难。已有记载DLBD早期会步态不稳、僵硬、静止震颤，而精神病和痴呆症也一样。DLBD的特有特征是疾病早期出现复杂的视幻觉。除了认知力逐渐降低外，需要用到以下其中两个标准来诊断是否是很可能的DLBD以及一个来诊断是否是可能的DLBD。1.认知力随着注意力和警成性的明显改变而变化，2.复发，一般为完好形成的视幻觉，以及3.帕金森病运动特征。诊断时不需要的辅助特征包括不停跌倒，昏厥、短暂失去知觉、精神压抑敏感、系统化妄想以及其它形式的幻觉。
多系统萎缩症(MSA)是一种神经退化性疾病，其中脑区退化导致运动、平衡、血压以及性和尿道功能的控制力受损。
MSA是一个独有的临床病理实体(Gilman等，1998)。如果主要表现为帕金森病症，就将病人归为MSA-P，如果表现为小脑病症，就将病人归为MSA-M。MSA-M是混合亚型，包括有锥体或小脑症状的病人。
MSA一般出现于50至70岁的人，男性发病率稍高。病人通常首先出现自主神经系统功能障碍。女性最常见的初始症状是泌尿生殖器功能障碍，而男性最常见的初始症状是阳痿。常见为起坐性低血压，可引致晕眩、视力模糊、头或颈痛、打呵欠、短暂性混乱、口齿不清，若低血压严重，病人在休息位置起身可能会晕倒。
MSA在以下几个重要方面与典型帕金森氏病不同发病早(比帕金森氏病病人早5到10年)，对L-多巴治疗呈边际反应，病程发展很快，诊断后生存机会很少超过7年。而帕金森氏病主要破坏一个系统内的黑质纹状体通道，MSA则破坏多个神经系统。MSA的发病率是5-15∶100000，占临床上诊断的特发性帕金森氏病病人的10％。病因仍然不明，现时也没有治疗方案。
有人提出，MSA的症状与神经细胞的逐渐退化有关(Holmberg等，1998)。已经发现，MSA病人的脑脊液中神经退化标记物的水平上升。
在运动障碍研究中心中，多系统萎缩症(MSA)与帕金森氏病的鉴定诊断可能最不相同，全部病人中可能有高达10％以上表现为帕金森氏病症状(Quinn 1989)。MSA由三部分组成原发性起坐低血压(Shy-Drager syndromes)综合征、纹状体黑质变性以及橄榄桥脑小脑萎缩。如上所述，多系统萎缩症(MSA)是一种神经系统退化性疾病，其中脑区退化导致运动、平衡、血压以及性和尿道功能的控制力受损。
这种疾病的发病不是稳定不变的。最早的发病年龄是40多岁，对经过验尸确认的病例进行研究发现，平均发病年龄是50岁(Wenning 1996)。男性病人稍占多数。
术语MSA包括一种慢性退化性疾病，是基底神经中枢、锥体通道、小脑、脑干和自主神经系统的不同症状组合。MSA不同表现的命名是变化不定的，可能落后于对该疾病的认识。有人提出以术语MSA-SND来称呼主要表现为帕金森氏病症状的病人，而当发现主要为小脑症状时，则使用MSA-OPCA来命名(Quinn 1989)。上世纪九十年代期间，对命名法作了进一步讨论。MSA-P和MSA-C分别被用来描述以帕金森病症状和小脑症状为主导的各种疾病表现。亦有人提出了不同组的诊断标准(Quinn 1989)。虽然神经科学者回顾性地估量了临床诊断MSA的准确率，但至今仍未对这些标准作系统性评定(Litvan等，1997)。在第一次临床评估中已经发现，鉴定MSA的特异性超过90％，然而，即使重复评估，敏感度仍然很低。
神经病理发现包括壳、黑质、脑桥基底部、下橄榄核、小脑叶片、脊髓中侧柱和Onufs核内特异性胶质细胞胞浆包含体、神经胶质过多和神经细胞丧失(Daniel，1999)。该疾病累及的其它区是蓝斑、背侧迷走核、锥体束和前角细胞(Wenning，1996，Wenning，1997，Van der Ecken等，1960)。
一般地，MSA是一种散发病(Bandmann等，1997)。病程各有不同，进一步反映了它出现的不同名称。
自主功能障碍常见于MSA中，可表现为晕厥前发作、失禁或性功能障碍(Wenning，1994)。自主功能衰竭的其它较少见特异性症状是晕眩、肌肉疼痛、便秘和疲倦。暗灰冻手也增大患上MSA的机会(Klein等，1997)。当重复晕厥而使血压下降，预后变差。由于行动不便，超过40％病人在5年内需要坐轮椅。
不同个体之间预后差别很大。据报导，发现有患上MSA超过20年的病人(Wenning 1997)，但经过验尸确认的病例显示(如果检验的病例更多，结果可能会有偏差)，平均生存时间是发病后6至9年(Wenning 1997，Wenning1994)。
对于全部帕金森叠加综合征，无论是病程早期还是晚期，都发现有抑郁和焦虑症，通常对抗抑郁药有良好反应。
至今，只对相对小数的经临床诊断的研究群体或验尸病例以实验方法辅助诊断进行了评估。灵敏度(真阳性预测诊断的数目对患有这种病的病人的测试/总数目)和特异性(真阴性预测诊断的数目对无这种病的病人的测试/总数目)高的方法以及能够给出客观定量数据的方法是有前景的，可辅助临床诊断。
MSA病人通常用MRI结果记录，这种技术有时用于将MSA-P与帕金森氏病和进行性核上麻痹症(PSP)区分开来。具体而言，虽然存在灵敏度低的问题，但T2加权MRI顺序的低和高壳信号改变的组合被认为对诊断有较高特定性(Schrag，1998；Kraft等，1999)。这些发现可用来区分有阳性左多巴反应的MSA-P病人与帕金森氏病。壳(putamen)的单独高信号改变常见于MSA，但特异性较低，这是因为它们也见于帕金森氏病和PSP(Schrag等，1998)。还有记载了大脑天幕下异常，可观察到横血脑桥纤维、类似一个十字的脑桥高信号和中小脑脚的散发高信号以及共存萎缩症(Schrag etal.，1998)。这些天幕下变化只能作为临床诊断的辅助工具，因为它们一般迟于小脑和脑干相关的典型症状组合发生，而那些症状组合已经能够将MSA与帕金森氏病和PSP区分开来。
对左多巴的临床反应是帕金森疾病每组诊断标准的重要特征。多个作者均提出，用脱水吗啡(Hughes，1990)或左多巴(Hughes等，1991；Rossi等，2000)单剂测试作为不同诊断和预测长期治疗效果的工具。
左多巴试验得到了姿势-动作-手动记录结果，为诊断提供更多信息。该试验是一项复杂的全身运动任务，要求病人无需辅助都具有行走的能力。
最近出现的潜在诊断方法、预后方法和评估治疗效果的方法是利用神经细胞退化和胶质过多的标记物(Rosengren等，1994；Rosengren等，1996)。通过脑脊髓液(CSF)中各种高浓度脑特异蛋白质可鉴定到由于中枢神经系统(CNS)的慢性或急性受损而在不同条件下神经细胞的退化和神经胶质反应性(Rosengren etal.，1999)。此外，它们提供的数据与各种帕金森疾病的临床诊断标准基本上无关。
神经细丝是神经细胞的主要结构组件，在神经细胞中它维持轴突口径、神经细胞尺寸和形状。已经检测到肌萎缩性脊髓侧索硬化和阿尔茨海默氏病以及其它神经系统退化性疾病的病人脑脊液中神经细丝水平很高，提示脑脊液中的神经细丝可用作轴突变性(或退化)的标记物(Rosengren，1996)。
GFA蛋白质是一种主要的星形神经胶质蛋白质，大部分在纤维星形胶质细胞中表达。GFA蛋白质在CSF中的浓度受到脑不同病理状态影响。急性CNS损伤和星形神经胶质细胞分解，都观察到有高水平的GFA蛋白质(Kosengren等，1994)。导致神经胶质过多的慢性脑病，例如痴呆症、多发性硬化症和慢性脑病，GFA蛋白质的水平都上升了(Rosengren等，1994，Rosengren等，1995)。因此提示，GFA蛋白质可用作CNS组织分解和星形神经胶质过多的CSF标记物(Rosengren等，1994)。
Kimber等(1997)报导了利用可乐定(clonidine)诊断试验来鉴定MSA病人。静脉注射可乐定后重复测量生长激素(GH)。发现一组MSA病人与帕金森氏病病人相比，他们对可乐定的反应明显降低，这提示，该试验可成为中枢自主功能衰竭的指针，表示支配下丘脑活动的髓儿茶胺能神经细胞有损失。在另一项研究中(Kimber等，2000)，注射可乐定后，发现一组MSA病人与对照组和PSP病人组相比，他们的GH浓度显着降低，因此该诊断试验可将MSA与其它神经系统退化性疾病区分开来。
发明内容
本发明是基于这样的发现人生长激素对属于帕金森叠加综合征的疾病(即多系统萎缩症)的病人有积极的效果。所以，本发明涉及一种与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者一种刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质在治疗和/或预防帕金森叠加综合征中的用途。所述物质特别适合治疗和/或预防多系统萎缩症(MSA)，MSA仍然被视为是典型帕金森氏病中无法治疗的疾病。
本发明还涉及一种核酸分子在治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是MSA中的用途，其中所述核酸分子包含与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质的编码序列。
一种载体在治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是MSA中的用途也在本发明范围之内，其中所述载体能诱导和/或增强内源性产生与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
本发明还涉及一种细胞，用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是MSA，其中所述细胞经过基因改造产生与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
具体实施例方式
本发明的基础在于发现多系统萎缩症(MSA)是一种属于帕金森叠加综合征的疾病，通过给予有效量的人生长激素可以治疗这一现象。
所以，本发明涉及一种与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者一种刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质在制备治疗和/或预防帕金森叠加综合征的药物中的用途。
在本发明一优选实施例中，帕金森叠加综合征选自进行性核上麻痹症(PSP)、多系统萎缩症(MSA)、帕金森氏-肌萎缩侧索硬化症-关岛痴呆症、全身性莱维小体病、皮质基底神经节变性、阿尔茨海默氏/帕金森氏叠加综合征、亨廷顿氏病刚性变异型、哈-斯-克二氏病、和Gerstmann-Strausler综合征。
这些疾病、它们的诊断与相互之间的区分以及与其它神经系统疾病的区分已在背景技术部分作了详细描述。
在一特别优选实施例中，帕金森叠加综合征是多系统萎缩症。MSA是一个独特的临床病理实体(Gilman等，1998)，例如其特征在于，与帕金森氏病的病人不同，MSA病人对左多巴(L-dopa)治疗一般表现为边缘反应。在上述背景技术部分已就评价对左多巴的临床反应的试验进行了描述。本发明可以是任何类型的MSA，包括MSA-P、MSA-C和MSA-M、MSA-SND或MSA-OPCA，见上述背景技术部分。
本文所用的术语“治疗”和“预防”应该被理解为部分或完全阻止、抑制、减轻、改善或逆转帕金森叠加综合征的一种或多种症状或病因，以及帕金森叠加综合征所导致的症状、疾病或并发症。当“治疗”帕金森叠加综合征时，在发病后给予本发明的物质，而“预防”是指在给病人诊断或病人出现症状前给予本发明的物质。
在本发明一优选实施例中，所述物质选自(a)人生长激素(hGH)；(b)(a)的对hGH受体有激动剂活性的片段；(c)(a)或(b)的突变体，该突变体的序列与(a)或(b)至少有70％的同一性并且对hGH受体有激动剂活性；(d)(a)或(b)的突变体，该突变体是由在温和条件下能与编码(a)或(b)的天然DNA序列的互补序列杂交的DNA序列编码的并且对hGH受体有激动剂活性；或者(e)(a)、(b)、(c)或(d)的对hGH受体有激动剂活性的盐或功能衍生物。
本发明中使用的术语“人生长激素”或“hGH”表示包括天然存在的或合成的衍生物，如上所述，非限制方式包括20kD和22kD人生长激素、GH-V、以及生长激素基因座的其它成员，详细描述见背景技术部分。
hGH可以是天然存在的人生长激素，或者它最好是重组hGH。重组hGH可以在任何合适的原核生物或真核生物宿主中表达。例如，大肠杆菌特别适合hGH的表达。酵母、昆虫或哺乳动物细胞也适合重组生长激素的表达。较佳地，hGH在人或动物细胞如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达。
本文所用的术语“hGH”或“生长激素”还包括功能衍生物、部分或片段、突变体、类似物或盐，它们保留了生长激素的生物活性，即用作生长激素受体的激动剂。换言之，它们能够与生长激素受体结合，从而启动受体的信号传导活性。
本文所用的术语“功能衍生物”或“化学衍生物”涵盖用本领域的已知技术通过改变残基N-端及C-端基团的侧链上的功能基团或来制备，只要其保留药用特性，即不破坏本文所述的hGH生物活性(即与hGH受体结合并启动受体信号传导的能力)，并且不会导致含有该衍生物的组合物出现毒性就可以包括在本发明中。衍生物可以带有化学基团，例如碳水化合物或磷酸残基，只要这样的衍生物保留了hGH的生物活性和药用特性。
例如，这些衍生物可以包括羧基的脂肪酯，通过与氨或者初级胺或次级胺反应形成的羧基的酰胺，氨基酸残基的游离氨基与酰基(烷基或环碳芳基)形成的N酰基衍生物，以及游离羟基(如丝氨酸或苏氨酸残基的羟基)与酰基形成的O酰基衍生物。例如，这些衍生物可以包括能遮蔽抗原位点并且能延长分子在体内滞留期的聚乙二醇侧链。
特别重要的生长激素是已被衍生化或者与络合剂结合可以保存长时间。所以，本发明一优选实施例涉及聚乙二醇化人生长激素。经基因改造在体内长时间保持活性的生长激素也是hGH衍生物的例子，属于本发明的范围之内。
已经分离和鉴定了N-端被乙酰化的hGH(Lewis等，1979)。尚不清楚乙酰化是否起着调节作用，或者仅是纯化过程的附带现象。不过，可以预测，该分子表现的抗MSA活性与其它hGH衍生物相似。所以，本发明一优选实施例涉及N-端被乙酰化的人生长激素。
本发明的其它优选化学衍生物包括脱酰胺化hGH、一或多个甲硫氨酸残基被磺化氧化的hGH。
较佳地，本发明的药物包含人生长激素二聚体，选自通过链间二硫键连接的二硫化物二聚体、共价不可逆非的二硫化物二聚体、非共价二聚体，及其混合物。
本文的术语“盐”是指羧基盐和hGH分子及其类似物的氨基酸加成盐。羧基盐可以通过本领域已知的方式形成，包括有机盐如钠盐、钙盐、铵盐、铁盐或锌盐，以及类似的盐，有机碱盐如与氨(如三乙醇胺，精氨酸或赖氨酸，哌啶，普如卡因及类似物质)形成的盐。酸加成盐包括与矿酸如盐酸或硫酸形成的盐，与有机酸如醋酸或草酸形成的盐。当然，所有这些盐都必须保持本发明所需要的hGH的生物学活性，即与hGH受体结合并启动受体信号传导的能力。
本发明一优选实施例涉及人生长激素的片段。
本发明生长激素的“片段”指的是分子的保留所希望生物活性的任何部分，即短肽。将hGH分子其中一端的氨基酸除去，并测试剩余部分是否具有作为hGH受体激动剂的性质，可轻易制成片段。从多肽的N端或C端除去一个氨基酸的蛋白酶已为本领域所知，因此，确定片段是否保留了所希望的生物活性仅涉及常规技术。
较佳地，本发明的hGH片段可以含有内部缺失，只要该缺失不会影响到hGH的生物活性，即能够与hGH受体结合并启动其信号传导。本发明优选的片段缺少从谷氨酸32到谷氨酸46的15个氨基酸。
hGH片段的C-端或N-端还可以被截短。缺少人生长激素前8个N-端残基或前13个N-端残基的hGH是本发明的优选片段。
美国专利US 5,869,452描述了保留hGH生物活性的短C-端hGH片段。所以，本发明优选使用hGH的C-端片段。根据本发明，至少含有hGH的氨基酸残基177至191(LRIVQCRSVEGSCGF)的片段hGH177-191是特别优选的。其它优选的是该肽的衍生物，例如美国专利6,335,319或国际专利申请W099/12969中描述的肽突变体，譬如环肽。
另外，具有hGH受体激动剂活性的多肽，可以是hGH、其类似物或突变体、盐、功能衍生物或片段，还可含有位于hGH多肽侧边的附加氨基酸残基。只要得到的分子仍然保留了核心多肽的hGH受体激动剂能力，人们运用常规实验即能确定任何的侧翼残基是否影响了核心肽的基本和新颖特性，即它的受体激动剂特性。
本发明优选使用的一个GH突变体例子是甲硫氨酰基人生长激素(Met-hGH)，它的人生长激素N-端有一个附加甲硫氨酸残基。
本发明优选使用的hGH突变体包括甲硫氨酰基hGH，它是N-端带有附加甲硫氨酸残基的人生长激素。另一个优选突变体是缺少从Glu32到Glu46的15个氨基酸残基的人生长激素。
本发明的人生长激素“突变体”是指与全长蛋白质或其片段基本上相似的分子。突变体也称“突变蛋白”。例如，突变体可以是hGH的同种型，如通过变换剪接产生的突变体。运用本领域公知的方法以直接化学合成突变多肽也可方便地制成突变(多)肽。当然，突变人生长激素要至少具有与hGH相似的hGH受体结合和信号传导启动活性，因此，不会有与hGH相似的抗-MSA活性。
在编码合成的人生长激素衍生物的DNA内产生突变，可形成人生长激素的氨基酸序列突变体。例如，这些突变体包括氨基酸序列内残基的缺失，或者插入，或者替代。任何缺失、插入和替代都可以出现在最终构建体内，只要该最终构建体具有所希望的活性。显然，在编码突变肽的DNA内进行突变，必定不会改变读框。
通过定点诱变(Adelman等作了实验，1983)编码肽分子的DNA内的核苷酸，可以在基因水平上制备这些突变体，由此产生编码该突变体的DNA，然后在重组细胞培养基中表达DNA。突变体通常至少表现出与非突变肽相同的定性生物活性。
本发明的人生长激素“类似物”是指与全长分子或其活性片段基本上相似的非天然分子。本发明用的人生长激素类似物具有抗MSA活性。
根据本发明，在人生长激素内所作的替代类型可基于对不同种属同源蛋白质之间氨基酸变化的频率之分析。根据此分析，本发明将保守性替代限定为在以下五组中任一组内的替代I.小的脂肪族非极性或弱极性残基Ala，Ser，Thr，Pro，GlyII.极性带负荷的残基及其酰胺Asp，Asn，Glu，GinIII.极性带正荷的残基His，Arg，LysIV.大的脂肪族非极性残基Met，Leu，IIe，Val，CysV.大的芳香族残基Phe，Try，Trp
在上述组内，以下替代被认为是“高度保守的”Asp/GluHis/Arg/LysPhe/Tyr/TrpMet/Leu/Ile/Val半保守替代定义为在上述组(I)-(IV)中任两组之间的置换，上述组(I)-(IV)又分定为大组(A)，包括上述(I)、(II)和(III)，或者大组(B)，包括上述(IV)和(V)。替代不限于遗传编码或者甚至是天然存在的氨基酸。当要透过肽合成制备表位时，可以直接利用所希望的氨基酸。此外，使遗传编码氨基酸与有机衍生化试剂反应，该试剂能够与选定侧链或末端残基反应，可以修饰该遗传编码氨基酸。
最常见的是半胱氨酰残基与α-卤代乙酸盐(和相应的胺，例如氯乙酸或氯乙酰胺)反应，生成羧甲基或羧氨基甲基衍生物。半胱氨酰残基也可以与以下化合物反应被衍生化溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑酰基)丙酸、磷酸氯乙酯、N-烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶二硫化物、甲基-2-吡啶二硫化物、对氯苯甲酸汞、2-氯汞-4-硝基酚、或氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑。
组氨酰残基与pH 5.5至7.0的二乙基焦碳酸酯反应而被衍生化，这是因为该试剂对组氨酰侧链有相对特异性。也可采用对溴基溴化苯乙酮；反应最好在pH 6.0的0.1M二甲胂酸钠中进行。
赖氨酰基和氨基末端残基与琥珀酸或其它羧酸反应。用这些试剂进行衍生化可以产生使赖氨酰残基的电荷改变的效应。其它使含α-氨基酸的残基衍生化的适当试剂包括亚胺酯，例如甲基吡啶亚胺甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯代硼氢化物；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2，4-丙烷二酮；以及与乙醛酸进行的转氨酶催化反应。
与一或多种常规试剂(苯乙二醛、2，3-丁二酮和水合茚三酮)反应可修饰精氨酰残基。精氨酸残基的衍生化需要在碱性条件下进行反应，这是因为胍功能基团的pKa值很高。此外，这些试剂可与赖氨酸基团以及与精氨酸ε-氨基反应。
对酪氨酰残基本身的特定修饰已经进行了广泛研究，特别感兴趣的是与芳香族重盐化合物或者四硝基甲烷反应将光谱标记引入酪氨酰残基中。最常见的是以N-乙酰基咪唑和四硝基甲烷分别形成O-乙酰基酪氨酰类和ε-硝基衍生物。
通过与碳二亚胺类(R′N-C-N-R′)反应，例如1-环己基-3-[2-吗啉基-(4-乙基)]碳二亚胺或者1-乙基-3-(4-氮-4，4-二甲基苯基)碳二亚胺，选择性地修饰羧基侧基(天冬氨酰基或谷氨酰基)。另外，天冬氨酰残基和谷氨酰残基与铵离子反应，可转化为天冬酰胺残基和谷酰胺残基。
天冬氨酰胺酰残基和谷氨酰胺酰残基通常被脱酰胺化为相应的天冬氨酰残基和谷氨酰残基。或者，这些残基在温和酸性条件下被脱酰胺化。这些残基的各种形式都在本发明的范围之内。
在蛋白质中产生氨基酸替代以用来制备本发明用的hGH类似物例如包括以下公知的方法步骤，譬如授予Mark等的美国专利RE 33,653；4,959,314；4,588,585和4,737,462；授予Koths等的美国专利5,116,943；授予Namen等的美国专利4,965,195；授予Lee等的美国专利5,017,691,以及美国专利4,904,584(Shaw等)描述的赖氨酸替代的蛋白质。此外，美国专利6,143,523(Cunningham等)已经描述了生长激素突变体。
在已知文献，例如美国专利5,851,992；5,849,704；5,849,700；5,849,535；5,843,453；5,834,598；5,688,666；5,654,010；5,635,604；5,633,352；5,597,709；和5,534,617等文件中公开的全部生长激素类似物和模拟物都能够与生长激素受体结合并启动生长激素受体的信号传导，它们都可用在本发明中。
较佳地，hGH突变体或类似物带有核心序列，该核心序列与天然序列或其生物活性片段相同，它的氨基酸序列与天然氨基酸序列至少有70％的同一性，并保留了其生物活性。更好的是，该序列至少有80％、90％的同一性，最好的是与天然序列至少有95％的同一性。
通过比较确定的“同一性”反映了两个或多个多肽序列或聚核苷酸序列之间的关系。一般来说，同一性是指在所比较的序列长度上两个聚核苷酸的核苷酸对核苷酸的精确性，或两个多肽序列的氨基酸对氨基酸的精确性。
对于不是精确一致的序列来说可以确定其“％同一性”。通常情况下将所要比较的两个序列排列在一起来得出两个序列之间的最大相关性。可以通过在一个或两个序列上插入“空格”来增加排列的整齐程度。％同一性可以在所比较的每一序列的全长上确定(所谓的通用排列)，这种排列方法特别适于长度一致或很接近的序列，或者在较短的特定的长度上确定(所谓的局部排列)，这种排列方法比较适于长度不同的序列。
比较两个或多个序列同一性和同源性的方法是本领域所熟知的。因此Wisconsin序列分析软件包，9.1版(Devereux J等，1984)中的程序如BESTFIT和GAP可用于确定两个多聚核苷酸的％同一性和两个多肽序列的％同一性及％同源性。BESTFIT利用的是Smith和Waterman(1981)的“局部同源性”算法，找出两个序列之间的最简单区域的相似性。其它确定序列同一性和/或相似性的程序也是本领域所熟知的，如BLAST家族的程序(Altschul SF等，1990，Altschul SF等，1997，可以通过NCBI的主页查到，网址是www.ncbi.nlm.nih.gov)和FASTA(Pearson WR 1990；Pearson 1988)。
根据本发明突变体优选的变化是已知的“保守替代”。生长激素或蛋白质多肽的保守氨基酸替代可以包括同组氨基酸内的同义氨基酸替代，同组氨基酸内的氨基酸具有相似的物理化学性质，其成员之间的替代可以保持分子的生物学功能(Grantham，1974)。现在已经清楚氨基酸的插入和缺失也可以在预先确定的序列上进行而不改变蛋白质的功能，特别是插入或缺失的只是少量氨基酸，如30个以内，优选10个以内，以及不删除或替换维持功能的关键氨基酸，如半胱氨酸残基。通过这种缺失和/或插入得到的蛋白质和突变体也包括在本发明的范围之内。
本发明的类似物或突变体也可通过以下程序确定。现有技术已经知道了天然序列的DNA，可在文献中找到(Martial等，1979)。由任何核酸如DNA或RNA(其中该核酸在温和的或严谨的条件下能与天然DNA或RNA的补体杂交)编码的多肽都被考虑在本发明的范围之内，只要该多肽保留了天然序列的生物性质。
严谨的条件是杂交实验所使用温度、一价阳离子摩尔浓度和杂交溶液中甲酰胺百分比的函数。为了测定任何给定一组条件的严谨程序，首先采用Meinkoth等(1984)的公式计算有100％同一性的杂交物稳定性，以DNA-DNA杂交物的熔化温度Tm表示Tm＝81.5℃+16.6(LogM)+0.41(％GC)-0.61(％form)-500/L其中，M是一价阳离子的摩尔浓度，％GC是DNA中G和C核苷酸的百分比，％form是杂交溶液中甲酰胺的百分比，而L是碱基对中杂交物的长度。Tm与根据100％同一性的杂交物计算的温度相比每降低1℃，可允许的错配数量增大约1％。所以，如果任一给定杂交实验中在特定的盐和甲酰胺浓度下Tm比根据Meinkoth公式计算出的100％同一性杂交物的温度Tm低10℃，即使错配率高达约10％，仍会发生杂交。
此处所指的高度严谨杂交条件指的是容许最多约15％序列趋异率的条件，而温和严谨杂交条件指的是容许最多约20％序列趋异率的条件。不起限制作用，高度(低于杂交Tm计算值12-15℃)和温和(低于杂交Tm计算值15-20℃)严谨条件是在低于杂交Tm计算值的适当温度下采用2×SSC(标准柠檬酸盐盐水溶液)和0.5％SD溶液。最终条件的严谨性主要由于洗涤条件，特别是当采用的杂交条件允许稳定性差的杂交物与稳定性好的杂交物一起形成的时候。然后，使用高度严谨的洗涤条件除去稳定性较差的杂交物。与上述的高度严谨至温和严谨洗涤条件一起使用的常见杂交条件是含有6XSSC(或6XSSPE)、5XDenhardt′s试剂、0.5％SDS、100μg/ml变性鲑鱼精子DNA片段的溶液，温度低于Tm约20至25℃。如果用混和探针，优选用四甲基氯化铵(TMAC)代替SSC(Ausubel，1987-1998)。
本发明还提供制造人生长激素衍生物的重组方法，这些衍生物也可通过常规蛋白质合成方法制造，而这些合成方法已经为本领域技术人员所知。
人生长激素、或其片段、突变体、类似物或功能衍生物或盐可以各种剂量给药。
在一优选实施例中，生长激素以每人约0.1至10mg的日剂量或每人约0.5至6mg的日剂量给药。
在另一优选实施例中，生长激素以每人约1mg的日剂量给药。
在又一优选实施例中，生长激素每日或每隔一日给药。
根据本发明，生长激素也可以交替日剂量的方式给药，第一次剂量比第二次剂量高。较佳地，第一次剂量是每人约1mg，第二次剂量是每人约0.5mg。
在本发明再一优选实施例中，生长激素的每周剂量是每人约6mg或每人约5mg或每人约4.5mg。
本发明生长激素治疗的实施可通过给予外源性生长激素，或者给予一种物质，该物质能抑制内源性生长抑素(somatostatin)的分泌来直接或间接刺激内源性生长激素产生。
所以，在本发明一优选实施例中，与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质被用来制备治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物，所述物质选自(a)人生长素释放激素(hGHRH)；(b)(a)的对hGHRH受体有激动剂活性的片段；(c)(a)或(b)的突变体，该突变体的序列与(a)或(b)至少有70％的同一性并且对hGHRH受体有激动剂活性；(d)(a)或(b)的突变体，该突变体是由在温和条件下能与编码(a)或(b)的天然DNA序列的互补序列杂交的DNA序列编码的并且对hGHRH受体有激动剂活性；或者(e)(a)、(b)、(c)或(d)的对hGHRH受体有激动剂活性的盐或功能衍生物。
已经知道，人生长素释放激素(hGHRH)刺激hGH释放。所以，给予GHRH或其保留了GHRH生物活性(即刺激生长激素释放的能力)的功能衍生物、盐、突变体、类似物或片段，都能间接地获得hGH的生物活性。所以，例如除了GHRH之外，也可使用符合上述定义的GHRH功能衍生物、具有与GHRH至少70％序列同一性，更好80％或90％同一性，或者最好95％同一性但仍保留了GHRH生物活性的GHRH类似物或突变体、或者突变体或类似物，该突变体或类似物是由DNA编码的多肽，所述DNA在温和严谨条件或者最好在高度严谨条件下与编码GHRH的天然DNA杂交，所述这些都符合上述给出的定义。
在本发明一优选实施例中，hGH或GHRH的功能衍生物、或其任何活性片段、突变体或类似物，包含至少一连接于一个或多个官能基团的部分，所述官能基团以氨基酸残基上一个或多个侧链的形式出现。优选聚乙二醇(PEG)连接。可用在本发明的优选的PEG化GHRH(也叫GRF)分子例如已在WO99/27897中有描述。还可对本发明的物质进行烷基化，以延长停留在体内的半衰期。
本发明特别优选采用长效制剂，例如活性物质半衰期(TH)超过30小时的制剂。
文献中公开的能刺激生长激素释放的任何GHRH或者GHRH类似物或激动剂都可应用于本发明，例如美国专利5,792,747；5,776,901；5,696,089；5,137,872；5,767,085；5,612,470；5,846,936；和5,847,066公开的那些。也可参见Thorner等(1997)，Felix等(1995)，Alba-Roth等(1988)，Friend等(1997)。
能够促进生长激素体内释放的其它物质而又可用在本发明中的包括美国专利5,807,985；5,804,578；5,795,957；5,777,112；5,767,118；5,731,317；5,726,319；5,726,307；5,721,251；5,721,250，等等公开的那些。
与hGH受体结合并启动该受体信号传导的任何其它分子也可应用于本发明。例如，已经研制了小分子(有时也叫促分泌剂)，它们能够与hGH受体结合，导致它们降解，并启动信号传导，其中信号启动与使用能结合该受体的天然hGH得到的相同。这样的分子是已知的，例如可从美国专利5,773,441；5,798,337；5,830,433；5,767,124；以及5,723,616获知。也可参见Bowers等(1991)，Thorner等(1997)，Camanni等(1998)，Smith等(1993)和Ghigo等(1998)。
所以，本发明包括与hGH受体结合并启动该受体信号传导，在治疗帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症方面获得与给予天然hGH相同的最终定性效果的任何物质。
众所周知，胰岛素样生长因子(IGF)属于生长激素的信号传导级联。目前为止对两个IGF(称作IGF-I和IGF-II)进行了描述。IGF-1介导大部分GH的促生长活动。IGF-1是一种强效促有丝分裂生长因子，与胰岛素原有很高的同源性。它与特异性受体结合，后者又以较低的亲和力与胰岛素结合。GH刺激IGF-1产生的主要部位是肝脏，而多个肝外组织也合成IGF-1。IGF-1通过负反馈调节来调节GH基因表达和分泌，与通过甲状腺和肾上腺激素抑制各自的垂体营养激素相似。
所以，本发明还涉及IGF(胰岛素样生长因子)在制备治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途。较佳地，IGF选自IGF-I或IGF-II。
业已知道，IGF与特异性结合蛋白形成复合物，称作IGF结合蛋白(IGFBP)。有人指出，这些结合蛋白具有四种功能，包括在脉管系统和十字形完整毛细管膜中运送IGF，使IGF定位在特异性组织和细胞类型上，控制IGF与细胞表面受体的相互作用，以及调节IGF的生物作用(Clemmons等，1993)。具体地说，胰岛素样生长因子(IGF)-结合蛋白-3(IGFBP-3)是IGF循环水平的主要决定因子，在临床上用于评价GH缺乏症以及用于预测对GH治疗的反应。
所以，本发明一优选实施例的药物还包含IGFBP。较佳地，IGFBP是IGFBP-3。
IGF-I、IGF-II、IGFBP与人生长激素或GHRH，或者它们的片段、突变体、功能衍生物或盐的组合用来治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症，属于本发明的范围之内。这些物质可相继、分开或同时使用。
本发明还涉及核酸分子在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中该核酸分子含有能与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者能刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质的编码序列。
该核酸分子还可以包含表达载体的序列，例如以基因疗法来给予本发明的hGH。
较佳地，本发明的药物通过皮下途径给予。
通过肌肉注射给予药物也是优选的。
在另一优选实施例中，以自动注射器给予药物。自动注射器是有利于皮下给予药物的设备。自动注射器已为本领域所知，例如商品名为Easyject的那些，特别适用于hGH的给药。本发明也可采用本领域公知的特殊设备而使用无针头给药方式。
本发明还涉及一种载体在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中所述载体能诱导和/或增加内源性产生能与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者能刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
载体可含有在需要表达本发明物质的细胞内发挥功能调节组件。这些调节序列或组件可以是例如启动子或增强子。将调节序列通过同源重组插入到基因组的适当位点，使调节序列与要诱导或要增强表达的基因操作性相连。该技术通常被称为“内源性的基因活化(EGA)”，见WO91/09955的描述。
本发明还涉及一种细胞在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中所述细胞经过基因改造产生能与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者能刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
本发明还涉及治疗帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的方法，该方法包括把有效量的与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH的释放或加强内源性hGH的活性的物质给予有需要的病人。
根据本发明给予的药物组合物可含有至少一种药用形式的本发明的人生长激素，还可以选择添加药用载体、赋形剂、稳定剂或辅助剂。
这些组合物可以能达到它们预定目的的任何方式给予。给予本发明组合物的数量和方案由本领域治疗帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的一般技术人员轻易地确定。
本发明范围的组合物包括全部含有至少一种本发明的人生长激素或衍生物、类似物或突变体，其有效量能达到其预定目的。不同个体的需要是可变的，本领域技术人员能够确定每种组分有效量的最佳范围。典型的日剂量包括约0.001至约0.1mg/kg体重。当给予MSA病人时，实施hGH抗-MSA疗法时可伴随该疾病需要的其它疗法。
在本发明一优选实施例中，hGH的日剂量是约0.1至10mg或者约0.5至6mg。另一个优选日剂量是每人约1mg人生长激素。
在一优选实施例中，hGH以交替剂量的方式给药，第一次剂量比第二次剂量高。较佳地，第一次剂量约1mg，第二次剂量约0.5mg。根据病人需要，hGH的每周剂量最好约6mg或约5mg或约4.5mg。
例如，给药可以是肠胃外给药方式，譬如皮下、静脉内、肌肉内、口服、腹腔内、气溶胶、经皮、鞘内、或直肠内给药途径。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重、过往或当前治疗的类型、治疗的频率及所要达到的效果。
本发明优选的给药途径是皮下注射和肌内注射。更优选的给药途径是口服。药物治疗应当理解，所提供的治疗方案在实际应用时并不是绝对的，只要有临床价值就足够了。如果其它药物对特定个体是无效的，而有一种治疗效果比竞争药物低的药物，若可以与其它药物联用能够增强整体治疗水平，或者它比其它竞争药物更安全，那么该药物是值得考虑的。
应当理解，本发明组合物的合适剂量取决于接受者的年龄、健康状况、体重、当前的治疗措施、治疗的频率及所要达到的效果。不过，最优选的剂量可视特定受试者而定，而最优剂量由领域技术人员确定，无需进行过多实验。一般包括对标准剂量进行调节，例如，若病人体重较轻，可减少剂量。
每次治疗所需的总剂量可分多次给予或者单次给予。组合物可单独给予或者结合针对该疾病或其症状的其它治疗药物一起给予。
除了本发明的化合物外，药物组合物可含有适当的药用载体(如赋形剂、运载体和/或辅助剂)，以有利于将活性化合物加工成药用制剂。
根据到目前所描述的全部发明内容，本领域技术人员在不需要额外实验及不背离本发明的精神和范围的前提下可以在宽范围的等效参数、浓度和条件内实施本发明。
虽然结合特定实施方式阐述了本发明，应理解，还可以对本发明作修改。本申请包含根据本发明的原则，包括本发明没有描述的内容但已为本发明所属领域所知或习惯常识以及可应用于所附权利要求书范围内陈述的必要特征，而对本发明所作的任何变化、用途或适应性改动。
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前面对具体实例的描述对本发明的普遍本质作了如此全面的披露，以致于其它人可以通过运用本领域技能内的知识(包括本文所引用的参考文献的内容)，在没有过分试验的情况下，在不脱离本发明的总体概念的情况下，很容易地修改或变动这些具体实例以便用于各种应用。因此，基于本文所给的教导和指导，这些变动和修改被认为被包括在所公开的实施例的等价范畴内。应理解，本文的措词或术语是为了描述而非用于限制，所以本说明书的术语或措词应由熟练技术人员，根据本文所给的教导和指导并结合本技术领域一般技术人员的知识，作出解释。
根据到目前所描述的发明内容，可以很容易地理解下面的示范性临床研究实施例，这些实施例是以说明的方式来提供的，并不意味着对本发明进行限定。
实施例缩写清单AE 不良事件AST天冬氨酸转氨酶ALT丙氨酸转氨酶CNS中枢神经系统CPMP 专卖医药产品委员会CRA临床研究专员CRF病例报告表CSF脑脊髓液DER药物事件报告(表)FDA食品和药品管理局(US)GCP良好临床操作规范GFAP 胶质细胞纤维酸蛋白质GH 生长激素GHD生长激素缺乏GLP良好实验室操作规范hCG人绒毛膜促性腺激素5-HIAA 5-羟基吲哚乙酸HVA高香草酸ICH国际医药法规协合会IEC独立伦理委员会IGF-1 胰岛素样生长因子1IGFBP-3胰岛素样生长因子结合蛋白3
IRB 机构审查委员会IU 国际单位IV 静脉内L-DOPA 左旋多巴LTP 长时程增强MG 毫克MRA 医学研究专员MSA 多系统萎缩症NFL 神经纤丝蛋白NHP 诺丁汉健康调查表PLM 姿势-运动手动试验r-hGH 重组人生长激素RNA 核糖核酸SAE 严重不良事件TD 治疗主管TPN 肠胃外营养总量UPDRS 帕金森氏病统一评分量表WHO 世界卫生组织研究大纲题目皮下给予重组人生长激素(r-hGH)治疗多系统萎缩症(MSA)的二期、单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究项目阶段二期病症多系统萎缩症主要目标1)实验室通过分析脑脊髓液中神经退化标记物胶质细胞纤维酸蛋白质(GFAP)和神经纤丝蛋白(NFL)来测定r-hGH的治疗效果(Holmberg等，1998)。
2)临床(a)与安慰剂组相比的稳定性，以帕金森氏病统一评分量表测量的功能评价进行比较(见下文)；(b)与安慰剂组相比的稳定性，以自主神经试验结果进行比较。
次要目标(a)评价此病人群体的r-hGH安全性和耐受性；(b)用姿势-运动手动试验(PLM)检测不同组别之间疾病进展的任何差别；(c)用诺丁汉健康调查表(NHP)测定生活素质的改善(见下文)样品大小40名可评价的病人研究药物Saizen[重组人生长激素(r-hGH)]治疗方案每周三次，每次1mg，连续12个月(若病人的病情极为严重，在6个月时可增大剂量，交替注射日剂量1mg和0.5mg)。
给药途径皮下程序在纳入本研究之前，病人需先完成临床上是否很有可能是MSA的诊断标准。将会有6次随访，分别在研究前评价、研究第1天、研究第3、6、9和12个月。在研究前的评估、第6个月和第12个月分析脑脊髓液的GFAP和NFL。在研究第1天、第6个月和第12个月，病人被要求完成NHP问卷调查，用UPDRS评估他们的功能性，并进行自主神经试验。
除了以下提到的特定程序之外，还通过常规的临床跟进、常规的血液学、临床化学以及尿分析来获得安全性和功效性数据。
目标本研究的目标是主要目标●实验室通过分析脑脊髓液中神经退化标记物胶质细胞纤维酸蛋白质(GFAP)和神经纤丝蛋白(NFL)来测定r-hGH的治疗效果(Holmberg等，1998)。即，接受r-hGH的病人中GFAP和NFL的稳定性以及安慰剂组中作为连续降解迹象的这些标记物的增量。
●临床
■与安慰剂组相比的稳定性，以帕金森氏病统一评分量表测量的功能评价进行比较(见下文).；■与安慰剂组相比的稳定性，对自主神经试验结果进行比较(见附录1)。次要目标●评价此病人群体的r-hGH安全性和耐受性；●用姿势-运动手动试验(PLM)检测不同组别之间疾病进展的任何差别(见下文)；●用诺丁汉健康调查表(NHP)测定生活素质的改善(见下文)。
研究群体本研究包括40名病人。每个病人必须●在特定时间框架内符合以下章节规定的全部入选和排除标准，●接受指定的疗程并完成本方案订明的所要求的活动，以及●完成他或她的病例报告表(CRF)，接受并按赞助者要求的标准回答了全部问题。
入选标准要符合本研究的入选资格，每个病人必须在研究第1天之前28日内完成下列标准1)完成临床上很可能有MSA的诊断标准(见下文)，2)预期寿命至少有一年，3)年龄应该在30至75岁之间，4)在研究期间愿意并能够遵循本方案，5)在进行任何与研究有关的程序而不属于病人正常医疗保健的一部分之前，签署书面同意书，明白病人可在任何时间退出本研究，对将来的医疗保健无任何损害，6)女病人必须(a)绝经期后或经外科消毒，或(b)在本研究期间采用激素避孕、子宫内装置、杀精子剂膜或杀精子剂避孕套，和(c)必须没有怀孕或不能正在哺乳。
确认女病人没有怀孕必须在研究第1天前的28日筛选期内通过阴性血清/尿hCG怀孕测试来确定。如果病人是绝经期后或经外科消毒的，不必进行怀孕测试。
排除标准符合以下任一标准的病人将会排除在本研究之外1.临床显示血液或脑脊髓液伴随有感染或炎症疾病；2.血清肌氨酸酐、AST或ALT≥2.5x正常范围上限值(这些数值不能超出研究第1天之前1个月)；3.有或者曾经有糖尿病(I型或II型)；4.有或者曾经有任何活跃的恶性病；5.甲状腺机能减退(除非经甲状腺激素替代疗法充分治疗后)；6.良性颅高压；7.曾有腕管综合症病史，但没有经过外科治疗；8.因为非恶性器官或者系统性疾病或者明显的癌症副作用而有较低医疗风险的病人不符合条件。临床上有明显心脏疾病(即定义的心脏症状明显受限，需要额外休息以控制症状)的病人不符合条件；9.在进行实验前3个月内已经进行了另一项试验性药物或者参与了任何一项实验程序；10.曾经对r-hGH过敏；11.曾经用r-hGH治疗。
病人数目和治疗组的分配本研究以40名病人为研究对象，他们将以双盲方式随机接受皮下注射SAIZEN或安慰剂1mg，持续12个月(若病人的病情极为严重，在6个月时可增大剂量，交替注射日剂量1mg和0.5mg)。对每个病人实施的治疗方案由计算机产生的随机清单决定。病人用具袋和密封小瓶都加上病人独有的识别号码。
当发现病人符合本研究的标准并完成全部研究前程序，就会按在研究第1天完成全部基线评价后按年月日顺序连续地给他/她分配一个独有的识别号码。分配病人号码之前，全部病人都应以他们的首个大写字母和出生日期识别。一旦病人在随机选择后退出本研究，他或她的识别号码将不再重新分配。用药研究成品规格、制备、储存和标签本研究采用的药物(SAIZEN或安慰剂)由Serono提供，为装在玻璃小瓶内的多剂制剂，含有24IU(8.8mg)r-hGH加上赋形剂(蔗糖、磷酸85％和用磷酸85％稀释的磷酸或氢氧化钠)，或者为仅含有赋形剂的相匹配的安慰剂玻璃小瓶。重构溶剂装在注射筒内，含有在注射用水中的Metac resol 0.3％(w/v)。
一小瓶研究药物与1.51ml稀释剂重构。本研究采用Easyiect自动注射器，与重构试剂盒和针头一起提供给病人。
冻干产物在25℃或以下的温度下贮存，避免与光接触。所有研究的药物都贮存在安全的地方，最好贮于锁紧的可控温度的冷藏柜或冷冻房间内。研究药物只能由研究人员、配药员或适当时候由经研究人员授权的特别职员发放。与推荐储存条件有任何偏离都应立即向赞助者报告，并且中断使用这种研究药物，直至赞助者授权继续使用。
一旦药物用灭菌稀释剂重构后，都应当贮存在2℃至8℃(36至46)之间，并在21日内使用。
标签和包装要符合当地有关规定。
研究药物给药的剂量、途径和进度每个病人最好在睡觉时接受一次皮下注射，每周三次(最好安排在星期一、星期三和星期五)，剂量为1mg，持续12个月。不过，如果在第6个月随访时病人在下述任一临床症状或结果明显变差，可增大剂量为交替注射，交替日剂量为1mg和0.5mg。
●构音困难、吞咽困难、局部麻痹、协调性、僵硬、平衡、行走能力、尿失禁或性功能变差；●脑脊髓液的NFL水平上升；
●心血管反射试验结果更差。
注射位置应在腹、手臂和腿之间转换。由研究人员酌情，教导病人或其家人/配偶施行注射。
要求病人在每日记录卡上记录注射时间、注射数量以及任何局部或系统的不良事件。
合并治疗在本研究期间不允许使用抗凝血药物处理(阿斯匹林除外)。
除了上述例外，出于对病人健康需要，并且不影响本研究药物的效果的情况下，可由研究人员酌情给予任何用药。所有合并治疗给予的药物与给药剂量信息、途径、给药日期和原因必须在病例报告表的适当位置上记录在案。另外，在研究期间进行的任何非计划内的诊断、治疗和外科程序(包括这些程序的日期、迹象和说明及其结果)也必须在病例报告表的合并程序部分上记录在案。
使用任何植物/天然产物或其它“民间疗法”、维生素、营养补充物和其它所有合并用药都必须如常规药物那样记录在病例报告表中。
因为这是一项非住院研究，所以要求病人在每日记录卡上记录自行用药的详细情况。
知情同意书每个有可能符合条件的病人都被告知本研究的目标和全部要求。在进行研究前的测试(这些测试一般不会在病人常规治疗过程中进行)之前，研究人员利用病人资料小册子/知情同意书将向病人完整地解释本研究。如果病人愿意参与本研究，在病人经过充分时间考虑决定参与以及查询详情后，被要求签署知情同意书。知情同意书由病人和研究人员/副研究人员共同签署和亲自写上日期。病人保留一份签署后的知情同意书副本，正本保存在原始资料文件中。虽然护理人员可向病人阐释该试验，但研究人员/副研究人员必须参加与病人的讨论，并且必须在知情同意书上签署和亲自写上日期。
签署了知情同意书但随后又不参与本研究的全部病人都要填写一份简短病例报告表。这些病人除了记录他们的种族、性别和退出本研究的原因外，还要加上他们的首个大写字母和出生日期。
研究前评价在研究第1天(即第一次注射r-hGH那天)前28日内，必须对病人进行评价以确定他们是否适合本研究。此评价应包括●医学评审和医学病史，足够符合入选和排除标准(应提供实验结果，以满足排除标准2，即肌氨酸酐、AST/ALT)。
●进行腰椎穿刺，抽取脑脊髓液样品。把该样品送往当地实验室分析GFAP和NFL水平。
研究第1天在研究第1天进行第一次注射r-hGH之前，收集/进行和记录下列基线数据和评价结果。它们包括●与MSA无关的全部医学病史；●所要研究的病症史，包括诊断日期、(若知道的话)亚型和过往治疗；●收集人口数据，包括出生日期、种族和性别；●身体检查，包括体重和生命体征；●与当前疾病相关的医学症状、合并用药情况和程序；●常规血液学、临床化学、内分泌学、尿分析和hGH抗体；●要求病人完成诺丁汉健康调查表关于生活质量的问卷调查(见下文)。研究人员或研究护理员就此方面向病人解释；●研究人员通过帕金森病统一评分量表(UPDRS)来评价病人的功能能力(见下文)；●研究人员按下述方法进行姿势-运动手动试验(PLM)。
●研究人员进行自主神经试验(控制性强迫呼吸的心率变化、血压和对倾斜的心率反应)。
研究第3个月在研究第3个月月尾进行以下程序(预定随防前后一个星期以内)●身体检查，包括生命体征；
●不良事件、合并用药情况和程序的评价；●常规血液学、临床化学和尿分析；研究第6个月在研究第6个月月尾进行以下程序(预定随防前后一个星期以内)●身体检查，包括生命体征；●常规血液学、临床化学、内分泌学、尿分析和hGH抗体；●不良事件、合并用药情况和程序的评价；●进行腰椎穿刺，抽取脑脊髓液样品。把该样品送往当地实验室分析GFAP和NFL水平；●要求病人完成诺丁汉健康调查表关于生活质量的问卷调查(见下文)。研究人员或研究护理员就此方面向病人解释；●研究人员通过帕金森病统一评分量表(UPDRS)来评价病人的功能能力；●研究人员进行自主神经试验(控制性强迫呼吸的心率变化、血压和对倾斜的心率反应)。
如果病人在下述任一临床症状或结果明显变差，可增大剂量为交替注射，交替日剂量为1mg和0.5mg。
●构音困难、吞咽困难、局部麻痹、协调性、僵硬、平衡、行走能力、尿失禁或性功能变差；●脑脊髓液的NFL水平上升；●心血管反射试验结果更差。
研究第9个月在研究第9个月月尾进行以下程序(预定随防前后一个星期以内)●身体检查，包括生命体征；●不良事件、合并用药情况和程序的评价；●常规血液学、临床化学和尿分析；研究第12个月(或随后退出)在研究第12个月尾进行以下程序(预定随防前后一个星期以内)，即用r-hGH治疗结束时，或者病人退出本研究之前●身体检查，包括生命体征；●常规血液学、临床化学、内分泌学、尿分析和hGH抗体；●不良事件、合并用药情况和程序的评价；●进行腰椎穿刺，抽取脑脊髓液样品。把该样品送往当地实验室分析GFAP和NFL水平；●要求病人完成诺丁汉健康调查表关于生活质量的问卷调查(见下文)。研究人员或研究护理员就此方面向病人解释；●研究人员通过帕金森病统一评分量表(UPDRS)来评价病人的功能能力；●进行姿势-运动手动试验(PLM)。
●进行自主神经试验(控制性强迫呼吸的心率变化、血压和对倾斜的心率反应)。
若持续出现不良事件，例如临床上发现明显的实验异常，应该更频繁地重复适当的安全性评价，和/或当出现临床迹象时(或者由研究人员酌情)进行额外试验直至问题解决，或者从给予最后一剂研究药物后经过30天，以时间短的为准。
提前中断研究和替换政策中断标准告知病人他们有权在任何时间退出本研究，对其医疗护理无任何损害，而且他们无需陈述理由。所有退出都必须完整地记录在CRF中，由研究人员跟进。
另外，如果认为退出研究对病人最有利，研究人员可以让该病人退出。
在本研究的整个过程中，基于以下原因必须中断对病人的研究●研究人员认为由于使用本研究药物而导致(修正后)WHO三级或四级中毒。基于以下原因可以中断对病人的研究●进入深切治疗部治疗；●违反研究方案，包括不配合和错过了跟进；●严重并发症或并发症明显加重；●不良事件；或
●行政管理原因。
如果病人无法回来复诊或跟进，应该尝试联络病人以确保不回来的原因不是由不良事件引起。同样，如果病人例如以个人理由决定中断研究，应该尝试弄清楚真正的原因并非不良事件(应该记住病人没有义务陈述中断研究的理由)。
若研究药物治疗被提早中断，必须在CRF的适当部分记录中断研究的主要原因，并且尽力完整透彻地填写意见和报告。按照第6.7节所述的方法，在病人退出后完成最后评估。应该跟进任何不良事件，直到不良事件得到消除，或者直到给予最后一剂研究药物后经过30天，以时间短的为准。
替换政策假如病人放弃或退出本研究，他或她的号码将不再分配。因为需要40名可评价病人来评价本研究，所以必须替换所有不符合条件的病人(不满足入选标准而错误地包括在内的病人)。
不良事件报告定义不良事件(AE)定义为发生在被给予药学产品的病人或临床研究受试者上任何不利的医学复发，不一定是由该治疗引起的。因此，不良事件可以是任何不利和非预期出现的表象(包括异常的实验结果)、症状或者与使用医学(研究中)产品的时间有关联的疾病，而不论是否与该医学(研究中)产品有关。报告在临床研究过程中符合上述定义的所有不良事件以及任何严重的不良事件，需要记录在CRF的适当部分中。重要的是，这包括不良事件持续的时间(发作及消除日期)、严重程度、与药物的关系(可能的、很可能的、不太可能的---见下文)、频率以及任何伴随的治疗(或者其它给合实施的措施)。
很可能的(probable)在给予药物后一段合理时间内发生的包括实验测试异常在内的临床事件，不太可能用并发疾病或者其它药物或化学物来解释，停药(停止攻击)后出现临床合理的反应。符合此定义的不需要重新攻击的信息。
可能的(possible)在给予药物后一段合理时间内发生的包括实验测试异常在内的临床事件，并发疾病或者其它药物或化学物也可能造成这样的结果。有关停药的信息可以不填写或模糊。
不太可能的(unlikely)包括实验测试异常在内的临床事件，时间上与药物给予有关，但不太可能有因果关系，由其它药物、化学物或潜在疾病也可以作出合理的解释。
不良事件的严重性根据修正的WHO毒性等级表来分级。如果发生的不良事件不在这些标准的清单内，研究人员可以用以下定义来评价它的严重性轻度病人明白该事件或症状，但该事件或症状较容易忍受。
中度病人的不适足以影响或减低他或她的日常活动能力。
重度机能严重受损病人无法进行日常活动。
有生命危险的不良事件危及病人生命。
不良事件数据来自病人自愿提供的任何信息或者通过向病人查询。另外，使用每日记录卡也可以获取不良事件数据。
严重不良事件严重不良事件(SAE)定义为任何不利的医学复发，以任何剂量该复发●导致死亡；●有生命危险(即病人在不良事件发生时有可能死亡。这不包括如果不良事件加重而假设可能引致死亡的事件)；●导致住院或住院时间延长；●导致永久或重度残废或丧失活动能力；●是先天性异常或出生缺陷；或者●是另一种严重医学病症(即该种病症可能没有即时生命危险或者即时导致死亡或住院，但明显有重大临床意义。它可能危及病人，或者可能需要介入以防止其它任一严重后果。这些事件的例子是在急症室或家中(不致住院)对过敏性支气管痉挛、血液恶质病或惊厥进行深切治疗，或者发展为药物依赖或药物滥用。)
临床实验参数常规血液学临床化学血红蛋白钠红细胞压积 钾红细胞计数 尿素白细胞计数 肌氨酸酐嗜中性细胞1总胆红素淋巴细胞1总蛋白质单核细胞1钙嗜曙红细胞1AST(SGOT)和/或ALT(SGPT)嗜碱性细胞1碱性磷酸酶血小板 葡萄糖红细胞沉降速率1内分泌学电泳1自由甲状腺素(FT4)尿分析(浸渍片)促甲状腺素(甲状腺刺激素TSH)蛋白质 皮质醇葡萄糖 睾丸激素(男性)酮类卵泡刺激素(FSH)PH 黄体生成激素(LH)血液生长激素(GH)胰岛素样生长因子I(IGF-1)胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)胰岛素生长激素抗体1这些试验仅在基线随访时进行所有上述试验都将按照以下研究进度所述的频率进行。
收集血液样品和血清制备当地实验室程序血液学、血液化学、内分泌学抽取30ml血液(6支血清试管，每支4ml，3支血浆EDTA试管，每支3ml)。按照常规医院程序在实验室分析样品的血红蛋白、白细胞、血小板、分化(differentials)和葡萄糖。所有其它样品80℃储存于Sahigrenska医院内，直至检测分析。
全部的分析都在Sahigrenska大学医院的实验室内进行。
收集血清样品以分析抗GH抗体采用不含抗凝血剂的试管，以实验计划所示的时间间隔(见下文)收集2个5ml血液样品。所有血清样品标上病人识别号码和病人首个字母、血液样品的收集日期和时间。可在方便的时间(即没有规定任何时间，但需在本研究时间内)收集样品，但必须记录收集样品的精确时间和日期。在CRF中必须记录收集样品之前给予r-hGH剂量的精确时间。
抽取8ml血液注入一个采血管内，在冷冻机内凝结(最长时间为30分钟)制备血清。室温下3500RPM离心10分钟(参照制造商说明)，收集血清，分为4等分试样，每等分试样是1ml。立即在-20℃或以下冷冻样品直至装运。其中一等分试样将被送至(冷冻状态)中心实验室，其余三等分试样将在研究地点储存于-20℃或以下，作为后备样品。由CRA公司将样品送到中心实验室。
研究进度
1若在研究第1天的14天内完成，不必重复该程序。
2若病人的病情明显转差，加大剂量，改变为交替注射，每日1mg和0.5mg。
帕金森病统一评分量表(UPDRS)使用UPDRS作为分级工具来跟进帕金森氏病的纵向病程，是常见的一种做法。它由以下三部分组成1)心理状态、行为和情绪，2)ADL和3)运动。这三部分都通过会见来评价。其中一些部分需要为每个肢体划分多个等级。总分可能有199分。199分代表丧失活动能力最坏的情形，0分代表活动能力正常。
I.心理状态、行为和情绪●智力障碍0-没有1-轻度(持续性健忘，无需费力就可以部分回想起事件)2-中度记忆丧失，不能辨认方向，处理复杂问题有中等程度困难3-重度记忆丧失，不能区分时间，往往也不能辨认地方，处理问题的能力严重受损4-重度记忆丧失，只能分辨人，没有判断和解决问题的能力。
●思维障碍0-没有1-生动清晰的梦想2-“良性”幻觉，保留有洞察力3-偶然至经常性出现幻觉或错觉，没有洞察力，可能影响到日常生活4-持续性出现幻觉、错觉或茂盛性精神病●抑郁症0-无1-悲伤和内疚期比正常人长，但不会超过数天或一星期2-抑郁症状持续超过一星期3-植物性症状(失眠、食欲减退、意志缺失、体重减轻)4-有自杀倾向的植物性症状
●动机/主动性0-正常1-自信心不足，较被动2-对某些选定的活动失去主动性或兴趣3-对每日(常规)活动失去主动性或兴趣4-不再有、完全失去动机II.日常生活活动●讲话0-正常1-受到轻度影响，较易被人明白2-受到中度影响，可能需要复述3-受到重度影响，经常要复述4-多数时间都难以理解●唾液分泌0-正常1-唾液分泌稍多，但有明显增多的趋势，晚间可能流口水2-中度唾液分泌过多，最小量地流口水3-大量地流口水●吞咽0-正常1-不常发生噎塞2-偶然发生噎塞3-需要进食软的食物4-需要鼻胃管(NG tube)或胃管(G-tube)●书写0-正常
1-字体稍小或书写稍慢2-全部字的字体很小，但仍可辨认3-受到严重影响，不是全部字都能被辨认4-多数字体难以辨认●切割食物/手持器具的能力0-正常1-有点慢和笨拙，但无需别人帮助2-能够切割大部分食物，但有时需要别人帮助3-必须由别人切好食物，但能自己进食4-需要别人喂食●穿衣0-正常1-有点慢，但无需别人帮助2-偶然需要别人帮助扣钮和穿衣袖3-经常需要帮助，但仍可独自做某些事4-完全失去能力●卫生0-正常1-有点慢，但无需别人帮助2-淋浴或沐浴需要帮助，或者卫生护理方面极为缓慢3-需要别人帮助冲洗、刷牙、上厕所4-完全失去能力●在床上转身/整理床上用品0-正常1-有点慢，但无需别人帮助2-能够自己转身或者整理被褥，但很费劲
3-能够开始做但无法自己转身或整理4-完全失去能力●与僵硬(freezing)无关的跌倒0-正常1-跌倒次数很少2-偶然跌倒，少于每日一次3-每日平均跌倒一次4-每日跌倒超过一次●行走中的僵硬现象0-正常1-较罕见，起步可能有些困难2-偶然由于僵硬而跌倒3-经常僵硬，偶然跌倒4-经常由于僵硬而跌倒●行走0-正常1-轻度困难，踯躅而行，或手臂摆幅减少2-中度困难，但无需别人帮助3-有严重障碍，需要别人帮助4-即使有人帮助也完全无法行走●震颤0-无1-轻度震颤，不常发生，但对病人没有造成困扰2-中度震颤，对病人造成困扰3-明显地震颤，影响到很多活动4-重度震颤，影响到很多活动
●与帕金森症无关的感觉疾病1-无2-偶然有麻痹、刺痛和轻度疼痛3-经常性，但不致痛苦4-经常有疼痛感觉5-极度痛楚III.运动检查●讲话0-正常1-表达、措辞、音量有轻微丧失2-单调，发音含糊，但仍可被理解，中度障碍3-明显障碍，不容易被理解4-无法理解●面部表情0-正常1-表情有轻微减少，可能呈现面无表情2-表情有轻微但有限度的异常不足3-表情有中度减少，嘴唇有时分离4-面具脸或不变的脸，嘴唇分开1/4时或以上，完全失去表情●静态时震颤●脸0-无1-轻度震颤，不常发生2-中度震颤，经常发生3-明显地震颤，经常发生4-重度震颤，经常发生
●右上肢(RUE)0-无1-轻度震颤，不常发生2-中度震颤，经常发生3-明显地震颤，经常发生4-重度震颤，经常发生●左上肢(LUE)0-无1-轻度震颤，不常发生2-中度震颤，经常发生3-明显地震颤，经常发生4-重度震颤，经常发生●右下肢(RLE)0-无1-轻度震颤，不常发生2-中度震颤，经常发生3-明显地震颤，经常发生4-重度震颤，经常发生●左下肢(LLE)0-无1-轻度震颤，不常发生2-中度震颤，经常发生3-明显地震颤，经常发生4-重度震颤，经常发生
●动作或姿态震颤●右上肢(RUE)0-无1-动作出现轻度震颤2-动作出现中度震颤3-动作出现中度震颤，并且维持着姿势4-明显地震颤，影响到进食●左上肢(LUE)0-无1-动作出现轻度震颤2-动作出现中度震颤3-动作出现中度震颤，并且维持着姿势4-明显地震颤，影响到进食●僵硬性●颈0-无1-轻度，或者仅在开始运动时2-温和/中等3-在运动的整个过程都很显着4-重度●右上肢(RUE)0-无1-轻度，或者仅在开始运动时2-温和/中等3-在运动的整个过程都很显着4-重度
●左上肢(LUE)0-无1-轻度，或者仅在开始运动时2-温和/中等3-在运动的整个过程都很显着4-重度●右下肢(RLE)0-无1-轻度，或者仅在开始运动时2-温和/中等3-在运动的整个过程都很显着4-重度●左下肢(LLE)0-无1-轻度，或者仅在开始运动时2-温和/中等3-在运动的整个过程都很显着4-重度●手指轻拍●右手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行
●左手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●手运动(快速地连续开合手)●右手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●左手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●快速交替运动(手掌掌心向上向下)●右手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行
●左手0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●腿部灵敏性(脚后跟踏地，幅度应为3时)●右腿0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●左腿0-正常1-轻度缓慢，和/或幅度减少2-中度受损，有一定次数但易疲倦，可能会偶然停顿3-重度受损，经常性动作缓慢和停顿4-几乎无法进行●从椅子起身(pt.以两只手臂交叉叠放在胸前起身)0-正常1-缓慢，可能需要尝试超过一次2-靠手臂或座位自身向上推起身3-往往向后倒，可能需要尝试多次，但无需别人帮助能够起身4-没有别人帮助无法起身
●姿势0-正常1-轻度身体弯曲，对于老年人可能属于正常2-有限度的异常，中度身体弯曲，可能向一侧倾斜3-重度身体弯曲，驼背4-显着的肢节弯曲，肢体姿势异常●步态0-正常1-行走缓慢，可能小步曳行，无慌张和前冲步态2-行走困难，需要少许帮助或无需帮助，有一些慌张和前冲步态，小步行走3-有严重障碍，经常需要别人帮助4-不能行走●姿势稳定性(后退试验)0-正常1-无需帮助能独自恢复2-如果不搀扶会跌倒3-自然跌倒4-无法站立●身体运动徐缓/运动功能减退0-正常1-最低度的缓慢，可能是正常的，审慎的性格2-轻度缓慢，运动不能，肯定是异常，或者运动幅度减少3-中度缓慢，运动不能，幅度小4-显着缓慢，运动不能，幅度小诺丁汉健康调查表使用该问卷调查是测定生活素质的常用做法。
以下列出人们可能在日常生活中碰到的问题。仔细阅读所有问题，若此刻任一问题适用于你，请在其“是”下面的空格r打上勾号。若任一问题不适用于你，请在其“否”下面的空格r打上勾号。请回答全部问题。如果你不确定回答是或否，请将你认为在此刻是最真正的答案打上勾号。
现在请回到问卷调查开端，确保你对问卷的每个问题都已经回答了“是”或者“否”。
姿势-运动手动试验的描述(Johnels B，Ingvarsson P.E，Thorselius M，Valls M，Steg G.Disability profilesand objective quantitative assessment in Parkinson′s disease.Acta Neurol.Scand.，198979227-238)姿势-运动手动(PLM)试验是一种新方法，用来测量帕金森氏病丧失活动能力的程度。它采用光电照相机来记录自由地活动的病人的身体运动。用自动计算机技术来量化运动能力以保证评价是客观的。
试验程序PLM试验要求受试者捡起地板上一件物品，并向前行走将该物品放在位于他下巴高度的一个架子上，通过改变姿势和向前运动而压迫身体，这要求一个针对目标的手臂-手运动。与相同年龄正常受试者的能力进行比较，可以用本试验测量帕金森氏病病人的姿势的、运动的和手部运动的动作受影响程度、独立生活所要求的全部基本运动功能，这是帕金森氏病病人通常发生的缺陷。
提出这个构想是因为帕金森氏病病人的脑部中多巴胺神经细胞退化程度和模式是各不相同的，而且这种程度和模式的不同导致每个病例的姿势、运动和手部受影响程度不同，使得丧失活动能力的情况各异，故有必要分别加以治疗。在这种情况下，PLM试验应该用来为每个病人记录和量化此种情况，作为合理治疗的基础。
自主神经试验的描述(Holmberg B，Kallio M，Johnels B，、Elam M，Cardiovascular Reflex Testingcontributes to Clinical Evaluation and Differential Diagnosis of ParkinsonianSyndromes)全部自主神经试验都在临床神经生理学系进行，在那里自主神经功能的临床常规测试均基于心率和血压随时间而变化的分析。将受试者安置并固定在一倾斜的桌子上，开始记录心率和血压。同时采用根据体积-钳夹(volumn-clamp)原理的连续性非侵入式手指量血压方法(Finapres，OhmedaMonitoring Systems，Englewood，Colorado，USA)和自动式量血压方法(Sphygmomanometer BP-203Y，Nippon Colin Co，Muranaka，Komaki-City，Japan)，在左上臂上放置一条臂带。用计算机程序计算心率，由Finapres的脉冲信号触发。在60秒内的静态期和在控制的深呼吸期(每一周期6个呼吸循环)内评价窦性心律不齐，按如下公式计算100(HRmax-HRmin)/HRmean。
然后进行起坐测试，使身体从水平位置抬高到75°倾斜所用的时间限于2秒。基于量血压数据，量化在倾斜8分钟内心率和血压的变化，这是因为已经注意到，即使小心将手指套放在心脏位置，采用Finapres公司的设备仍无法避免流体静力学误差。Finapres信号定性表明一些病人的起坐血压很快地明显下降，而病人由于晕厥症状而不得不水平地躺下之前，无法获得可靠的套囊压力数据。
MSA的诊断标准●多系统萎缩症(Gilman S，Low PA，Quinn N et al.Consensus statement on the diagnosis ofmultiple system atrophy.J Auton Nerv Syst 1998；74189-192)表1 诊断MSA采用的临床领域、特征和标准I.自主神经和尿功能障碍A.自主神经和泌尿的特点1.起坐性低血压(收缩压20mmHg，舒张压10mmHg)2.尿失禁或不完全膀胱排空B.MSA中自主神经功能衰竭或尿功能障碍的标准起坐性血压降低(收缩压30mmHg，舒张压15mmHg)，或者尿失禁(持续的，膀胱自然地部分或全部排空，男性伴随有勃起障碍)，或者两者。
II.帕金森氏病A.帕金森氏病的特点1.运动徐缓(随意运动缓慢，重复动作过程中速度逐渐减慢，幅度逐渐减小)2.僵硬3.姿势不稳定(不是由初级视觉、前庭、小脑或本体感觉功能障碍造成)4.震颤(姿势、静态或两者)B.MSA中帕金森氏病的标准运动徐缓加上上述第2至第4项中至少一项。
III.小脑功能障碍A.小脑的特点1.步态不协调(宽基站立姿势，步伐的长度和方向不规则)2.共济失调性构音困难3.四肢失调
4.持续性凝视引起的眼球震颤B.MSA中小脑功能障碍的标准步态不协调加上上述第2至第4项中至少一项。
IV.皮质脊髓束功能障碍A.皮质脊髓束的特点1.脚跖部的伸张反应，反射亢进B.MSA中皮质脊髓束功能障碍在确诊MSA时不采用皮质脊髓束功能障碍的特点。
特点(A)是疾病的表现，标准(B)是进行诊断时需要的一个明确的特征或组合特征。
表2 MSA的诊断类型I.可能的MSA一个标准加上独立的其它领域的两个特征。当标准是帕金森氏病时，其中一个特点是多巴胺反应较差(因此仅需要一个附加特征)II.很可能的MSA标准是自主神经功能衰竭/尿功能障碍加上对多巴胺反应较差的帕金森氏病或小脑功能障碍。
III.肯定的MSA黑质纹状体和橄榄桥脑小脑通道内均发生变性改变，由此产生高密度的神经胶质细胞胞浆包含体，这在病理学上确诊为MSA。
表3 MSA诊断的排除标准I.病史30岁以下出现症状家族有类似的病例全身性疾病或者其它可鉴定到的引起表1所列特征的病因与药物治疗无关的幻觉II.身体检查痴呆症的DSM标准眼球垂直方向扫视特别缓慢或者垂直方向核上性凝视麻痹有迹象显示发生局灶性脑皮层功能障碍，如失语症、外源肢综合症(alienlimb syndrome)、以及顶骨功能障碍(parietal dysfunction)。
III.实验室研究引起表1所列特征的一个替换原因是代谢、分子、基因和成像证据。六个月后的结果基线特性在随机选取的总共43个病人中抽取18人，对安全性进行中期分析(9个被给予安慰剂，9个被给予r-hGH)。在该18个病人中再抽取12人进行有效性分析)(6个被给予安慰剂，6个被给予r-hGH)。
人口统计学两组病人在人口统计学上没有差别。安慰剂组的体重和BMI指数稍高，但这与临床结果没有任何关联。
疾病类型在疾病类型(即MSA-P或MSA-C)的分布方面，发现治疗组之间没有差别。不过，值得注意的一点是疾病类型的总分布。一般预计，此类疾病的“正常”群体中大约有2/3MSA-P病人，有1/3MSA-C病人。但在本研究群体中，发现两类病人各占一半。只有一个中心的病人模式与预期的相同，而在其余两个中心中，MSA-C病人比MSA-P病人稍多。
即使治疗组之间的分布较好，这些差异与临床结果也没有任何关联。
疾病症状从开始诊断MSA到给予第1剂研究药物的平均时间稍微比r-hGH病人(大约1.5年，而安慰剂病人约2年)短。但是，当更精密地分析数据时，发现实际上观察到用来诊断MSA的其它症状时，病人已经患上该疾病约3至5年了，而不是所宣称的2年。
有效性参数只有完成了6个月评价的病人才有资格进行有效性评价，即有效性评价不包括在6个月前就已经退出本研究的那些病人。为此，有6个病人被排除在外，每个治疗组排除3人。根据记载，有2个病人在治疗期间死亡，1个病人患上呼吸系统和循环衰竭，再有1个病人患上急性心肌梗塞。有3个病人由于不良事件而退出，2个病人由于本人决定离开本研究而退出。
所以，有效性评价共包括12个病人，每个治疗组6人。
运动检查经过观察从基线到6个月的评分变化，发现两个治疗组的平均水平都有提高。不过，安慰剂组水平提高的幅度比r-hGH组大。r-hGH组的变化水平比通常预测的结果好得多。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
UPDRS总分经过观察从基线到6个月的评分变化，发现两个治疗组的平均水平都有提高。不过，安慰剂组水平提高的幅度比r-hGH组大。值得注意的一点是，这很可能是由运动检查评分获得的良好结果而带来的后续效果。正常情况下会增加约10至15分，r-hGH组的平均变化比这一增幅稍低。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
自主神经试验深呼吸时的心率变化(HRV)经过观察从基线到6个月的深呼吸HRV水平变化，发现安慰剂组的平均水平下降，而r-hGH组的平均水平上升。事实上，r-hGH组的平均水平从基线到第6个月几乎增大了一倍。
这些结果似乎十分有希望，提示用r-hGH调节心率比用安慰剂好。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
平均动脉压(MAP)经过观察从基线到6个月的深呼吸MAP水平变化，发现安慰剂组的平均水平下降，而r-hGH组的平均水平上升。
这些结果似乎十分有希望，提示用r-hGH调节血压比用安慰剂好。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
诺丁汉健康调查表(NHP)疼痛经过观察从基线到6个月的NHP中疼痛评分的变化水平，发现安慰剂组的平均水平有轻微上升，而r-hGH组的平均水平只有极少幅度的变化。这可能提示r-hGH具有有益的效果。
情感经过观察从基线到6个月的NHP中情感评分的变化水平，发现安慰剂组的平均水平只有极少幅度的变化，而r-hGH组的平均水平下降。这可能提示r-hGH具有有益的效果。
身体状况经过观察从基线到6个月的NHP中身体状况评分的变化水平，发现安慰剂组的平均水平有轻微上升，而r-hGH组的平均水平只有极少幅度的变化。这可能提示r-hGH具有有益的效果。
仰卧血压经过观察从基线到6个月的仰卧血压的变化水平，发现两个治疗组的平均水平都有上升。安慰剂组的上升幅度比r-hGH组稍低。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
站立血压经过观察从基线到6个月的站立血压的变化水平，发现两个治疗组的平均水平都有上升。安慰剂组的上升幅度远远低于r-hGH组。值得注意的一点是，这与自主神经试验得出的方向一致，再次表明r-hGH有可能产生有益的效果。
所以，可得出如下结论治疗组之间在临床上有差别，采用r-hGH较有利。
有效性结论总体而言，r-hGH对自主神经变量(即HRV、MAP和血压)有正面的效果，而且发现对量表中运动症状产生的效果。所以，本发明提出hGH可作为治疗多系统萎缩症的新方法。
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权利要求
1.一种与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者一种刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，帕金森叠加综合征选自进行性核上麻痹症、多系统萎缩症、帕金森氏-肌萎缩侧索硬化症-关岛痴呆症、全身性莱维小体病、皮质基底神经节变性、阿尔茨海默氏病/帕金森氏叠加综合征、亨廷顿氏病刚性变异型、哈-斯-克二氏病、和Gerstmann-Strausler综合征。
3.如权利要求2所述的用途，其中，帕金森叠加综合征是多系统萎缩症。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，所述物质选自(a)人生长激素；(b)(a)的对hGH受体有激动剂活性的片段；(c)(a)或(b)的突变体，该突变体的序列与(a)或(b)至少有70％的同一性并且对hGH受体有激动剂活性；(d)(a)或(b)的突变体，该突变体是由在温和条件下能与编码(a)或(b)的天然DNA序列的互补序列杂交的DNA序列编码的并且对hGH受体有激动剂活性；或者(e)(a)、(b)、(c)或(d)的对hGH受体有激动剂活性的盐或功能衍生物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，所述物质是天然存在的人生长激素。
6.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，所述物质是重组人生长激素。
7.如权利要求4或6所述的用途，其中，所述片段是hGH的C-端片段。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述C-端片段含有hGH的氨基酸177至191。
9.如权利要求4或6所述的用途，其中，所述人生长激素突变体是在人生长激素N-端具有一个附加甲硫氨酸残基的甲硫氨酰人生长激素。
10.如权利要求4至6中任一项所述的用途，其中，所述人生长激素片段是缺少从Glu 32到Glu 46的15个氨基酸残基的人生长激素。
11.如权利要求4所述的用途，其中，所述片段是缺少N端前8个氨基酸残基的截短形式人生长激素。
12.如权利要求4所述的用途，其中，所述片段是缺少N端前13个氨基酸残基的截短形式人生长激素。
13.如权利要求4所述的用途，其中，所述功能衍生物包括人生长激素二聚体，选自通过链问二硫键连接的二硫化物二聚体、共价不可逆的非二硫化物二聚体、非共价二聚体，及其混合物。
14.如权利要求4所述的用途，其中，所述功能衍生物是人生长激素的化学衍生物。
15.如权利要求14所述的用途，其中，人生长激素的N-端是乙酰化的。
16.如权利要求14或15所述的用途，其中，人生长激素是脱酰胺化的。
17.如权利要求14至16中任一项所述的用途，其中，人生长激素的一或多个甲硫氨酸残基是亚砜化的。
18.如上述权利要求中任一项所述的用途，其中，人生长激素以每人约0.1mg至10mg的日剂量或以每人约0.5mg至6mg的日剂量给予。
19.如权利要求18所述的用途，其中，人生长激素以每人约1mg的日剂量给予。
20.如权利要求18或19所述的用途，其中，人生长激素每日或每隔一日给予。
21.如上述权利要求中任一项所述的用途，其中，人生长激素以交替日剂量方式给予，第一剂的剂量比第二剂高。
22.如权利要求21所述的用途，其中，第一剂是每人约1mg，第二剂是每人约0.5mg。
23.如上述权利要求中任一项所述的用途，其中，人生长激素的周剂量是每人约6mg，或者每人约5mg，或者每人约4.5mg。
24.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，所述物质选自(a)人生长素释放激素(hGHRH)；(b)(a)的对hGHRH受体有激动剂活性的片段；(c)(a)或(b)的突变体，该突变体的序列与(a)或(b)至少有70％的同一性并且对hGHRH受体有激动剂活性；(d)(a)或(b)的突变体，该突变体是由在温和条件下能与编码(a)或(b)的天然DNA序列的互补序列杂交的DNA序列编码的并且对hGHRH受体有激动剂活性；或者(e)(a)、(b)、(c)或(d)的对hGHRH受体有激动剂活性的盐或功能衍生物。
25.如权利要求4或24所述的用途，其中，所述功能衍生物包含至少一部分连接于一个或多个官能基团，所述官能基团以氨基酸残基上一个或多个侧链的形式出现。
26.如权利要求25所述的用途，其中，所述部分是PEG化的。
27.胰岛素样生长因子(IGF)在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中，所述IGF选自IGF-I或IGF-II。
29.如权利要求27或28所述的用途，其中，所述药物还含有同时、相继或分别使用的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)。
30.如权利要求29所述的用途，其中，所述IGFBP是IGFBP3。
31.如权利要求27至30中任一项所述的用途，其中，所述药物还含有如权利要求1至26中任一项所述的物质。
32.一种核酸分于在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中，所述核酸分子包含与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质的编码序列。
33.如上述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述药物通过皮下途径给予。
34.如权利要求1至32中任一项所述的用途，其中，所述药物通过肌内途径给予。
35.如上述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述药物以自动注射器给予。
36.一种载体在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中所述载体能诱导和/增强内源性产生与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
37.一种细胞在制备用于治疗和/或预防帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的药物中的用途，其中所述细胞经过基因改造产生与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质。
38.一种治疗帕金森叠加综合征特别是多系统萎缩症的方法，其中，所述方法包括把有效量的与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者刺激内源性hGH释放或加强内源性hGH活性的物质给予有需要的病人。
全文摘要
本发明涉及一种与人生长激素(hGH)受体结合并启动该受体信号传导的物质或者一种刺激内源性hGH的释放或加强内源性hGH的活性的物质在治疗和/或预防帕金森叠加综合征中的用途。本发明特别涉及hGH在治疗和/或预防多系统萎缩症中的用途。
文档编号A61K38/30GK1838966SQ03827096
公开日2006年9月27日 申请日期2003年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者B·－A·本特松 申请人:阿雷斯贸易股份有限公司