使用生长激素促泌素治疗或预防呕吐之方法

专利名称：使用生长激素促泌素治疗或预防呕吐之方法
相关申请案
本申请案主张2007年4月10日所申请之美国临时申请案第60/922,742号之优先权。前述该申请案之全部内容系特意以引用形式并入本文。 发明所属之技术领域
本发明系有关藉由将有效量之生长激素促泌素化合物或其医药上可接受之盐、水合物或溶剂合物投予至个体而治疗或预防呕吐并改善个体之ASAS积分之方法。
先前技术
呕吐为癌症化学治疗剂例如西伯拉丁(cisplatin)之习知且常见的副作用。呕吐已于癌症化学治疗造成严重问题，某些病患会严重呕吐到必须中断治疗。因此，为了减轻癌症化学治疗剂的副作用，往往会投予止吐剂。所使用之止吐剂通常为具有多巴胺拮抗剂活性之苯甲酰胺衍生物，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)。考虑它们的多巴胺拮抗剂活性，苯甲酰胺衍生物(例如，甲氧氯普胺)本身即会显现严重且非所欲之副作用，例如椎体外作用，亦即迟发性不自主运动、急性肌张力不全、静坐不能以及震颤。其它止吐药包含5-HT3拮抗剂，例如恩丹西酮(ondansetron)；皮质类固醇(corticosteroid)如地塞米松(dexamethasone)；以及NK1拮抗剂，例如阿瑞匹坦(aprepitant)。此等治疗仍无法充分地满足病患的需求。
鉴于上述问题，高度希望能有呕吐的有效处理以将现有治疗之一种或多种副作用减至最低或予以消除。

发明内容
本发明系有关用于治疗患有呕吐或处于患有呕吐风险之个体的方法及组成物。本发明亦提供用于治疗经ASAS试验评量为癌症症状负荷(cancer symptom burden)的方法及组成物。该方法包括将治疗有效量之生长激素促泌素化合物或其医药上可接受之盐、水合物或溶剂合物投予(下文中也有称为“投药”的情形)至有需要之个体。
本发明组成物及方法有助于对经历致呕性病症之病患或经历癌症症状之病患提供缓解。本发明组成物对于治疗下述病患特别有效经历致命疾病(例如癌症)之化学治疗的患者、即将经历致命疾病(例如癌症)之化学治疗的患者、或自致命疾病(例如癌症)之化学治疗复原的患者。然而，其它病症例如眩晕症、动晕症、AIDS、食物中毒、以及其它造成恶心、呕吐或其相关症状之急性或慢性疾病与感染亦可藉由本文所揭示之组成物及方法有效地治疗。
具体而言，本发明系藉由将有效量之生长激素促泌素投予至个体而对有需要之个体提供治疗呕吐之方法。例示性生长激素促泌素系由式I至V或其医药上可接受之盐、水合物、酰胺类或溶剂合物表示。
一种生长激素促泌素系由结构式I或其医药上可接受之盐表示
式中 R1为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6烷基； a及d系独立地为0、1、2或3； b及c系独立地为0、1、2、3、4或5，惟b+c为3、4或5； D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 其中 R2、R3、R4及R5系独立地为氢、或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或 R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成 -(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键(valence bond)； h及f系独立地为0、1、2或3； g及e系独立地为0或1； M为价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基(hetarylene)、-O-或-S-； R6及R7系独立地为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； k及l系独立地为0、1或2； E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或 E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及R24为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或 R22及R23可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R22及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R23及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系； 其中，m为0、1、2或3， R18、R19及R21系独立地为氢或视需要经卤素取代之C1-6-烷基、-N(R25)R26(其中R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基)、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基； 或R19为
其中 Q为-CH＜或-N＜， K及L系独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中，R27为氢或C1-6烷基； n及o系独立地为0、1、2、3或4； R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基； 惟若M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
式I化合物系完整描述于颁予Hansen等人之美国专利案第6,303,620号中，该案之全部内容特此以引用形式并入本文。
一种式I之生长激素促泌素系更具体地以结构式II或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
式II化合物系完整描述于颁予Hansen等人之美国专利案第6,303,620号中，该案之全部内容特此以引用形式并入本文。
另一种生长激素促泌素系以结构式III或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
式III化合物系完整描述于颁予Hansen等人之美国专利案第6,576,648号中，该案之全部内容特此以引用形式并入本文。式III化合物之化学名称为2-胺基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)哌啶-1基]-1-((1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙基)-2-甲基丙酰胺，且系称为RC-1291以及纳莫瑞林(anamorelin)。
另一种生长激素促泌素系以结构式IV或其医药上可接受之盐表示
式中 R1为氢或C1-6-烷基； R2为氢或C1-6-烷基； L为
其中 R4为氢或C1-6烷基； p为0或1； q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4； r为1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R11及R12系独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系独立地为氢或C1-6烷基； R14为氢、芳基或杂芳基； 或L为
其中 p为0或1； q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4； r为0或1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R1及R12系独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1、或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系相互独立地为氢或C1-6烷基； R14为氢、芳基或杂芳基； G为-O-(CH2)-R17、

其中 R17、R18、R19、R20及R21系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； K为0、1或2； J为-O-(CH2)1-R22、
其中 R22、R23、R24、R25及R26系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； l为0、1或2； a为0、1或2； b为0、1或2； c为0、1或2； d为0或1； e为0、1、2或3； f为0或1； R5为氢或视需要经一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R6及R7系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R8为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R6与R7或R6与R8或R7与R8可视需要形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1、2或3，以及U为-O-、-S-或价键； M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-； R27及R28系独立地为氢或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基。
式IV化合物系完整叙述于颁予Peschke等人之美国专利案第6,919,315号中，该案之全部内容特此以引用形式并入本文。
另一种式IV之生长激素促泌素系更具体地以结构式VI或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
式VI化合物之化学名称为(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。
式VI化合物系完整叙述于颁予Peschke等人之美国专利案第6,919,315号中，该案之全部内容特此以引用形式并入本文。
本发明复提供包括本发明之生长激素促泌素以用于治疗呕吐、恶心或恶吐的套组或医药组成物。该套组或医药组成物可进一步包括一种或多种额外之抗致呕性或抗恶心组成物。本发明较佳之医药组成物包括调配为经口投予以用于治疗呕吐之式III化合物。
实施方式
本发明系以下述不可预期之发现为基础当将经口投予之饥饿激素(ghrelin)受体促效剂投予至癌症病患时，可减少恶心感，并减轻患有癌症及/或经历癌症治疗之个体的癌症症状负荷。因此，本发明提供用于治疗或预防恶心及呕吐症状以及用于减轻个体之癌症症状负荷的方法及组成物。该方法包括对有需要之个体投予治疗有效量之生长激素促泌素化合物或其医药上可接受之盐、水合物或溶剂合物。生长激素促泌素为藉由式I至XVI中之任一者或其医药上可接受之盐、水合物、酰胺或溶剂合物所表示之化合物。
本发明亦提供藉由投予治疗有效量之生长激素促泌素化合物或其医药上可接受之盐、水合物或溶剂合物以用于治疗或预防恶心或呕吐病症之方法，该方法复包括投予一种或多种额外之止吐剂。本发明之方法及组成物系适用于例如治疗或预防接受化学治疗法以治疗细胞增生性疾病(例如，癌症)之个体的恶心感。
生长激素促泌素/饥饿激素促效剂 本文所使用之「生长激素促泌素」系指促进(诱发或增强)生长激素促泌素受体(GHS receptor)的至少一种功能特性之物质(例如，分子、化合物)。例示性之生长激素促泌素为饥饿激素模仿物(ghrelins mimetic)，诸如饥饿激素促效剂。于一具体实施例中，生长激素促泌素化合物或饥饿激素促效剂系结合于GHS受体或饥饿激素受体(亦即，为饥饿激素或GHS受体促效剂)并诱发生长激素的分泌。具有GHS受体促效剂活性之化合物(例如，GHS受体或饥饿激素受体促效剂)可经由任何适当方法予以界定并评估活性。例如，GHS受体促效剂结合至GHS受体的亲和力可使用受体结合试验测定，而生长激素刺激作用则可如美国专利案第6,919,315号所描述加以评估，该美国专利案系以引用方式并入本文。
除了其它组织外，GHS受体或饥饿激素(GRLN)受体亦表现于下视丘、脑下垂体以及胰脏。此等受体于脑下垂体的活化作用会诱发生长激素分泌。除了诱发生长激素分泌外，近期研究亦显示生长激素促泌素可使食欲及体重增加。此外，亦知生长激素促泌素于典型剂量会诱发IGF-1分泌。例示性之生长激素促泌素化合物为彼等描述于美国专利案第6,303,620、6,576,648、5,977,178、6,566,337、6,083,908、6,274,584号以及美国专利案第6,919,315号者，所有前述该等专利案之全部内容皆以引用形式并入本文。
另一种生长激素促泌素系以结构式I或其医药上可接受之盐表示
式中 R1为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； a及d系独立地为0、1、2或3； b及c系独立地为0、1、2、3、4或5，惟b+c为3、4或5； D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 其中 R2、R3、R4及R5系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或 R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成 -(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键； h及f系独立地为0、1、2或3； g及e系独立地为0或1； M为价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-； R6及R7系独立地为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； k及l系独立地为0、1或2； E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或 E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及R24为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或 R22及R23可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R22及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R23及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系； 其中，m为0、1、2或3， R18、R19及R21系独立地为氢或视需要经卤素取代之C1-6-烷基、-N(R25)R26(其中R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基)、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基； 或R19为
其中 Q为-CH＜或-N＜， K及L系独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中，R27为氢或C1-6烷基； n及o系独立地为0、1、2、3或4； R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基； 惟若M为价键时，则E为-CONR22NR23R24。
R1可为C1-6-烷基，而a可为1。
d可为1，或b+c为4。
D为 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 其中 R2、R3、R4以及R5系独立地为氢或视需要经卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或 R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成 -(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键； h及f系独立地为0、1、2或3； g及e系独立地为0或1； M为-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；以及 R6及R7系独立地为氢、或C1-6-烷基。
于另一具体实施例中，D为 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 其中 R2、R3、R4及R5系独立地为氢或视需要经卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或 R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键； h及f系独立地为0、1、2或3；g及e系独立地为0或1；M为价键。
G可为
其中 R8、R9、R10、R11及R12系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6烷氧基；以及k为0或2。
J可为
其中 R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
E可为-CONR18R19、-COOR19或-(CH2)m-OR19，其中 m为0、1、2或3； R18及R19系独立地为氢或视需要经卤素取代之C1-6-烷基、-N(R25)R26(其中R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基)、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基。
E亦可为-CONR22NR23R24 其中 R22为氢、视需要经芳基或杂芳基之C1-6-烷基、或视需要经C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基； R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及 R24为氢、视需要经芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；或视需要经C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或 R22及R23可与其所附接之氮原子一起形成视需要经C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R22及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或 R23及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系。
另一种生长激素促泌素系以结构式II表示
式II之一个例示性化合物系于对掌碳(于式II中以星号(＊)所标示者)具有(R)构形。于所标示之对掌碳具有(R)构形之该式II化合物的化学名称为2-胺基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙基)-2-甲基丙酰胺，系以结构式III或其医药上可接受之盐表示
另一种生长激素促泌素系以结构式IV或其医药上可接受之盐表示
式中 R1为氢或C1-6-烷基； R2为氢或C1-6-烷基； L为
其中 R4为氢或C1-6烷基； p为0或1； q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4； r为1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R11及R12系独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系独立地为氢或C1-6烷基； R14为氢、芳基或杂芳基； 或L为
其中 p为0或1； q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4； r为0或1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R11及R12系独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系相互独立地为氢或C1-6烷基； R14为氢、芳基或杂芳基； G为-O-(CH2)-R17、
其中 R17、R18、R19、R20及R21系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； K为0、1或2； J为-O-(CH2)1-R22、
其中 R22、R23、R24、R25及R26系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基； l为0、1或2； a为0、1或2； b为0、1或2； c为0、1或2； d为0或1； e为0、1、2或3； f为0或1； R5为氢或视需要经一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R6及R7系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R8为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基； R6与R7或R6与R8或R7与R8可视需要形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1、2或3，以及U为-O-、-S-或价键； M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-； R27及R28系独立地为氢或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基。
R1可为C1-6-烷基。
R2可为C1-6-烷基。
L可为
其中，R4为氢或C1-6烷基； p为0或1； q、s、t、u系相互独立地为0、1、2、3或4； r为0或1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R11及R12系相互独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系相互独立地为氢或C1-6烷基；以及 R14为氢、芳基或杂芳基。
L可为
其中 q、s、t、u系相互独立地为0、1、2、3或4； r为0或1； q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4； R9、R10、R11及R12系相互独立地为氢或C1-6烷基； Q为＞N-R13或
其中 o为0、1或2； T为-N(R15)(R16)或羟基； R13、R15及R16系相互独立地为氢或C1-6烷基；以及 R14为氢、芳基或杂芳基。
G可为
其中 R17、R18、R19、R20及R21系相互独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
J可为
其中 R22、R23、R24、R25及R26系相互独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
M可为亚芳基或-CR27＝CR28-，其中，R27及R28系相互独立地为氢或视需要经芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基。
R6及R7可相互独立地为氢或C1-6-烷基。
R6及R7亦可形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系相互独立地为1、2或3，以及U为-O-、-S-或价键。
R8可为氢或C1-6-烷基。
另一种生长激素促泌素化合物系以结构式V表示。该式V化合物之化学名称为(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺且系以结构式V表示或其医药上可接受之盐
其它感兴趣之化合物包括下列各者及其医药上可接受之盐 1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
1-{(1R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
1-((2R)-2-{N-[(2E)4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酰基]-N-甲基胺基}-3-(联苯-4-基)丙酰基)4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
2-胺基-N-[(1R)-2-[4-苯甲基-4-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-侧氧基乙基]-2-甲基丙酰胺
2-胺基-N-{(1R)-2-[(3R)-3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-苯甲基氧基甲基-2-侧氧基-乙基}-2-甲基-丙酰胺
2-胺基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲基-3-(N′N′-二甲基肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-侧氧基乙基]-2-甲基丙酰胺
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙基酯
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙基酯
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙基酯
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙基酯
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙基酯
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酰基胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙基酯
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(胺基甲基)苯甲酰基胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙基酯
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-2-[4-苯甲基-4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-侧氧基乙基}-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-[(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-侧氧基乙基]酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-侧氧基乙基}-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-2-[3-苯甲基-3-N′，N′-二甲基-肼基羰基]哌啶-1-基}-1-(苯甲基氧基甲基)-2-侧氧基乙基}酰胺
2-胺基-N-{2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-侧氧基-乙基}-2-甲基丙酰胺
2-胺基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((联苯-4-基)甲基)-2-侧氧基乙基}-2-甲基丙酰胺
2-胺基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-侧氧基乙基}-2-甲基丙酰胺
2-胺基-N-{2-[3-苯甲基-3-(N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苯甲基氧基甲基)-2-侧氧基乙基}-2-甲基丙酰胺
2-胺基-N-{(1R-2-[3-苯甲基-3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苯甲基氧基甲基)-2-侧氧基乙基)-2-甲基丙酰胺
1-[(2R)-2-(2-胺基-2-甲基丙酰基胺基)-3-(1-H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸(吡咯啶-1-基)酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((3S)-3-(二甲基胺基甲基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((3S)-3-(二甲基胺基甲基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((2S)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((2S)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲基胺基)甲基)苯甲酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2烯酸N-((1R-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基]-2-苯基乙基}胺甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺
3-胺基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-甲基哌-1-基)-2-侧氧基乙基]-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-甲基哌-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)乙基]胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
3-胺基甲基-N-甲基-N-((1R)1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)乙基]胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)乙基]胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苯甲基-2-(4-甲基哌-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苯甲基-2-(4-甲基哌-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羟基环己基胺甲酰基)-2-苯基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基胺甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-胺基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基胺甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-甲基-5-(甲基胺基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺
另一种生长激素促泌素系以结构式VI或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示。结构式VI所表示之化合物的化学名称为(2E)-4-(1-胺基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-侧氧基乙基]-N-甲基胺甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。

另一种生长激素促泌素系以结构式VII或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示。结构式VII所表示之化合物的化学名称为(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)乙基]胺甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺。

另一种生长激素促泌素系以结构式VIII或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示。
结构式VIII所表示之化合物的化学名称为(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)乙基]胺甲酰基}2-(2-萘基)乙基)酰胺。

另一种生长激素促泌素系以结构式IX或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示。结构式IX所表示之化合物的化学名称为2-胺基-N-(2-(2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基胺基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基胺基)乙基)苯基)乙酰胺。

其它例示性生长激素促泌素可选自GHRP-1(式X)、GHRP-2(式XI)、GHRP-6(式XII)、NN703(式XIII)、伊帕瑞林(Ipamorelin)(式XIV)、卡莫瑞林(Capromorelin)(式XV)及MK-677(式XVI)以及上述任一者之类似物。



本文所使用之术语「呕吐症状」、「呕吐病症」、「恶吐」、「恶心」及「呕吐」可互换使用且意指相同意思。呕吐症状为彼等具有下述特征者经由口将胃内物质吐出之反射行为(reflexive act)，或可能发生此种反射行为之感觉。呕吐病症通常与化学治疗处理(化学治疗引发之恶心及恶吐(CINV))或外科手术(手术后恶心及恶吐(PONV))有关。由化学治疗处理所引起之呕吐症状可归类为三种类型(1)急性、(2)延迟性、以及(3)预期性。急性呕吐是在接受化学治疗的约24小时内发生，延迟性呕吐是在接受化学治疗的约24小时至约120小时之间发生(Grunberg et al.(2004)Cancer 1002261-8)。
本文所使用之术语「癌症症状负荷」系用作为癌症个体之生活质量或晚期癌症症状改善量之测量。于一具体实施例中，个体之癌症症状负荷系藉由安德森症状评估系统(Anderson Symptom Assessment System(ASAS))测量。
总体癌症症状负荷或呕吐病症之严重程度可由此技艺习知之级数来订定。例如，安德森症状评估系统(ASAS)为埃德蒙吞症状评估系统(Edmonton Symptom Assessment System)之改良形式，其包含疼痛、疲劳、恶心、沮丧、焦虑、嗜眠、呼吸短促、食欲、睡眠以及幸福感的评估(参见，Palmer et al.(2005)J.Pain and Symptom Management 6565-571)。ASAS要求病患将此等症状之各者的严重程度以0至10级来界定，其中，0＝无(或最佳)，而10＝对大程度(或可想象的最坏的情况)。个体之ASAS积分为其针对10种症状所回答之数值的总合。
或者，可使用赫斯基思量表(Hesketh scale)来将癌症化学治疗之急性致呕性(emetogenicity)分级(Hesketh et al.(1997)J.Clin.Oncology15103-109)。该赫斯基思量表提出五个致呕性级别。级别1是由非致呕性试剂所构成；级别2是由导致10至30％之病患恶吐之试剂所构成；级别3是由30至60％之病患经历呕吐之中度致呕性试剂所构成；级别4是由引起60至90％之病患呕吐之试剂所构成；以及程度5是由导致＞90％之病患恶吐之试剂所构成。
本文所使用之「个体」意指动物，例如哺乳动物，包含但不限于，灵长类动物(例如，人类)、乳牛、羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其它牛科动物、绵羊、马科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿目动物、或鼠科动物物种。于较佳具体实施例中，该哺乳动物为人类。
本文所使用之「治疗」或「处理」意指治疗、减轻、或预防个体呕吐。
本文所使用之「治疗有效量」意指足以引起所欲之生物反应的量。于本发明中，所欲之生物反应为治疗或预防呕吐。
治疗有效量或剂量系取决于病患的年龄、性别及体重以及病患现行的医疗状况。熟习该项技艺者可依据此等及其它因子而决定剂量，以达到所欲之生物反应。
生长激素促泌素之每日适当剂量可介于下述范围约1ng至约10,000mg；约5ng至约9,500mg；约10ng至约9,000mg；约20ng至约8,500mg；约30ng至约7,500mg；约40ng至约7,000mg；约50ng至约6,500mg；约100ng至约6,000mg；约200ng至约5,500mg；约300ng至约5,000mg；约400ng至约4,500mg；约500ng至约4,000mg；约1μg至约3,500mg；约5μg至约3,000mg；约10μg至约2,600mg；约20μg至约2,575mg；约30μg至约2,550mg；约40μg至约2,500mg；约50μg至约2,475mg；约100μg至约2,450mg；约200μg至约2,425mg；约300μg至约2,000mg；约400μg至约1,175mg；约500μg至约1,150mg；约0.5mg至约1,125mg；约1mg至约1,100mg；约1.25mg至约1,075mg；约1.5mg至约1,050mg；约2.0mg至约1,025mg；约2.5mg至约1,000mg；约3.0mg至约975mg；约3.5mg至约950mg；约4.0mg至约925mg；约4.5mg至约900mg；约5mg至约875mg；约10mg至约850mg；约20mg至约825mg；约30mg至约800mg；约40mg至约775mg；约50mg至约750mg；约100mg至约725mg；约200mg至约700mg；约300mg至约675mg；约400mg至约650mg；约500mg；或约525mg至约625mg。
生长激素促泌素之其它每日适当剂量包含下述剂量约1ng或大于1ng；约5ng；约10ng；约20ng；约30ng；约40ng；约50ng；约100ng；约200ng；约300ng；约400ng；约500ng；约1μg；约5μg；约10μg；约20μg；约30μg；约40μg；约50μg；约100μg；约200μg；约300μg；约400μg；约500μg(0.5mg)；约1mg；约1.25mg；约1.5mg；约2.0mg；约2.5mg；约3.0mg；约3.5mg；约4.0mg；约4.5mg；约5mg；约10mg；约20mg；约30mg；约40mg；约50mg；约100mg；约200mg；约300mg；约400mg；约500mg；约600mg；约625mg；约650mg；约675mg；约700mg；约725mg；约750mg；约775mg；约800mg；约825mg；约850mg；约875mg；约900mg；约925mg；约950mg；约975mg；约1000mg；约1025mg；约1050mg；约1075mg；约1100mg；约1125mg；约1150mg；约1175mg；约1200mg；约1225mg；约1250mg；约1275mg；约1300mg；约1325mg；约1350mg；约1375mg；约1400mg；约1425mg；约1450mg；约1475mg；约1500mg；约1525mg；约1550mg；约1575mg；约1600mg；约1625mg；约1650mg；约1675mg；约1700mg；约1725mg；约1750mg；约1775mg；约1800mg；约1825mg；约1850mg；约1875mg；约1900mg；约1925mg；约1950mg；约1975mg；约2000mg；约2025mg；约2050mg；约2075mg；约2100mg；约2125mg；约2150mg；约2175mg；约2200mg；约2225mg；约2250mg；约2275mg；约2300mg；约2325mg；约2350mg；约2375mg；约2400mg；约2425mg；约2450mg；约2475mg；约2500mg；约2525mg；约2550mg；约2575mg；约2600mg；约3,000mg；约3,500mg；约4,000mg；约4,500mg；约5,000mg；约5,500mg；约6,000mg；约6,500mg；约7,000mg；约7,500mg；约8,000mg；约8,500mg；约9,000mg；或约9,500mg。
生长激素促泌素之适当剂量可介于下述范围每日约1至150mg，诸如约10mg至约100mg，例如，约20mg至约80mg，诸如每日约30mg至约60mg，诸如每日约50mg。该剂量可呈单一剂量(singledosage)投予；或呈多剂量(multiple dosages)投予，例如，每日投予1至4次或更多次。当使用多剂量时，各剂量的量可相同或不相同。
额外治疗剂之适当剂量可与上文有关生长激素促泌素所讨论之范围相同。生长激素促泌素之剂量与额外试剂之剂量可相同或不相同。额外试剂之适当剂量可于文献中找到。
投药 可视需要进行投药以预防或治疗呕吐病症。当该化学治疗剂可能造成恶心或恶吐时，生长激素促泌素的投予可在化学治疗剂投予之前或之后进行，或与该化学治疗剂同时进行。
医药组成物及投予方法 本发明之生长激素促泌素(于本文中亦称为「活性化合物」)可合并于医药组成物中。此种医药组成物典型包含生长激素促泌素以及医药上可接受之载剂。本文所使用之术语「医药上可接受之载剂」包含可与医药投药相容之溶剂、悬浮介质、涂覆(coating)、抗菌剂及抗真菌剂、等渗压剂及吸收延迟剂等。辅助之活性化合物亦可合并于该组成物中。
医药组成物可与投药说明书一起内含于容器、包装或配量器(dispenser)中。
医药组成物系经调配以适合于其所欲之投药途径。投药途径之实例包含非口服，例如，静脉内、皮内、皮下；口服(例如，吸入)；经皮(局部)；经黏膜；以及直肠投药。用于非口服、皮内、或皮下之溶液或悬浮液可包含下列成分无菌稀释剂，诸如注射用水、生理食盐水、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐、或磷酸盐；以及用于调整张力之试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。pH值可使用酸或碱予以调整，诸如盐酸或氢氧化钠。非口服制剂可封装于玻璃制或塑料制之安瓿、抛弃式注射器或多剂量药瓶(vial)中。本发明方法所使用之化合物可经调配以藉由任何适当之途径投药，该等途径为例如口服或非口服，例如经皮、经黏膜(例如，舌下、舌、(经)颊、阴道(例如，经阴道以及近阴道周围)、鼻(内)、(经)直肠)、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、吸入、以及局部投药。于较佳具体实施例中，生长激素促泌素系经口服投药。
适当之组成物及剂型包含锭剂、胶囊剂、膜衣锭剂(caplet)、丸剂、软胶囊、口含锭、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、细粒、颗粒、经皮贴片、凝胶、粉末、小丸剂、乳浆剂、菱形锭剂、乳霜、糊剂、硬膏剂、洗剂、片剂、栓剂、液体喷雾剂、干燥粉末、或气雾化调剂。
化合物较佳系经口投予。适当之口服剂型包含，例如，藉由习知方法使用医药上可接受之赋形剂所制备之锭剂、胶囊剂、或膜衣锭剂，该等赋形剂为例如黏结剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或氧化硅)；崩散剂(例如，乙醇酸淀粉钠)；或湿润剂(十二烷基硫酸钠)。若需要，可例如使用适当方法将锭剂包衣，以使其易于吞服或使活性化合物延迟释放。用于口服投药之液体制剂可呈溶液、糖浆、或悬浮液形式。液体制剂(例如，溶液、糖浆及悬浮液)亦适用于口服投药且可藉由习知方法使用医药上可接受之添加剂制备，该等添加剂为例如悬浮剂(例如，山梨醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如，杏仁油、油性酯(oily ester)或乙醇)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
本文所使用之术语「医药上可接受之盐」意指欲投予之化合物之盐，其系由医药上可接受之非毒性酸所制备，该非毒性酸包含无机酸、有机酸、其溶剂合物、水合物或晶笼化合物。此种无机酸之实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、及磷酸。适当之有机酸可选自，例如，有机酸之脂族酸类、芳族酸类、羧酸类及磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、2-羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、黏酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、顺丁烯二酸、糠酸、麸胺酸、苯甲酸、邻胺苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、亚甲基双羟萘酸(朴酸)((embonic acid(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对胺苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。
所揭示之生长激素促泌素可制备为其水合物形式(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)，以及溶剂合物形式。
咸了解生长激素促泌素化合物可藉由，例如，使用适当方法筛选分子库或分子集而予以界定。感兴趣之化合物的另一个来源为组合库(combinatorial library)，该组合库可包括许多结构上可区分之分子物种。组合库可用于界定先导化合物或用于将先前所界定之先导化合物最适化。此种组合库可藉由组合化学(combinatorial chemistry)之习知方法予以制造并藉由适当方法筛选。
立体化学 本文所描述之许多化合物可具有一个或多个对掌中心，因此可呈不同镜像异构物形式存在。视需要，对掌碳可使用星号(＊)予以标示。本发明结构式中，当键结于对掌碳的键是以直线描绘时，应理解为包含对掌碳之(R)及(S)构形两者，因此两种镜像异构物及其混合物均包含于该结构式中。如此技术领域所使用，当欲明确说明对掌碳周围之绝对构形时，结合于该对掌碳的一个键可描绘为楔形(在平面上方键结于原子)而另一键可描绘为连续短并行线之楔形(在平面下方键结于原子)。可使用凯恩-英格尔德-波莱劳格(Cahn-Ingold-Prelog)系统来指定对掌碳之(R)或(S)构形。
当本发明化合物具有两个或更多个对掌碳时，其可具有两种以上之光学异构物且可呈非对映异构物形式存在。例如，当具有两个对掌碳时，化合物可具有高达4种光学异构物以及两对对映异构物((S，S)/(R，R)以及(R，S)/(S，R))。对映异构物对(例如，(S，S)/(R，R))彼此相互为镜像立体异构物。非对映之立体异构物(例如，(S，S)以及(R，S))为非镜像异构物。非对映异构物对可藉由熟习该项技艺者所知之方法(例如，层析法或结晶法)予以分离，以及各对中之个别的镜像异构物可如前所述予以分离。本发明包含此等化合物之各个非镜像异构物以及其混合物。
变量之定义 于上述结构式及本说明书全文中，下列术语具有所指明之含义 上文所列之C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C1-4-烷基或C1-4-亚烷基系意欲包含彼等于直链或分支链或环状构形中具有所容许之指定长度的烷基或亚烷基。直链烷基之实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基，以及其相对应之二价部份(moiety)，例如亚乙基。分支链烷基之实例为异丙基、第二丁基、第三丁基、异戊基及异己基，以及其相对应之二价部份，例如亚异丙基。环状烷基之实例为C3-6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基，以及其相对应之二价部份，例如亚环丙基。
上文所列之C1-6-烷氧基系意欲包含彼等于直链或分支链或环状构形中具有所指定之长度的烷氧基。直链烷氧基之实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。分支链烷氧基之实例为异丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、异戊氧基及异己氧基。环状烷氧基之实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基及环己氧基。
上文所列之C1-7-酰基系意欲包含彼等于直链或分支链或环状构形中具有所指定之长度的酰基。直链酰基之实例为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。分支链酰基之实例为异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基等。环状酰基之实例为环戊基羰基、环己基羰基等。
于本文中，术语「芳基」系意欲包含单价碳环芳香族环部分，该环部分为单环、双环或多环，例如，苯基及萘基，且可视需要经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、胺基或芳基取代。
于本文中，术语「亚芳基」系意欲包含二价碳环芳香族环部分，该环部分为单环、双环或多环，例如，系选自亚苯基及亚萘基所组成之群组，且可视需要经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、胺基或芳基取代。
于本文中，术语「杂芳基」系意欲包含单价杂环芳香族环部分，该环部分为单环、双环或多环，例如，系选自吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基(pyrazinediyl)、或异噻唑基所组成之群组，且可视需要经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、胺基或芳基取代。
于本文中，术语「亚杂芳基」系意欲包含二价杂环芳香族环部分，该环部分为单环、双环或多环，例如，系选自吡啶二基、1-H-四唑二基、噻唑二基、咪唑二基、吲哚二基、嘧啶二基、噻二唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噁二唑二基、噻吩二基、喹啉二基、吡嗪二基、或异噻唑二基所组成之群组，且可视需要经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、胺基或芳基取代。
于本文中，术语「杂环系」系意欲包含芳香族以及非芳香族环部分，该环部分可为单环、双环或多环，且于其环结构内含有至少一个(例如，一个、两个、或三个)氮原子以及视需要之一个或多个(例如，一个或两个)其它杂原子，例如，硫或氧原子。杂环系较佳系选自吡唑、哒嗪、三嗪、吲唑、二氮杂萘、噌啉(cinnoline)、吡唑啶、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪(dithiazine)、吡咯、咪唑、吡唑、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、异吲哚啉、或吗啉。
术语「卤素」系意欲包含氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)及碘(I)。
范例 现在将藉由下列实施例来说明本发明，该等实施例并非意欲以任何方式限制本发明。
实施例1 设计双盲、安慰剂对照组、随机化研究来调查生长激素促泌素用于治疗呕吐病症之能力。
纪录82位人类个体于12周之平行研究。于82位个体中，将74位个体归为意向治疗组(intent to treat group；ITT)。此74位个体皆患有进展中之癌症，接受至少一种剂量之研究药物，且进行至少一种给药后之功效测量。将74位个体分为两组安慰剂组以及RC-1291组。36位安慰剂组个体中有30位以及38位RC-1291组个体中有33位系接受某种形式之化学治疗。RC-1291组每日接受50mg(2个25mg胶囊)之RC-1291。安慰剂组每日接受2个胶囊。
将投予至癌症病患之RC-1291的功效以及投予至相似组病患之安慰剂的功效进行比较。为了测定RC-1291于减轻个体之癌症症状负荷(亦即，生活质量(Quality-of-Life))的能力，个体系于研究之前、研究期间、以及研究完成时实施安德森症状评估系统(Anderson SymptomAssessment System(ASAS))试验。ASAS试验是经由要求个体对下列10个症状的严重程度以0至10的级别加以评分而进行疼痛、疲劳、恶心、沮丧、焦虑、嗜眠、呼吸短促、食欲、睡眠以及幸福感(参见Palmeret al.(2005)J.Pain and Symptom Management 6565-571)。下文反映将ASAS积分倒置，因此，较高之数值反映较佳之生活质量。
在12周之研究后(病患于研究期间接受标准的恶心症状照护)，据报告，投予RC-1291之病患的总ASAS积分相对于基线系增加1.52，而投予安慰剂之病患的总ASAS积分相对于基线系降低5.13。两组间之总ASAS积分的总体差异为6.66，在统计上系显著的(p＝0.0287)，显示经RC-1291治疗之病患相对于接受安慰剂之病患具有显著增加之生活质量且减轻了癌症症状负荷。尤其，相对于接受安慰剂之病患，以RC-1291治疗之癌症病患于ASAS恶心症状等级呈现统计学上显著之降低(处理组间之总体差异＝1.46，p＝0.0046)。
于个别之交叉研究中，16位癌症病患系如上述以RC-1291或安慰剂处理3天，停药至5天，接着再投予安慰剂或RC-1291(病患在起始的3天期间并未接受的那一种)。在16位安慰剂组个体中有12位以及在16位RC-1291组个体中有11位系接受某种形式之化学治疗。
观察两处理组间于ASAS恶心症状等级之总体差异以RC-1291处理，观察到恶心感降低；以安慰剂处理则观察到恶心感增加。两处理组间之总体差异为0.71，接近统计显著性(p＝0.0756)。此等结果证实RC-1291可快速产生抗恶心效用，该抗恶心效用系于3天内发生。
总体而言，此等结果证实，不同于饥饿激素胜肽(其已显示仅在经侧脑室投予时止吐)，饥饿激素受体促效剂诸如RC-1291在经全身性投予(例如，口服投予)时显现止吐性质。
实施例2 伊帕瑞林(Ipamorelin)于雪貂(ferret)之止吐活性评估的药理学研究 此研究之目的在于评估以西伯拉丁(cisplatin)对雪貂处理后进行单剂静脉内注射(缓释丸)伊帕瑞林(Ipamorelin)之止吐反应。
方法及实验设计 此实验使用30只雄性雪貂(24周大)。到达后，由合格之兽医人员对所有动物进行一般性身体检查，以确保正常之健康状态。为了使动物习惯实验适环境，在收到动物至开始处理间系提供至少一周的环境适应期。
使动物个别居住在具有条状地面且配备有自动给水阀之不锈钢笼子中。各笼子皆以彩色编码之笼卡予以清楚标记，笼卡中指明研究计划、群组、动物编号以及性别。各动物皆独特地以耳标识别。
将动物随机分配为下列群组
a在投予对照组物品/参考组物品/试验组物品之前，先将西伯拉丁(10mg/kg)以单剂腹腔内注射方式投予。
b动物接受对照组物品/参考组物品/试验组物品之两次单独的静脉内注射。第一次注射是在西伯拉丁投予后立即投予，第二次注射是在30分钟后投予。
c由于一般健康状况，在处理之前，动物编号104系以动物编号114取代。
剂量调剂之制备 在按剂量给药之前，先将适当量之试验组物品溶解于媒剂中以制备4mg/mL之原液(stock solution)，于调配该原液(4mg/mL)时，系添加两当量之冰醋酸，并(视需要)藉由添加1N NaOH将pH值调整至7.5±0.2。接着使用0.22μm PVDF过滤器将原液进行无菌过滤，再等分为每日给药剂量并冷冻(约-20℃)保存至用于制备剂量调剂为止。
试验组物品剂量调剂系于每日给药时制备。将适当等分之试验组物品原液(4mg/mL)于室温解冻。接着将适当量之原液(4mg/mL)以适当体积之媒剂(0.9％氯化钠注射液)稀释，以达到所欲之最终浓度。
饥饿激素调剂系于每日给药时制备。将参考组物品之所需量与适当体积之媒剂(0.9％氯化钠注射液)混合以达到所欲之最终浓度。
西伯拉丁调剂系于一次制备以供两天给药。将所需量之西伯拉丁与适当体积之媒剂(0.9％氯化钠注射液)混合以达到所欲之最终浓度。西伯拉丁调剂系保存于冷藏(2至8℃)并避光至使用为止。
试验动物之准备 投药 给药前使雪貂禁食一夜，约16小时的时间。
在开始给药前约15分钟，让所有动物接受约50g(半罐)之市售猫食。
每日对各组约相等数量之动物给药，连续给药数天。在西伯拉丁之单剂腹腔注射后，立即经由头静脉或隐静脉以缓慢静脉注射方式投予对照组物品/参考组物品/试验组物品。三十分钟后，再经由头静脉或隐静脉以缓慢静脉注射方式进行对照组物品/参考组物品/试验组物品之第二次缓慢静脉注射投予。于各次投予时，剂量体积为5mL/kg(西伯拉丁以及对照组物品/参考组物品/试验组物品)且实际投予剂量系以各动物之最近实际体重为基础。
止吐反应分析试验 给药后，监测并观察雪貂之呕吐事件达大约四个小时，该四个小时系以10分钟为间隔再细分。在总观察期(给药后4个小时)期间，纪录第一次干呕或恶吐事件前之时间(潜伏期)，以及于每10分钟之间隔纪录干呕及恶吐期的总次数。
为达此研究之目的，呕吐事件系定义为与自胃肠道将固体或液体物质由口排出(亦即，恶吐)有关或与物质通过(亦即，干呕)无关之节律性腹部收缩。当动物于笼子中改变姿势或当干呕及/或恶吐间之间隔超过约5秒的时间，干呕及/或恶吐事件系视为独立的。
统计方法 计算由动物所得到之数据数据的群组平均值及平均标准误差(SEM；standard errors of the mean)。接着进行统计学比较。
止吐反应系藉由个别观察下列各者而进行评估潜伏期、每10分钟间隔中发生干呕之干呕事件平均值、每10分钟间隔中发生恶吐之恶吐事件平均值、观察期间之干呕事件总频率、观察期间之恶吐事件总频率、10分钟间隔中发生干呕之总次数、以及10分钟间隔中发生恶吐之总次数。于整个动物观察期间都没有干呕或恶吐事件时，潜伏期系设为4小时以及每间隔中发生干呕/恶吐之干呕/恶吐事件平均值系设为0。这七个参数系分别提供于下列统计学比较。
使用非参数克鲁斯凯-沃利斯试验(non-parametric Kruskal-Wallistest)来比较所有考虑之群组。若克鲁斯凯-沃利斯试验为显著的(p≤0.05)，则使用杜纳试验(Dunn′s tests)将生理食盐水对照组与各处理组做比较。
结果 死亡率及临床症状(Clinic Signs) 此研究并无给药相关之死亡与临床症状。
止吐反应 生理食盐水对照组动物于4个小时之观察期期间分别展现4.89与1.78之干呕与恶吐事件平均值。
经饥饿激素处理之动物于4个小时之观察期期间分别展现7.00与1.06之干呕与恶吐事件平均值。干呕或恶吐之起始时间和次数在统计学上与生理食盐水对照组动物并无差异。
反之，经伊帕瑞林处理之动物于4个小时之观察期期间分别展现1.14与0.75之干呕与恶吐事件平均值。在投予西伯拉丁之后，经伊帕瑞林处理之动物于呕吐反应之起始时间展现了幅度不大、非统计学上显著的延迟(p＞0.05)。相较于生理食盐水对照组动物，干呕事件次数减少了82％，已达到统计显著性(p＜0.05)。相对于生理食盐水对照组，恶吐事件之减少并未到达统计显著性(p＞0.05)。
结论 总之，相较于经生理食盐水处理之对照组(p≤0.05)，经静脉投予伊帕瑞林(1.0mg/kg/剂)之雄性雪貂显著降低了干呕事件之次数。相较于经生理食盐水处理之对照组动物，伊帕瑞林于降低恶吐事件次数之效用并未到达统计显著性。
相较于对照组动物，经静脉投予剂量为0.25mg/kg/剂(i.v.)之饥饿激素并未展现显著之功效。
权利要求
1.一种治疗患有呕吐或处于患有呕吐风险之个体之方法，该方法包括将有效量之生长激素促泌素投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式I或其医药上可接受之盐表示
式中
R1为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
a及d系独立地为0、1、2或3；
b及c系独立地为0、1、2、3、4或5，惟b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中
R2、R3、R4及R5系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或
R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成
-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键；
h及f系独立地为0、1、2或3；
g及e系独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6及R7系独立地为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k及l系独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、
-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、
-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或
-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及R24为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或
R22及R23可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R22及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R23及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；
其中m为0、1、2或3，
R18、R19及R21系独立地为氢；或视需要经卤素取代之C1-6-烷基；-N(R25)R26，其中R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基；羟基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基羰基氧基；或芳基；
或R19为
其中
Q为-CH＜或-N＜，
K及L系独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，
其中，R27为氢或C1-6烷基；
n及o系独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；
惟若M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
2.如权利要求第1项之方法，其中，该生长激素促泌素系以结构式II或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
3.如权利要求第1项之方法，其中，该生长激素促泌素系以结构式III或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
4.如权利要求第1项之方法，其中，该生长激素促泌素系以结构式IV或其医药上可接受之盐表示
式中
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；
L为
其中
R4为氢或C1-6烷基；
p为0或1；
q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11及R12系独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
其中
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15及R16系独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
或L为
其中
p为0或1；
q、s、t、u系独立地为0、1、2、3或4；
r为0或1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11及R12系独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
其中
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15及R16系相互独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
G为-O-(CH2)-R17、
其中
R17、R18、R19、R20及R21系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
K为0、1或2；
J为-O-(CH2)1-R22、
其中
R22、R23、R24、R25及R26系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
1为0、1或2；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
d为0或1；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
R5为氢或视需要经一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
R6及R7系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
R8为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
R6与R7或R6与R8或R7与R8可视需要形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1、2或3，以及U为-O-、-S-或价键；
M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27及R28系独立地为氢或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基。
5.如权利要求第4项之方法，其中，该生长激素促泌素系以结构式V或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物表示
6.如权利要求第1项之方法，其中，该生长激素促泌素系选自下列各式或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物所组成之群组
式VI
式VII
式VIII
式IX
式X
式XI
式XII
式XIII
式XIV
式XV
以及式XVI
7.如权利要求第1项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约25mg/天至150mg/天之间。
8.如权利要求第7项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约50mg/天至100mg/天之间。
9.如权利要求第8项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量为约50mg/天。
10.一种治疗或预防个体呕吐之方法，包括将有效量之生长激素促泌素投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式III表示
11.如权利要求第1项之方法，其中，该个体系接受化学治疗。
12.如权利要求第10项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约25mg/天至150mg/天之间。
13.如权利要求第12项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约50mg/天至100mg/天之间。
14.如权利要求第13项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量为约50mg/天。
15.一种治疗患有呕吐或处于患有呕吐风险之个体之方法，包括将有效量之生长激素促泌素投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式III表示
16.如权利要求第15项之方法，其中，该个体系接受化学治疗。
17.如权利要求第15项之方法，其中，该生长激素促泌素的投予量系介于约25mg/天至150mg/天之间。
18.如权利要求第17项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约50mg/天至100mg/天之间。
19.如权利要求第18项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量为约50mg/天。
20.如权利要求第1至19项中任一项之方法，其中，该生长激素促泌素系经口投予。
21.一种治疗患有呕吐或处于患有呕吐风险之个体之方法，包括将有效量之生长激素促泌素经口投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式III表示
22.如权利要求第21项之方法，其中，该个体系接受化学治疗。
23.如权利要求第21项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约25mg/天至150mg/天之间。
24.如权利要求第23项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约50mg/天至100mg/天之间。
25.如权利要求第24项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量为约50mg/天。
26.一种改善个体ASAS积分之方法，包括将有效量之生长激素促泌素投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式I或其医药上可接受之盐表示
式中
R1为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
a及d系独立地为0、1、2或3；
b及c系独立地为0、1、2、3、4或5，惟b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中
R2、R3、R4及R5系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或
R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成
-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键；
h及f系独立地为0、1、2、或3；
g及e系独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6及R7系独立地为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k及l系独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、
-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、
-(CH2)m-OCOR20-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或
-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及R24为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或
R22及R23可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R22及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R23及R24可与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19及R21系独立地为氢；或视需要经卤素取代之C1-6-烷基；-N(R25)R26，其中R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基；羟基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基羰基氧基；或芳基；
或R19为
其中
Q为-CH＜或-N＜，
K及L系独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或共价键，其中，R27为氢或C1-6烷基；
n及o系独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；
惟若M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
27.一种改善个体ASAS积分之方法，包括将有效量之生长激素促泌素经口投予至该个体，藉以治疗该个体，其中，该生长激素促泌素系以结构式III表示
28.如权利要求第27项之方法，其中，该个体系接受化学治疗。
29.如权利要求第27项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约25mg/天至150mg/天之间。
30.如权利要求第29项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量系介于约50mg/天至100mg/天之间。
31.如权利要求第30项之方法，其中，该生长激素促泌素之投予量为约50mg/天。
32.一种医药组成物，包括生长激素促泌素、一种或多种额外之止吐剂、以及医药上可接受之载剂，其中，该生长激素促泌素系以结构式I或其医药上可接受之盐表示
式中
R1为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
a及d系独立地为0、1、2或3；
b及c系独立地为0、1、2、3、4或5，惟b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中
R2、R3、R4及R5系独立地为氢或视需要经一个或多个卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之C1-6烷基；或
R2与R3或R2与R4或R3与R4可视需要形成
-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中，i及j系独立地为1或2，以及U为-O-、-S-或价键；
h及f系独立地为0、1、2、或3；
g及e系独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6及R7系独立地为氢、或视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及R17系独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k及l系独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、
-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、
-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或
-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；R23为视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或C1-7-酰基；以及R24为氢、视需要经一个或多个芳基或杂芳基取代之C1-6-烷基、或视需要经一个或多个C1-6-烷基取代之芳基或杂芳基；或
R22及R23与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R22及R24与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；或
R23及R24与其所附接之氮原子一起形成视需要经一个或多个C1-6-烷基、卤素、胺基、羟基、芳基或杂芳基取代之杂环系；
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19及R21系独立地为氢；或视需要经卤素取代之C1-6-烷基；-N(R25)R26，其中，R25及R26系独立地为氢或C1-6烷基；羟基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基羰基氧基；或芳基；
或R19为
其中
Q为-CH＜或-N＜，
K及L系独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、
-NR27-或共价键，其中，R27为氢或C1-6烷基；
n及o系独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；
惟若M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
33.一种用于治疗呕吐之医药组成物，包括以下列结构式III或其医药上可接受之盐、溶剂合物或水合物所表示之生长激素促泌素、一种或多种止吐剂、以及医药上可接受之载剂
34.如权利要求第33项之医药组成物，系包括介于约10mg至150mg之间的该生长激素促泌素。
35.如权利要求第34项之医药组成物，系包括介于约10mg至100mg之间的该生长激素促泌素。
36.如权利要求第35项之医药组成物，系包括介于约10mg至50mg之间的该生长激素促泌素。
37.如权利要求第36项之医药组成物，系包括介于约10mg至25mg之间的该生长激素促泌素。
38.如权利要求第37项之医药组成物，系包括介于约10mg至15mg之间的该生长激素促泌素。
39.如权利要求第32至38项中任一项之医药组成物，其中，该医药组成物系调配为口服投予。
40.一种用于治疗呕吐之套组，包括权利要求第32至39项中任一项之医药组成物以及使用说明。
41.如权利要求第40项之套组，系用于治疗由化学治疗所引发之呕吐。
全文摘要
本发明系有关藉由将有效量之生长激素促泌素化合物或其医药上可接受之盐、水合物或溶剂合物投予至个体而治疗或预防呕吐并改善个体之ASAS积分之方法。
文档编号C07D213/00GK101678064SQ200880011486
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月10日 优先权日2007年4月10日
发明者W·R·曼, W·J·波尔维诺 申请人:赫尔辛医疗(美国)有限公司