作为生长激素促分泌素的取代的二肽的制作方法

专利名称：作为生长激素促分泌素的取代的二肽的制作方法
由脑垂体分泌的生长激素对生物的发育具有广泛的作用。已经证明对生长激素水平的人工控制具有显著的治疗用途。还已证明补充人生长激素可以有效治疗人生长激素的缺乏及其相关的疾病。除此应用之外，研究还揭示生长激素的新的、显著的性质，这些研究对于控制生长激素水平相当重要。例如，临床研究表明生长激素的补充可以用于抗人的衰老疾病。已经表明动物的生长激素水平升高可以导致瘦肌肉量的增加。后一观察的应用可以使得瘦肉产品的产量增加或使得产生更大和/或更健壮的动物。
尽管生长激素可以由脑垂体自然产生，但是生长激素分泌入血液却是由第二种蛋白即生长激素释放因子(GRF)控制的。这类激素在本领域内已知的有体激泌素(somatocrinin)、生长激素释放激素(GHRH)和生长释放激素(GRH)。
有两种增加生长激素循环水平的方法(1)直接增加生物体的人生长激素水平，或者(2)增加生物体天然产生生长激素的倾向。后一方法可以通过补充GRF达到。已经证明GRF可以增加生长激素的体内循环水平(Rivier等，Nature(London)，300276(1982))。人们已广泛研究了GRF(包括其结构类似物)对生长激素产生的作用。作为直接补充剂使用GRF的首要障碍为其在体内具有短的寿命(L.A.Frohman等，Journal of Clinical Investigation，78906(1986))。因此，需要更有效和/或更持久的GRF分子以开发有效的人治疗药或动物饲养剂。
已经用多种方法对GRF的结构进行了修饰，从而产生了更持久和/或更有效的GRF类似物。已经证明自N-末端的前29个氨基酸足以保持全部的GRF活性(Speiss等，Biochemistry，216037(1982))。一种方法是在GRF分子的各区域加入新的D-氨基酸残基(V.A.Lance等，Biochemical and Biophysical Research Communications，119265(1984)；D.H.Coy等，Peptides，8(增补1)49(1986))。另一个方法是通过在N-末端区域加入肽键等排物对GRF肽骨架进行修饰(D.Tourwe，Janssen.Chim.Acta，33(1985)；S.J.Hocart等，Journal of MedicinalChemistry，331954-58(1990))。一系列很有活性的GHRH的类似物在1992年10月28日公开的欧洲专利公布号511,003中有介绍。
除GHRH作用外，还有多种已知可释放生长激素的途径。例如化学品像精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、血管升压素和胰岛素诱导的低血糖以及活动像睡眠和运动均可间接引起垂体释放生长激素，这可能是通过减少促生长素抑制素分泌或通过增加GHRH的分泌而以某种方式对下丘脑产生作用进行的。
在需要增加生长激素水平的情况下，该问题通常可以通过提供外源性生长激素或通过给予GHRH或刺激生长激素产生或释放的相关肽基化合物来解决。无论是哪一种情况，均要求所述化合物的肽基性质可以使其经注射给药。
已经开发了可以刺激内源性生长激素释放的其它化合物，如与GHRH相关的类似的肽基化合物。尽管这些肽比生长激素小很多，但是它们仍然易受代谢不稳定性的影响。
给予六肽生长激素释放肽-6(GHRP-6)可以使得许多种属(包括人)分泌生长激素。该肽为一系列合成的肽之一，其结构是基于五肽甲硫氨酸-脑啡肽。已经证明GHRP可以特异性地与脑垂体结合，尽管该结合不涉及类阿片、GHRH或促生长素抑制素受体。
近年来人们已经作了大量努力来开发该系列化合物的非肽基类似物。此类化合物(称为生长激素促分泌素)应该是口服可生物利用的、可诱导生长激素的产生或释放，并且可以与GHRH产生协同或增效作用。这些化合物为非肽基性质的化合物，因此比生长激素、生长激素释放激素或这两种蛋白之一的类似物更具代谢稳定性。
本发明的化合物特别符合需要，这是由于这些化合物在体内具有增强的药物活性。
本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式I其中R1为NHR10或C1-C6烷基NHR10；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6亚烷基(OH)R11、以及氨基保护基；R11选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基(O)C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R3选自任选取代的芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；R4为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6链烯基；R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；W为-CH2C6H4-或-(CH2)m，其中m为选自1至4的数；R6和R7独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基，或R6和R7可与它们连接的碳原子一起形成任选为部分不饱和的最多含有8个原子的碳环；R8选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-芳基-芳基(K1)(K2)、-N-芳基-芳基(K1)(K2)、-S-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基，其中K1为卤基或-CF3，K2为氢、卤基或-CF3，并且Q为-S(O)2-或-C(O)-。
本发明还涉及含有单独的或与其它生长激素促分泌素化合物和/或适当的抗骨吸收剂结合的式I化合物的药用制剂，以及所述化合物和/或制剂至少在增加哺乳动物内源性生长激素水平中的用途。
本发明进一步涉及治疗或预防生理性疾病的方法，该疾病可以通过增加内源性生长激素来调节，所述方法包括给予需要所述治疗的动物有效量的式I化合物。
本发明的一个备选的实施方案为式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3选自芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；以及R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基。
本发明一个优选的实施方案为式II的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式II其中
R1为NHR10或C1-C6烷基NHR10；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6亚烷基(OH)R11和氨基保护基；R11选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基(O)C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R3选自芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；R4为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6链烯基；R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R6和R7独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基，或R6和R7可与它们连接的碳原子一起形成任选为部分不饱和的最多含有8个原子的碳环；R8选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-芳基-芳基(K1)(K2)、-N-芳基-芳基(K1)(K2)、-S-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基，其中K1为卤基或-CF3，K2为氢、卤基或-CF3，并且Q为-S(O)2-或-C(O)-；和m为1至2的数。
本发明另一个优选的实施方案为式III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式III其中R13为3-苯基丙基、苯基甲氧基甲基、3-吲哚基甲基或环己基甲基；R15为氢、甲基、乙基或正丙基；R16和R17同时为甲基或乙基，或与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷；R18选自氢、甲基或乙基；R19为噻吩基、萘基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、O-苯基或苯基，这些基团任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、羟基、硝基、卤基、SO2(C1-6烷基)和氰基；和Q为-S(O)2-或-C(O)-。
本发明还涉及式IV的化合物，其中R13至R19与式III中的定义相同 式IV本发明还涉及式IVA的化合物，所述化合物与式IV的化合物结构相似，不同之处在于R16和R17与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷。
本发明还涉及式V的化合物，其中R13至R19与式III中的定义相同 式V本发明还涉及式VA的化合物，所述化合物与式V的化合物结构相似，不同之处在于R16和R17与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷。
本发明还涉及制备式I的化合物的方法。
除特别指明外，在本发明的实施例中使用的术语和缩写具有它们通常的意义。例如“℃”指摄氏度；“N”指当量或当量浓度；“mmol”指毫摩尔；“g”指克；“ml”指毫升；“M”指摩尔或摩尔浓度；“MS”指质谱；“FDMS”指场致解吸质谱；“IS”指离子喷雾电离；“EI”指电子轰击电离；“UV”指紫外光谱；“IR”指红外光谱和“NMR”指核磁共振波谱。
在此所用的术语“C1-C6烷基”指1-6个碳原子的直链或支链一价饱和的脂族链，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C6烷基”的定义中包括术语“C1-C4烷基”。
在此所用的术语“环烷基”指3-6个碳原子的环化链，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤基”代表氯基、氟基、溴基或碘基。卤基最优选为氯基或溴基。
“C1-C6烷氧基”代表连接有氧原子的1-6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷氧基一般包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”的定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”代表连接有羰基部分的1-5个碳原子的直链或支链烷基。C2-C6链烷酰基一般包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基等。
“C1-C6亚烷基”指1-6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族链，包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚己基等。
术语“芳基”代表芳环和具有1-4个杂原子的5-7元单环或双环的芳族残基(“杂芳基”)，包括(但不限于)苯基、萘基、联苯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基等。术语“碳环芳基”指不含任何杂原子的芳环(该环不是杂芳基)。
术语“任选取代的芳基”、“任选取代的N-芳基”和“任选取代的S-芳基”指相应的芳基(如上述，所述芳基可含有杂原子)各自任选被一至四个独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OCF3、酰胺、芳基、芳氧基、SO2(C1-C6烷基)、NH酰胺、羧酰胺、磺酰胺、NH磺酰胺、酰亚胺、羟基、羧基、硝基、卤基、三(氯或氟)甲基和氰基。所述芳环可以连接于任何得到稳定结构的碳原子或杂原子上。此处定义包括3，4-亚甲二氧基苯基。
术语“-O-芳基”指通过O基与母体分子键合的芳氧基取代基。术语“任选取代的-O-芳基”指-O-芳基取代基上的芳基任选被一至四个独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OCF3、酰胺、芳基、芳氧基、SO2(C1-C6烷基)、NH酰胺、羧酰胺、磺酰胺、NH磺酰胺、酰亚胺、羟基、羧基、硝基、卤基、三(氯或氟)甲基和氰基。
术语“-芳基-芳基(K1)(K2)”指被另一个芳基取代的芳基，其中所述另一个芳基被K1和K2取代。将K1定义为包括卤基和-CF3，将K2定义为包括氢、卤基和-CF3。同样，术语“-O-芳基-芳基(K1)(K2)”、“-N-芳基-芳基(K1)(K2)”和“-S-芳基-芳基(K1)(K2)”具有同样的定义。例如，术语“-O-芳基-芳基(K1)(K2)”指被另一个芳基取代的上述芳氧基取代基，其中所述另一个芳基被K1和K2取代。K1和K2如上述定义。
此处所用术语“羧基保护基”是指在使化合物上的其它官能团反应时，通常用于封闭或保护羧基官能团的羧基的取代基。此类保护基团的实例包括甲基、乙基、对-硝基苄基、对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基-二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选用于实施本发明的羧基保护基团为甲基或乙基。这些基团的另外的实例可见E.Haslam(上述文章，第5章)和T.W.Greene等(上述文章，第5章)所述。
在此使用的术语“氨基保护基”指在使化合物上的其它官能团反应时，通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。此类氨基保护基的实例可见T.W.Greene等，文章同上。
此类氨基保护基的实例包括(但不限于)甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、碘代乙酰基和尿烷型保护基团如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、正丁氧基羰基、(NBoc)叔丁氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(对-甲苯基)-丙-2-基氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯磺酰基)-乙氧基羰基、2-(甲磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基、芴基甲氧基-羰基(FMOC)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基等；苯甲酰基甲磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧化膦等氨基保护基团。
使用的氨基保护基团通常不是关键，只要衍生的氨基对于随后在中间体分子的其它位置进行的反应条件而言是稳定的、并且在适当的时候可以选择性去除而不破坏包括其它的氨基保护基团的分子的其余部分即可。实施本发明的优选的氨基保护基团为叔丁氧基羰基(NBoc)。上述术语所指的基团的其它实例见述于E.Haslam的Protective Groups in Organic Chemistry(J.G.W.McOmie编辑，1973)的第2章和T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups inOrganic Synthesis(1991)的第7章。
在此使用的术语“活化基团”指这样的离去基团，即当其与所连接的羰基(-C＝O)一起时比其不存在(如以游离酸的形式)时更容易发生酰化反应的基团。此类活化基团为本领域技术人员所熟知，可为如琥珀酰亚氨氧基、邻苯二甲酰亚氨氧基、苯并三唑基氧基、叠氮基或-O-CO-(C4-C7烷基)。
术语“杂环”代表饱和或不饱和的稳定的5-7元单环或7-10元双环杂环，所述单环或双环由碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子组成，其中所述氮原子和硫杂原子任选被氧化，并且所述氮杂原子任选季铵化，所述双环包括其中上述定义的任一杂环与苯环稠合的双环基团。所述杂环可以连接于任何得到稳定结构的杂原子或碳原子上，并且可任选被一个或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、羟基、硝基、卤基和三(卤基)甲基等。
可以通过多种途径制备本发明的化合物，这些途径中许多是本领域技术人员已知的。在合成式I化合物时所用步骤的具体顺序取决于所合成的化合物、所使用的原料以及各种取代部分的相对不稳定性。
在下列任何合成序列中可能必须或需要保护所涉及分子中的敏感的或活性的基团。这可以通过使用上文所述的常规保护基团达到。
用于本发明方法中的化合物可能具有一个或多个不对称中心。由于存在这些手性中心，因此本发明的化合物以外消旋物、对映体的混合物和单独的对映体以及非对映体和非对映体的混合物存在。所有的不对称形式、单独的异构体及它们的组合均包括在本发明范围内。
在此使用的术语“R”和“S”与它们在有机化学中通常使用的意义相同，指手性中心的具体构型。术语“R”(右)指当沿朝向最低优先次序的基团的键观察时，基团优先次序(最高至次最低)为顺时针关系的手性中心构型。术语“S”(左)指当沿朝向最低优先次序的基团的键观察时，基团优先次序(最高至次最低)为逆时针关系的手性中心构型。基团的优先次序是基于它们的原子序数(以原子序数降低的顺序)来判断。优先次序的部分列表和立体化学的讨论见NomenclatureofOrganic CompoundsPrinciples and Practice(J.H.Fletcher等编辑，1974，第103-120页)。
除(R)-(S)系统外，本文中也使用旧的D-L系统来表示绝对构型，特别是氨基酸的构型。在该系统中，确定Fischer投影式的取向，使得主链的1号碳原子在最上方。前缀“D”代表官能团(判定)在手性中心的碳原子的右侧的异构体的绝对构型，而“L”代表官能团(判定)在手性中心的碳原子的左侧的异构体的绝对构型。
为了优先制备一种旋光异构体超过其对映体，可以使用多种途径。如可以制备对映体的混合物，然后将两种对映体分离。通常使用的拆分外消旋混合物(或对映体的混合物)为单独的对映体的方法是通过首先与旋光活性的酸或碱形成盐而将对映体转化为非对映体。然后利用溶解度的不同、分级结晶、层析等方法将所得非对映体分离。关于对映体混合物拆分的详述可见J.Jacques等的Enantiomers，Racemates，and Resolutions，(1991)。
用于该合成的代表性原料为式VIa的化合物，可使用本领域已知的用于N-酰化反应的活化剂，如HOBT、DCC、EDC、草酰氯、TBTU或其它本领域技术人员已知的偶合剂，将所述原料与式VII的乙炔基环己胺偶合得到式VIIIa的化合物。优选用于实施本发明的是TBTU。式VIa和VII的中间体是商业可得的，或可通过本领域已知的方法制备。或者，式VIa′的化合物可与式VII的化合物按照本领域已知的方法反应，得到式VIIIa的化合物。式VIa′的中间体可按照在TetrahedronLett.25(1984)，4553-4556中描述的标准方法，由商品化合物制得。
可按照标准方法将式VIIIa的化合物水解得到式VIIIb的化合物，随后任选在烷基化剂存在下用脱质子试剂(如氢化钠)处理，将式VIIIb的化合物环化得到式VIIIc的化合物。用溴化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)处理所得的化合物得到式VIII的化合物。再将所得化合物与胺反应，得到式IX的化合物(其中m＝1)。代表性的反应在以下方案A中提供。式VIIIc的例子(其中Q为SO2、R8为氢和R9为4-氯苯基)在Pestic.Sci.39(1993)、185-192中描述。
式IX的化合物也可以商品1，1-二乙基炔丙胺或1，1-二甲基炔丙胺为原料VII，通过方案A中描述的途径制备。
方案A 方案A′显示出一种合成式VIIIb的乙酰基中间体的替代合成方法方案A′ 按照方案A的方法，将式VIIb的氨基酸的酯(优选甲酯或乙酯)与式VIa″的羧酸或磺酸的衍生物偶合，得到式VIIId的中间体。采用标准方法将所述酯水解得到式VIIIe的羧酸。用有机金属甲基化合物处理这些羧酸制得式VIIIb的乙酰基中间体。优选的有机金属试剂为甲基格氏试剂(M＝MgCl、MgBr或MgI)或甲基锂(M＝Li)，更优选甲基锂。该反应的例子可参见文献，如J.Org.Chem.58(1993)，4758；J.Org.Chem.62(1997)，6862；Tetrahedron Lett.35(1994)，3745。在一个优选的方法中，在低于-60℃的温度下，用过量的甲基锂的乙醚溶液处理羧酸在如THF或DME的溶剂中的溶液，接着温热至室温。
式I的化合物(其中W＝-CH2CH2-可如以下方案B所示制备。
方案B 通过用脱保护剂(如在Tetrahedron Lett.35(24)，1994，4067-70中描述的丁基锂)处理保护的甲胺得到式X的化合物。当在方案B中使用时，取代基“PG”指本领域技术人员已知的保护基，以及在式I中定义的所有其它取代基。一种优选的保护基是BOC基或本领域已知的在反应条件下稳定的另一种N-保护基。用式X的化合物处理式VIII的化合物得到式IXa的化合物。
应理解在式VIII的化合物中的溴基实际上可为此处定义的任何合适的离去基团。
术语“离去基团”指在亲核取代反应中由于亲核试剂的进攻从碳原子上被取代的原子基团。适当的离去基团包括溴基、氯基和碘基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。术语“离去基团”包括活化基团。
式I的化合物的全部合成的第二部分在以下方案C中提供。
用于该合成的代表性原料为式XIa的化合物，所述化合物为氨基酸O-丝氨酸的化学保护形式。“化学保护”是指将氨基和羧基官能团适当地保护以方便该分子的进一步反应。这类保护反应为本领域技术人员所知，可用于其它适合的原料。式XIa的中间体是商业可得的，或可通过氨基酸的标准合成方法制得。这类合成方法为本领域技术人员所熟知，见述于例如Chemistry and Biochemistry of AminoAcids，(G.C.Chapman编辑，1985)。具体可使用三氟乙酸和二氯甲烷将受保护的氨基脱保护，使得该氨基官能基可进一步反应。脱保护得到式XIb的化合物。
随后可用保护了氨基的式XII的化合物将式XIb的化合物进行N-酰化得到式XIc的化合物。适用于所述N-酰化反应的活化剂为本领域所熟知，包括DCC、HOBT、EDC和草酰氯。优选用于实施本发明的是HOBT。式XII的化合物是商业可得的，或可由适合的原料容易地制得。接着将式XIc的化合物上的保护的羧基选择性脱保护(一般使用氢氧化锂)，得到式XI的化合物。式XI的化合物也可以2-Nboc-氨基-5-苯基戊酸甲酯或2-Nboc-氨基-3-(3-吲哚基)-丙酸甲酯为原料XIa，由方案C描述的途径制得。
接着将式XI的化合物与式IX的化合物偶合，随后脱保护得到式Ia的化合物。同样，用于该N-酰化的典型试剂是本领域所知的，包括DCC和HOBT，这种方法是实施本发明的优选的偶合方法。式Ia的化合物包括在式I中，具有药学活性。
用于这些反应的优选的反应温度为-40至150℃、最优选10至40℃。这些反应可方便地在原位进行，具体的化合物在制得后无须进行分离。
代表性的反应在以下的方案C中提供。
方案C 本发明的化合物可用于调节生长激素促分泌素以及作为研究工具。本发明范围内的某些化合物和条件为优选的。以下以表格形式列出条件、本发明实施方案和化合物特征可独立组合，以得到各种优选的化合物和方法条件。以下列出的本发明的实施方案无意对本发明作出任何的限定。
式I的化合物的一些优选的特征为a)R3为 或 b)R1为 c)Q为S(O)2；d)Q为C(O)；e)R6和R7形成一个碳环；f)R6和R7形成一个5或6元碳环；g)R6和R7各自为C1-3烷基；h)R6和R7各自独立选自甲基和乙基；i)W为(CH2)m；j)R2为氢；k)R4为氢；1)R3为苯基甲氧基甲基或3-苯基丙基；m)R5为氢、甲基、乙基、或正丙基；n)R6和R7同时各为甲基或乙基；o)R9为噻吩基、萘基、O-苯基或苯基、这些基团任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤基(C1-C6烷基)、卤基(C1-C6烷氧基)、O-芳基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、羟基、硝基、卤基、SO2(C1-6烷基)和氰基；p)R9为噻吩基，萘基，O-苯基或苯基；q)R8为氢、甲基或乙基；r)W为CH2；s)R9为碳环芳基；t)R9为噻吩基；u)R6和R7一起形成一个环戊基环；v)R6和R7一起形成一个环己基环；和w)I的化合物为药学上可接受的盐。
本发明具体的化合物包括2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯-苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-丙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-1-甲基-2，2-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-乙基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-(3-苯氧基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-氨基-N-{2-苄氧基-1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基-甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-酰胺、2-氨基-N-{2-苄氧基-1-[2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基酰胺、2-氨基-N-(2-苄氧基-1-{[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基]-乙基-氨基甲酰基}乙基)-2-甲基-丙酰胺和2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺；或其药学上可接受的盐。
可以方便地对式I化合物的生长激素促分泌素活性进行筛选。一般测定可以采用在培养物中确立的脑垂体细胞、随后用各种式I化合物进行攻击、接着测定生长激素的水平这样来进行。可以用本领域技术人员已知的各种放射免疫测定技术计算生长激素的水平。可以对筛选具有生长激素促分泌素活性的化合物的方法方便地进行放大以进行高生产率筛选。
本发明还包括使用式I定义的化合物的药学上可接受的盐的方法。尽管本发明的化合物一般为中性，但是它们可以具有足够的酸性、足够的碱性或两性官能团并因此可以与各种无机碱、无机酸和有机酸反应，而形成药学上可接受的盐。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”指对生物体基本上无毒性的式I的化合物的盐。一般的药学上可接受的盐包括那些通过使本发明的化合物与药学上可接受的无机酸、有机酸或无机碱反应形成的盐。此类盐被称为酸加成盐和碱加成盐。
通常用于形成酸加成盐的酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等以及有机酸，如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。此类药学上可接受的盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐为与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
胺盐也可包括季铵盐，其中氨基氮带有适当的有机基团，如烷基、链烯基、炔基或芳烷基部分。
碱加成盐包括由无机碱如铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐。因此，此类用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。
可以认识到形成本发明任何盐的一部分的具体相反离子通常并不重要，只要作为整体的盐是药理上可接受的并且只要所述相反离子不对作为整体的盐产生不需要的性质即可。
本发明还包括使用式I化合物的药学上可接受的溶剂合物的方法。许多式I化合物可以与溶剂如水、甲醇和乙醇结合形成药学上可接受的溶剂合物，如相应的水合物、甲醇化物和乙醇化物。
本发明也包括使用式I化合物的药学上可接受的前体药物的方法。前体药物为经过化学修饰并在作用部位无生物活性，但是通过一种或多种酶或其它体内过程可以降解或修饰为母体生物活性形式的药物。该前体药物与母体药物应具有不同的药代动力学分布，使其更容易穿过上皮粘膜而吸收、更好地形成盐、具有更好的溶解度或改善的系统稳定性(如血浆半衰期增加)。
一般而言，此类化学修饰包括1)可以被酯酶或脂酶裂解的酯或酰胺衍生物；2)可以被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；或3)通过膜对前体药物形式或修饰的前体药物形式的选择性在作用部位累积的衍生物；或上述1-3的任何组合。选择和制备适当的前体药物衍生物的常规方法见述于如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(1985)。
在此使用的术语“有效量”指能够抑制、缓解、改善、治疗或预防哺乳动物(包括人)的进一步的症状的本发明化合物的量，所述症状可能是用于内源性生长激素降低而引起。
“药学上可接受的制剂”是指所述制剂中的载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与所述活性组分(式I化合物)相容并对接受体无害。根据本领域已知的方法可以制备药用制剂。例如，可以将本发明的化合物与常规赋形剂、稀释剂或载体一起配制并形成片剂、胶囊剂等。适合用于此类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括下列填充剂和增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂，如羧甲基纤维素及其它的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶解的试剂，如石蜡；吸收加速剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六醇、甘油单硬脂酸酯；吸附载体，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇。根据所使用的赋形剂的类型的不同，最终的药用形式可以为丸剂、片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、气雾剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、软膏剂、栓剂、无菌注射溶液或无菌包装的粉剂等。
另外，本发明的化合物也特别适合被制备成缓释剂型的制剂。也可以这样配制所述制剂，即它们在一段时间内仅在或优选在胃肠道的特定部分释放活性组分。此类制剂可能涉及到包衣、包封或保护性基质，这些物质可由聚合物或蜡制备。
根据本发明治疗、抑制或预防哺乳动物(包括人)充血性心力衰竭症状和/或疾病所需的化合物的具体剂量将取决于具体的疾病、症状和严重程度。剂量、给药途径以及给药频率最好由主治医师决定。一般而言，接受的有效剂量为15mg-1000mg，更优选为15mg-80mg。可以将此剂量每天分1-3次给予需要治疗的患者，或者经常根据效能所需进行给药。
此外，也可以将在此公开的生长激素促分泌素化合物与本领域已知的其它生长激素促分泌素、和/或与预防或治疗骨质疏松和/或肌肉力量丧失的适当的抗骨吸收剂一起给予需要治疗的患者。所述适当的抗骨吸收剂包括选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐、降钙素以及激素替代治疗药物。另外，可以将PTH与所述生长激素促分泌素一起给予。所述联合治疗可以为同时给药或顺序给药。
优选将本发明的组合物配制成单位剂型，如每单位剂量含约0.01至约500mg、更通常约.5至约200mg的活性成分。但是，应理解所给的治疗剂量应由主治医生根据相关的因素来确定，这些因素包括待治疗的疾病、所选择的给服的药物以及所选的给药途径。因此上述剂量范围并无意对本发明的范围作出任何限定。所述化合物可通过各种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、局部给药、静脉内给药、肌内给药或鼻腔给药途径。对于所有的给药方式，一般的日剂量含约0.01mg/kg至约20mg/kg的本发明的活性化合物。优选日剂量含约0.1至约10mg/kg、理想为约0.1至约5mg/kg。但是，对于局部给药，一般的剂量为每平方厘米作用组织约1至约500mg化合物。优选施加的化合物的量为约30至约300mg/cm2、更优选约50至约200mg/cm2、最优选约60至约100mg/cm2。
式I化合物的适当的剂量范围包括每天每公斤体重0.01mg-60mg。下面给出含有式I-IV化合物的代表性药用制剂。
给出下列制剂是为了说明，而并无意作出任何的限定。这些制剂中活性组分的总量为这些制剂重量的0.1％-99.9％。术语“活性组分”指式I化合物，包括(但不限于)式II、III、IV和V的化合物。
制剂1制备含有下列组分的硬明胶胶囊组分 用量(mg/胶囊)活性组分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将上述组分混合并以340mg的量装填于硬明胶胶囊中。
制剂2制备含有下列组分的片剂组分 用量(mg/片)活性组分 25.0微晶纤维素 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将上述组分混合并压制成片剂，每片重240mg。
制剂3制备含有下列组分的干粉吸入剂组分 重量％活性组分 5乳糖 95将活性混合物与乳糖混合并将该混合物加至干粉吸入装置中。
制剂4制备含有下列组分的片剂，每片含有30mg活性组分组分用量(mg/片)活性组分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4.0mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉1.0mg总量 120mg将所述活性组分、淀粉和纤维素经第20目美国筛筛选，并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生的粉末混合，然后使其通过第16目美国筛。于50-60℃干燥产生的颗粒并过第16目美国筛。然后将预先通过第30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加至所述颗粒中，混合后在压片机上压制成片剂，每片重120mg。
制剂5制备含有下列组分的胶囊剂，每粒胶囊含有40mg药物组分 用量(mg/胶囊)活性组分40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸镁1.0mg总量150.0mg将所述活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，经第20目美国筛筛选，并以150mg的量装填于硬明胶胶囊中。
制剂6制备含有下列组分的栓剂，每个药栓含有25mg活性组分组分 用量活性组分 25mg饱和的脂肪酸甘油酯加至 2000mg将所述活性组分经第60目美国筛筛选，并悬浮于预先用所需最少量的热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾至标示量为2.0g的栓剂模中并冷却。
制剂7制备含有下列组分的悬浮剂，每5.0ml剂量含有50mg药物组分 用量活性组分50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg矫味剂和着色剂 适量纯净水加至 5.0ml将所述药物、蔗糖和黄原胶混合，经第10目美国筛筛选，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用部分水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。
制剂8制备含有下列组分的胶囊剂，每粒胶囊含有15mg药物组分 用量(mg/胶囊)活性组分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁 3.0mg总量 425.0mg将所述活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，经第20目美国筛筛选，并以425mg的量装填于硬明胶胶囊中。
制剂9制备含有下列组分的静脉制剂组分 用量活性组分 250.0mg等渗生理盐水 1000ml制剂10制备含有下列组分的局部用制剂组分 用量活性组分 1-10g乳化蜡30g液体石蜡 20g白软石蜡 至100g将白软石蜡加热至熔融。加入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入所述活性组分，继续搅拌至分散。然后将该混合物冷却为固体。
制剂11制备含有下列组分的舌下或颊片剂，每片含有10mg活性组分组分每片用量活性组分 10.0mg甘油 210.5mg水 143.0mg柠檬酸钠 4.5mg聚乙烯醇 26.5mg聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg总量 410.0mg在连续搅拌并维持温度约为90℃下，将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。当所述聚合物溶入溶液中后，将该溶液冷却至约50-55℃，缓慢混入药物。将均匀的混合物倾至惰性物质制备的形体中，得到厚度约为2-4mm的含有药物的扩散基质。然后将该扩散基质切为适当大小的片剂。
用于本发明方法的另一种制剂使用了透皮传递装置或贴剂。可以采用此类透皮贴剂来以控制的量提供本发明化合物的连续或间断输送。传递药物的透皮贴剂的构建和使用为本领域所熟知。如可参见美国专利5,023,252，在此引入该公开内容作参考。可以将此类贴剂构建为连续、脉冲或根据需要释放药物的形式。
常常需要或必须将所述药用组合物直接或间接地引入脑中。直接技术常常包括将药物传递导管置于患者的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将生物因子转运至体内特定的解剖部位的一种此类植入传递系统见述于美国专利5,011,472，在此引入该公开内容作参考。
通常优选的间接技术一般包括通过将亲水性药物转化为脂溶性药物或前体药物来配制所述组合物，从而提供药物的潜伏化。通常通过封闭所述药物中存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团以使药物脂溶性更大和更易透过血脑屏障转运来获得药物潜伏化。或者通过动脉内输入可以瞬时打开血脑屏障的高渗溶液来增加亲水药物的传递。
下列实施例和制备方法举例说明本发明化合物合成中使用的方法。正如本发明技术人员可以理解的，也可以使用其它的合成方案来制备本发明的化合物。
实施例12-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
将4-氯苄基氯(30g，0.186mol)和Na2SO3(47g，2当量)在150mL的水中回流数小时。可如Tetrahedron Lett.1984，25(40)，4553-6中所述加入相转移剂如氯化三辛基甲基铵。冷至室温后，用乙酸乙酯萃取所述溶液。将水层蒸发，将剩余物悬浮在乙醇中。过滤出混合物，浓缩滤液，在真空50℃下干燥所得固体，得到4-氯苯基甲磺酸盐(23.5g，55％；MS(EI)205[M]·+。将POCl3(20mL)冷却至0℃，加入4-氯苯基-甲磺酸盐(15.9g，69.5mmol)和PCl5(20.3g，1.4当量)。室温下搅拌所述混合液过夜，随后真空蒸发。将剩余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤。浓缩滤液，得到12g(75％)结晶的4-氯苯基甲磺酰氯(如下所示)。MS(EI)125；[ClC6H4CH2]·+，224[M]·+。 按照Pestic.Sci.1993，39，185-192中描述的方法制备以下描述的N-(1-乙酰基环己基)-4-氯苯基-甲磺酰胺。室温下，将4-氯苯基甲磺酰氯(1.37g，6mmol)和乙炔基环己胺(0.73g，6mmol)与三乙胺(0.9mL，6.6mmol)在四氢呋喃(10mL)中搅拌数小时。用乙酸乙酯稀释所述混合液，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在乙醇中重结晶得到4-氯苯基-N-(1-乙炔基环己基)甲磺酰胺(1.5g，80％)的固体。
将该化合物悬浮在乙二醇(25mL)中。加入2mL水、100mg HgO、和5滴浓硫酸，将混合液在175℃下加热1小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到N-(1-乙酰基环己基)-4-氯-苯基甲磺酰胺的固体(1.5g，95％)。MS(IS)330[MH]+。 在Ar气氛下，将N-(1-乙酰基环己基)-4-氯苯基甲磺酰胺(1.02g，3.1mmol)溶解在无水DMF(10mL)中。加入NaH(60％，2.2当量)和碘代甲烷(2当量)。在120℃将所述混合液搅拌过夜。用水稀释后，用乙酸乙酯萃取所得溶液。用NaCl溶液和水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩得到696mg(69％)的3-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物的固体(如下所示)。MS(IS)326[MH]+。 在85℃下，将3-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(0.63g，1.93mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)与催化量的过氧化苯甲酰一起在60mL的CCl4中搅拌3小时。冷却至室温后，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物的糖浆。没有进一步纯化，将所得产物溶解在乙醇(100mL)中，加入乙胺(70％的水溶液，20mL)，并在室温下将所得混合液搅拌过夜。浓缩后，将所得剩余物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤并用0.5M的HCl萃取。加入NaOH后，CH2Cl2萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(如下所示)的固体。收率306mg(43％)。MS(IS)369[MH]+ 将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸(1.2当量)与二环己基碳二亚胺(1.1当量)一起在二氯甲烷(15mL)中搅拌15分钟，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.1当量)、3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(306mg，0.83mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。室温下将所得混合液搅拌过夜。过滤后，将滤液用乙酸乙酯稀释，用0.1M的柠檬酸和饱和的NaHCO3洗涤，干燥有机层(Na2SO4)并蒸发得到2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基(甲基)-N-乙基酰胺(593mg，98％)(如下所示)的无色油状物。MS(IS)732[MH]+。 将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺(593mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，并搅拌过夜。将所得混合液倾入无水乙醚(200mL)中。过滤出沉淀，在真空50℃下干燥得到题述化合物(520mg，86％)的固体。MS(IS)631[MH]+；m.p.95-120℃。
实施例22-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐
按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
在Ar气氛下，往N-(1-乙酰基环己基)-(4-氯苯基)甲磺酰胺(612mg，1.86mmol)(得自实施例1)的无水DMF(6mL)中加入NaH(60％，2.2当量)。在120℃下将所得混合液搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取所述溶液。用NaCl溶液和水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。在乙酸乙酯中重结晶得到0.37g(64％)的3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯，2，2-二氧化物(如下所示)的固体。MS(IS)312[MH]+。 将3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物溴化得到4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。按照实施例1描述的方法，用乙胺进行处理，得到3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(如下所示)，产量558mg(74％)。MS(IS)355 [MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量930mg，83％。MS(IS)617[MH]+；m.p.125-135℃。
实施例32-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
将4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(按照实施例2描述的方法制备)(270mg，0.69mmol)溶解在乙醇(30mL)中。加入甲胺(70％的水溶液，8mL)，室温下将所得混合液搅拌过夜，浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤并用0.5M的HCl萃取。加入NaOH后，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到80mg(34％)的3-(4-氯苯基)-4-甲基氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物的固体。MS(IS)341[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量120mg，91％；MS(IS)603[MH]+；m.p.143-145℃。
实施例42-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例2描述的方法，将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸(1.2当量)与3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物偶合，随后按照实施例1描述的方法进行脱保护制得以上所示的题述化合物。产量68mg，60％；MS(IS)626[MH]+；m.p.170-175℃。
实施例52-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例2描述的方法，将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基戊酸(1.2当量)与3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物偶合，随后按照实施例1描述的方法进行脱保护制得以上所示的题述化合物。收率78mg，70％；MS(IS)615[MH]+；m.p.130-140℃。
实施例62-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 以上所示的题述化合物按照以下方法制备。
在80℃下，将4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(按照实施例2的描述合成)(154mg，0.40mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(2当量)的DMF(15mL)溶液搅拌17小时，随后冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水和NaHCO3溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到180mg(100％)的3-(4-氯苯基)-4-(N-邻苯二甲酰亚氨基)甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(如下所示)的白色固体。MS(IS)457[MH]+。 在90℃下，将3-(4-氯苯基)-4-(N-邻苯二甲酰亚氨基)甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(159mg，0.35mmol)和乙二胺(4.5mL)溶解在无水正丁醇(25mL)中，并搅拌过夜。随后用乙酸乙酯稀释所述混合液，用NaCl溶液和水洗涤，用0.5M的HCl萃取。加入NaOH后，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层(Na2SO4)并蒸发得到77mg(68％)的4-氨基甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(如下所示)的固体。MS(IS)327[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量66mg，61％；MS(IS)589[MH]+，m.p.＞110℃(分解)。
实施例72-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(5-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-2-甲基1，1-二氧代-2，3-二氢异噻唑-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由4-氯苯基甲磺酰氯和1，1-二乙基炔丙胺制备4-氯苯基-N-(1，1-二乙基-2-氧代-丙基)甲磺酰胺(如下所示)。
产量1.2g，69％；MS(IS)318[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的5-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-2，4-二甲基-2，3-二氢异噻唑基1，1-二氧化物。
产量580mg，100％；MS(IS)336[MNa]+，314[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的5-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-3，3-二乙基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑基1，1-二氧化物。
产量257mg，39％；MS(IS)357[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-(5-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-异噻唑-4-基甲基)-N-乙基酰胺。
产量258 mg，50％；MS(IS)719[MH]+。 室温下，将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(5-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢异噻唑-4-基甲基)-N-乙基酰胺(258mg，0.36mmol)溶解在用HCl(15mL)饱和的乙醇中，搅拌过夜。浓缩溶液至3mL的体积，接着倒入到无水乙醚(100mL)中。过滤得到题述化合物的沉淀物，在50℃下真空干燥。产量95mg，43％；MS(IS)619[MH]+；m.p.111-118℃。
实施例82-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢异噻唑-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由4-氯苯基-甲磺酰氯和1，1-二甲基炔丙胺制备如下所示的4-氯苯基-N-(1，1-二甲基-2-氧代丙基)甲磺酰胺。产量1.58g，30％；MS(ES)290[MH]+。 按照实施例2描述的方法制备如下所示的5-(4-氯苯基)-3，3，4-三甲基-2，3-二氢异噻唑基1，1-二氧化物。
产量1.78g，94％；MS(ES)272[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的5-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-3，3-二甲基-2，3-二氢异噻唑基1，1-二氧化物。
产量670mg，53％；MS(ES)315[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-异噻唑-4-基甲基)-N-乙基酰胺。
产量1.0g，92％；MS(ES)677[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量370mg，41％；MS(ES)579[MH]+；m.p.107-113℃。
实施例92-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(2-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)乙基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
在Ar气氛及-75℃下，往四甲基乙二胺(5当量)的THF(60mL)溶液中加入仲丁基锂(5当量，己烷溶液)和N-叔丁氧基羰基-乙基甲胺(5.当量)。在-75℃下将所得混合液搅拌7小时，加入4-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(870mg，2.23mmol)的THF(15mL)溶液，室温下将所得混合液搅拌过夜。加入乙酸和饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取所述溶液。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余物溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中，搅拌2小时，用NaHCO3中和后，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩。加入乙醚后，得到如下所示的3-(4-氯苯基)-4-(2-乙氨基)乙基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物的白色晶体。产量52mg，6.3％；MS(IS)369[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量70mg，69％；S(IS)631[MH]+；m.p.＞90℃(分解)。
实施例102-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由4-叔丁基-苄基氯和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量1.23g，37％；MS(IS)334[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(4-叔丁基苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量318mg，39％；MS(IS)377[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-(3-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。产量523mg，83％；MS(IS)740[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量291mg，55％；MS(IS)639[MH]+；m.p.234℃。
实施例112-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-22-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-丙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例3描述的方法，使用丙胺代替甲胺制备3-(4-氯苯基)-4-丙基氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量72mg，57％；MS(IS)369[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量80mg，70％；MS(IS)631[MH]+；m.p.136-138℃。
实施例122-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-丁基-N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例3描述的方法，使用丁胺代替甲胺制备4-丁氨基甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量76mg，51％；MS(IS)383[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量65mg，56％；MS(IS)645[MH]+；m.p.145-147℃。
实施例132-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-苄基-N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。 按照实施例3描述的方法，使用苄胺代替甲胺制备以上所示的4-苄基氨基甲基-3-(4-氯苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量86mg，53％；MS(IS)467[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量23mg，20％；MS(IS)679[MH]+；m.p.124-128℃。
实施例142-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例1描述的方法，将2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-5苯基戊酸(1.2当量)与3-(4-氯苯基)-4-甲基氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(实施例3)偶合，随后脱保护制得题述化合物。产量100mg，91％；MS(IS)601[MH]+；m.p.120-123℃。
实施例152-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·盐酸盐
按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1中描述的方法，由苯基甲磺酰氯和1-乙炔基环己胺制备N-(1-乙酰基环己基)苯基甲磺酰胺。产量6g，73％；MS(IS)296[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的1，4-二甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量2.08g，99％；MS(IS)292[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-1-甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量1.2g，50％；MS(IS)335[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量640mg，98％；MS(IS)697[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量1.2g，50％；MS(IS)597[MH]+；m.p.＞106℃(分解)。
实施例162-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例2描述的方法，由N-(1-乙酰基环己基)-苯基甲磺酰胺(在实施例15中制备)制备如下所示的4-甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量1.7g，70％；MS(IS)278[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量440mg，22％；MS(IS)321[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量900mg，96％；MS(IS)683[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量450mg，55％；MS(IS)583[MH]+；m.p.＞94℃(分解)。
实施例172-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由3-氯苄基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的N-(1-乙酰基环己基)-3-氯苯基甲磺酰胺。产量0.77g，35％；MS(IS)330[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(3-氯苯基)-1，4-二甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量0.7g，94％；MS(IS)326[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(3-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量230mg，31％；MS(IS)369[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。产量430mg，98％；MS(IS)731[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量340mg，89％；MS(IS)631[MH]+；m.p.＞128℃(分解)。
实施例182-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由2-氯苄基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的N-(1-乙酰基环己基)-2-氯苯基甲磺酰胺。产量1.67g，35％；MS(IS)330[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(2-氯苯基)-1，4-二甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量630mg，39％；MS(IS)326[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(2-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量230mg，30％MS(IS)369[MH]+。 按照实施例1的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。产量430mg，98％；MS(IS)731[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量310mg，81％；MS(IS)631[MH]+；m.p.＞130℃(分解)。
实施例192-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-1-甲基-2 2-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由4-三氟甲基苄基氯和1-乙炔基环己胺制备N-(1-乙酰基环己基)-(4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺。产量1.38g，33％；MS(IS)364[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量1.3g，97％；MS(IS)360[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备4-乙氨基甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量630mg，42％；MS(IS)403[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量330mg，96％；MS(IS)765[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量160mg，56％；MS(IS)665[MH]+；m.p.＞110℃(分解)。
实施例202-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由4-硝基苄基氯和1-乙炔基环己胺制备N-(1-乙酰基环己基)-(4-硝基苯基)甲磺酰胺。产量1.8g，52％；MS(IS)341[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的1，4-二甲基-3-(4-硝基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量750mg，50％；MS(IS)337[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量300mg，36％；MS(IS)380[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量230mg，41％；MS(IS)742[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量160mg，76％；MS(IS)642[MH]+；m.p.131-135℃。
实施例212-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮-杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由4-溴苄基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-溴苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量232 mg，48％；MS(IS)434[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(4-溴苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量125mg，59％；MS(IS)399[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量140mg，72％；MS(IS)661[MH]+；m.p.＞140℃(分解)。
实施例222-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-2，2-二氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由3-三氟甲基苄基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量1.59g，47％；MS(IS)424[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-3-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量389mg，27％；MS(IS)389[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量400mg，63％；MS(IS)651[MH]+；m.p.＞105℃(分解)。
实施例232-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-N-(2，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。用N-溴代琥珀酰亚胺溴化得到4-溴甲基-3-4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物和3-(4-溴甲基-苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物的混合物。将所述半成品混合物(400mg)溶解在乙醇(10mL)中，加入乙胺(70％的水溶液，5mL)。室温下搅拌所述溶液过夜，浓缩并将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤并用0.5M HCl萃取。加入NaOH后，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱层析(二氯甲烷/丙酮＝9∶1)分离出两种产物，分离得到题述化合物[4-乙氨基甲基-3-(4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物]的白色晶体。产量80mg，24％；MS(IS)334[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量70mg，41％；MS(IS)597[MH]+；m.p.＞90℃(分解)。
实施例242-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(4-(4-甲基-2 2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
在实施例23描述的实验中，由柱层析分离出第二流分为如下所示的3-(4-乙氨基甲基苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量80mg，24％；MS(IS)334[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量90mg，53％；MS(IS)597[MH]+；m.p.90-100℃(分解)。
实施例252-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-乙基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，使用碘代乙烷代替碘代甲烷，由N-(1-乙酰基环己基)-苯基甲磺酰胺(实施例15)制备如下所示的1-乙基-4-甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量1.56g，75％；MS(IS)306[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备1-乙基-4-乙氨基甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量150mg，6％；MS(IS)349[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量150mg，52％；MS(IS)611[MH]+；m.p.＞90℃(分解)。
实施例262-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-(3-苯氧基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由3-苯氧基苄基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的N-(1-乙酰基环己基)-3-苯氧基苯基甲磺酰胺。产量1.57g，18％；MS(IS)388[MH]+。 按照实施例2描述的方法制备4-甲基-3-(3-苯氧基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量0.35 g，37％；MS(IS)370[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(3-苯氧基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量120mg，30％；MS(IS)413[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量15mg，7％；MS(IS)675[MH]+；m.p.79℃。
实施例272-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-溴苯基)-2 2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由3-溴代苄基溴和1-乙炔基-1-环己胺制备3-(3-溴苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量680mg，72％；MS(IS)357[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备3-(3-溴苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量95mg，13％；MS(IS)399[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量150mg，81％；MS(IS)663[MH]+；m.p.140-147℃。
实施例282-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例5描述的方法，由4-乙氨基甲基-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物(实施例16)制备题述化合物，并进行脱保护。产量670mg，90％；MS(IS)582[MH]+；m.p.95-110℃。
实施例292-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐
按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由4-氟代苄基氯和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量2.0g，76％；MS(IS)296[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-氟苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量670mg，30％；MS(IS)339[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯4-基甲基)酰胺。产量510mg，71％；MS(IS)701[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量400mg，79％；MS(IS)601[MH]+。
实施例302-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例1描述的方法，由4-乙氨基甲基-3-(4-氟苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物和2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基戊酸制备题述化合物，并进行脱保护。
产量340mg，53％；MS(IS)599[MH]+。
实施例312-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由2-氯代苄基氯和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(2-氯苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量710mg，24％；MS(IS)312[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(2-氯苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量390mg，51％；MS(IS)341[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-(3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。
产量700mg，88％；MS(IS)717[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量460mg，66％；MS(IS)617[MH]+。
实施例322-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-联苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由4-联苯基甲基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的3-(4-联苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量450mg，4％；MS(IS)354[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(4-联苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量180mg，37％；MS(IS)397[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量133mg，52％；MS(IS)659[MH]+。
实施例332-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由2-溴代苄基氯和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(2-溴苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。在1当量的3，4-二甲氧基苄基溴存在下进行环化。通过用2当量的DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)的二氯甲烷/H2O(20∶1)搅拌过夜，将二甲氧基苄基残基断裂。过滤出混合物，蒸发滤液，在硅胶柱上纯化(甲苯)。在乙醇/己烷中重结晶得到所需的化合物。产量1.04g，15％；MS(IS)356[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备3-(2-溴苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量870mg，79％；MS(IS)399[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量620mg，80％；MS(IS)663[MH]+；m.p.145-150℃。
实施例342-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例1描述的方法，由3-(2-溴苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物和2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基戊酸制备题述的化合物，并进行脱保护。产量615mg，80％；MS(IS)661[MH]+；m.p.135-140℃。
实施例352-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氰基-苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例1和2描述的方法，由4-氰基苄基氯和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(4-氰基苯基)-4-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量1.74g，44％；MS(IS)303[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的3-(4-氰基苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。
产量330mg，19％；MS(IS)346[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量109mg，47％；MS(IS)609[MH]+。
实施例362-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氨基甲酰基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照实施例1描述的方法，将3-(4-氰基苯基)-4-乙氨基甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物和2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基-羰基-氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸偶合，随后如实施例1的描述用三氟乙酸的二氯甲烷(1∶1)溶液处理制备题述化合物。产物经硅胶(二氯甲烷/丙酮95∶5)层析纯化，和通过HPLC(ODS，乙腈/水梯度)。产量3.9mg，1.7％；S(IS)627[MH]+。
实施例372-氨基-N-{2-苄氧基-1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基-甲基)-乙基-氨基甲酰基]乙基}-2-甲基-丙酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
在0℃下，往4.0g(48.0mmol)甲基-正戊基乙炔基甲胺(carbinylamine)(如在JACS，75，1653(1954)中描述)的120mL的二氯甲烷溶液中加入8.0mL(52.8mmol)的1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。搅拌10分钟后，加入9.2g(48.0mmol)的α-甲苯磺酰氯。0℃下将所得反应混合液搅拌2小时，浓缩至干燥，在乙酸乙酯和水之间分配。用1N的盐酸将所述混合液酸化至pH＝2.0，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，得到9.32g(80％)如下所示的所需产物，为透明油状物，静置下固化。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)236(M-1)；对C12H15NO2S的分析计算值C，60.73；H，6.37；N，5.90。实测值C，60.46；H，6.15；N，6.02。 往1.0g(4.2mmol)N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-C-苯基-甲磺酰胺在15mL乙二醇的溶液中加入0.1g氧化汞(黄色)、1mL水和5滴浓硫酸。将混合液在170℃下加热1小时，随后冷却至环境温度，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用5％的甲醇/氯仿为洗脱液，得到0.9g(84％)如下所示所需的产物，为白色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)256.2(M+1)；对C12H17NO3S·0.3H2O的分析计算值C，55.28；H，6.80；N，5.37。实测值C，55.20；H，6.52；N，5.55。
N-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-C-苯基-甲磺酰胺。 往6.72g(26.0mmol)的N-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-C-苯基-甲磺酰胺在100mL的二甲基甲酰胺的溶液中加入2.2g(54.6mmol)的氢化钠。将反应混合液在90℃下加热24小时，随后冷却至环境温度并浓缩至干燥。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N的盐酸将所述混合液酸化至pH＝3.0，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。剩余物经硅胶层析，用氯仿为洗脱液，得到5.0g(81％)如下所示所需的产物，为黄褐色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)238.0(M+1)；对C12H15NO2S·0.03CHCl3的分析计算值C，59.98；H，6.29；N，5.81。实测值C，60.13；H，6.36；N，5.72。
3，3，4-三甲基-5-苯基-2，3-二氢-异噻唑1，1二氧化物。 往1.3g(5.5mmol)的3，3，4-三甲基-5-苯基-2，3-二氢异噻唑1，1-二氧化物在130mL四氯化碳溶液中加入1.46g(8.25mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和0.1g的2，2′-氮杂双(2-甲基丙腈)。将所得混合液加热至回流4h，随后冷却至环境温度。加入氯仿，用水和盐水洗涤所述溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。往所得剩余物在60mL的无水乙醇中加入3.6mL(55.0mmol)的乙胺(70％的水溶液)。室温下，将所述反应混合液搅拌24小时，随后浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析纯化，用甲醇/氯仿为洗脱液，得到0.59g(38％)的如下所示的所需产物，为黄褐色的油状物。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)281.1(M+1)。
(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6异噻唑-4-基甲基)-乙基-胺。 往0.3g(0.79mmol)的(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-胺在8mL四氢呋喃的溶液中加入0.22g(0.79mmol)的368979、0.12g(0.87mmol)的1-羟基苯并三唑水合物和0.18g(0.87mmol)的1，3-二环己基-碳二亚胺。搅拌24小时后，将所述反应混合液浓缩至干燥。将剩余物在乙酸乙酯中淤浆化并加入水。混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用3％的甲醇/氯仿为洗脱液，得到0.36g(72％)的如下所示的所需产物，为黄褐色泡沫。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)641.3(M-1)；对C33H46N4O7S的分析计算值C，61.66；H，7.21；N，8.72。实测值C，61.38；H，7.17；N，8.89。
(1-{2-苄氧基-1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]乙氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。 室温下，将0.3g(0.47mmol)的(1-{2-苄氧基-1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在用HCl气体饱和的乙酸中的溶液(10mL)搅拌4小时，随后浓缩至干燥。将剩余物溶解在甲苯中，并浓缩至干燥3次，以共沸蒸馏出乙酸。将剩余物在乙醚中淤浆化，过滤得到0.2g(69％)所需产物的白色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)543.3(M+1)；对C28H38N4O5S·1.4HCl的分析计算值C，56.64；H，6.69；N，9.44。实测值C，56.40；H，6.74；N，9.36。
实施例382-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-酰胺·盐酸盐 往0.55g(2.0mmol)的(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-胺(如实施例37的描述)的10mL的四氢呋喃溶液中结合加入0.74g(2.0mmol)的2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸和0.46g(2.2mmol)的1，3-二环己基碳二亚胺。搅拌24小时后，将所得反应混合液浓缩至干燥。将所得剩余物在乙酸乙酯中淤浆化，加入水。用乙酸乙酯萃取混合液。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用4％的甲醇/氯仿为洗脱液，得到1.05g(82％)如下所示的所需产物，为黄褐色泡沫。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)639.2(M-1)；对C34H48N4O6S的分析计算值C，63.72；H，7.55；N，8.74。实测值C，63.38；H，7.51；N，8.92。
(1-{1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-4-苯基-丁氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。 在室温下，将1.02g(1.6mmol)的(1-{1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-4-苯基-丁氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在用HCl气体饱和的乙酸中的溶液(10mL)搅拌4小时，随后浓缩至干燥。将剩余物溶解在甲苯中，并浓缩至干燥3次，以共沸蒸馏出乙酸。将剩余物在乙醚中淤浆化，过滤得到0.47g(52％)所需产物的白色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)541.5(M+1)；对C29H40N4O4S·1.2HCl的分析计算值C，59.59；H，7.10；N，9.59。实测值C，59.93；H，7.03；N，9.23。
实施例392-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基-酰胺·盐酸盐 0℃下，往8.9g(39.0mmol)的钠(p-氯-o-甲苯)磺酸钠盐(按照本文的描述制备)的20mL磷酰氯溶液中加入11.6g的五氯化磷。将所得反应混合液缓慢温热至环境温度，搅拌48小时并浓缩至干燥。
0℃下，往3.23g(39.0mmol甲基-正戊基乙炔基甲胺(如JACS，75，1653(1954)的描述)的50mL的二氯甲烷溶液中加入6.41mL(42.9mmol)的1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。搅拌10分钟后，加入8.8g(39.0mmol)上述剩余物在70mL二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌所述反应混合液2小时，浓缩至干燥并在乙酸乙酯和水中分配。用1N的盐酸将所述混合液酸化至pH＝2.0，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用5％的甲醇/氯仿为洗脱液，得到6.15g(58％)如下所示的所需产物，为白色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)270.3(M-1)；对C12H14ClNO2S的分析计算值C，53.04；H，5.19；N，5.15；实测值C，52.54；H，5.19；N，4.93。
C-(4-氯苯基)-N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲磺酰胺。
往5.88g(22.0mmol)的C-(4-氯苯基)-N-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲磺酰胺在40mL乙二醇的溶液中加入加入0.3g氧化汞(黄色)，4mL水和6滴浓硫酸。将所得混合液在170℃下加热80分钟，随后冷却至环境温度，接着倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用氯仿为洗脱液，得到4.31g(68％)如下所示的所需产物，为黄褐色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)288.0(M-1)；对C12H16ClNO3S的分析计算值C，49.74；H，5.56；N，4.83；实测值C，49.59；H，5.50；N，4.73。
C-(4-氯苯基)-N-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-甲磺酰胺。 往4.2g(15.0mmol)的C-(4-氯苯基)-N-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-甲磺酰胺在60mL二甲基甲酰胺的溶液中加入1.3g(31.5mmol)的氢化钠。将所得的反应混合液在90℃下加热24小时，随后冷却至环境温度并浓缩至干燥。将剩余物在乙酸乙酯和水间分配，并用1N的盐酸酸化至pH＝3.0。将混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用氯仿为洗脱液，得到3.27g(80％)如下所示的所需产物，为黄褐色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)270.3(M-1)；对C12H14ClNO2S的分析计算值C，53.04；H，5.19；N，5.15；实测值C，52.72；H，5.18；N，4.98。
5-(4-氯苯基)-3，3，4-三甲基-2，3-二氢-异噻唑1，1二氧化物。 往1.5g(5.5mmol)的5-(4-氯苯基)-3，3，4-三甲基-2，3-二氢-异噻唑1，1-二氧化物在150mL四氯化碳的溶液中加入1.5g(8.25mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和0.13g的2，2′-氮杂双(2-甲基丙腈)。将所得混合液加热至回流4小时，随后冷却至环境温度。加入氯仿，将所得溶液依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。往所得剩余物在75mL无水乙醇的溶液中加入3.6mL(55.0mmol)的乙胺(70％的水溶液)。在环境温度下将所述反应混合液搅拌24小时，随后浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析纯化，用甲醇/氯仿为洗脱液，得到0.21g(12％)如下所示的所需产物，为黄褐色油状物。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)313.0(M-1)；对C14H19ClN2O2S·0.1CHCl3的分析计算值C，51.83；H，5.89；N，8.57。实测值C，51.58；H，6.38；N，8.04。-乙基-胺。 往0.2g(0.63mmol)的[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基-胺在10mL四氢呋喃的溶液中加入0.24g(0.63mmol)的368979、0.1g(0.69mmol)的1-羟基苯并三唑水合物和0.14g(0.69mmol)的1，3-二环己基碳二亚胺。搅拌24小时后，将所述反应混合液浓缩至干燥。将剩余物在乙酸乙酯中淤浆化，并加入水。所得混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的剩余物经硅胶层析，用2％的甲醇/氯仿为洗脱液，得到0.3g(70％)如下所示的所需产物，为黄褐色泡沫。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)675.7(M+1)。-乙基-氨基甲酰基}-4-苯基-丁氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。 在环境温度下，将0.3g(0.45mmol)的[1-(1-{[5-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基-氨基甲酰基}-4-苯基-丁氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在用HCl气体饱和的乙酸中的溶液(10mL)搅拌4小时，随后浓缩至干燥。将剩余物溶解在甲苯中，并浓缩至干燥3次，以共沸蒸馏出乙酸。将剩余物在乙醚中淤浆化并过滤得到0.24g(89％)的题述化合物的白色固体。1H-NMR结果与该结构一致。MS(离子喷雾)573.3(M-1)；对C29H39N4O4S·1.6HCl的分析计算值C，54.98；H，6.46；N，8.84；实测值C，54.82；H，6.21；N，8.66。
实施例39B2-氨基-N-(2-苄氧基-1-{[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-2-甲基-丙酰胺·盐酸盐 如下制备题述化合物将中间体[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-异噻唑-4-基甲基]-乙胺(0.55g，1.6mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.22g，1.6mmol)，1，3-二环己基碳二亚胺(0.33g，1.6mmol)和3-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸(0.61g，1.6mmol)在四氢呋喃中的溶液合并，室温下将所得的混合液搅伴过夜。将混合液浓缩并将剩余物溶于乙酸乙酯中，过滤所得混合物。浓缩滤液并将剩余物经硅胶层析(甲醇/氯仿)，回收1.0g(92％)具有适当纯度的产物的米色固体。MS(ES)(M+1)+677.4m/z。 将上述化合物[1-(2-苄氧基-1-{[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基-氨基甲酰基}-乙氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.48mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，将所得混合液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所述混合液，用饱和碳酸氢钠水溶液处理所得剩余物，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。将浓缩得到的剩余物经硅胶层析(甲醇/氯仿)得到所述胺。将所述胺溶解在少量乙酸乙酯中，用过量的醚/氢氯酸处理。浓缩并干燥得到0.37g(41％)所需的盐酸盐的白色固体。对C28H3ClN4O5S·1.1HCl的分析计算值C，54.49；H，6.22；N，9.38；实测值C，54.17；H，6.16；N，9.38；m.p.107-113℃；MS(ES)(M+1)+579.4m/z。
实施例40和412-氨基-N-{2-苄氧基-1-[2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺·盐酸盐 和2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基-酰胺·盐酸盐
如上所示的题述化合物如下进行制备 将1-氨基-1-环戊烷-甲酸(5.00g，38.8mmol)溶解在甲醇(100mL)中，随后在搅拌下滴加入亚硫酰氯(9.25g，77.7mmol)。室温下将所得的混合液搅拌过夜，随后真空浓缩得到白色固体。将所得固体在乙醚中研磨，过滤并干燥得到6.78g(97％)所述氨基-酯·盐酸盐的白色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)144.2。 室温下，将所述氨基-酯·盐酸盐(2.00g，11.2mmol)与三乙胺(3.90mL，28.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(约20mg)的二氯甲烷(25mL)溶液合并。随后加入α-甲苯磺酰氯(2.12g，11.2mmol)，并在室温下搅拌所得的混合液过周末。接着加入1N的盐酸水溶液(25mL)，并将水相用二氯甲烷萃取3次，每次25mL。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到剩余物，该剩余物经硅胶(氯仿/甲醇)层析，得到2.40g(72％)所需产物的米色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+298.4。对C14H19NO4S的分析计算值C，56.55；H，6.44；N，4.71。实测值C，56.28；H，6.46；N，4.69。 将上述酯(5.50g，18.5mmol)与2N的氢氧化钠水溶液(60mL)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)合并，并在室温下搅拌所得混合液，氨到水解完全。加入盐酸水溶液(5N)，直到所述水性混合液的pH值为2.0-2.5，随后将水相用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，将所得的固体干燥，得到4.90g(94％)所需的酸。经硅胶层析(5-10％甲醇/氯仿)得到分析样品。ESMS(M-1)-282.2。1H-NMR结果与产物一致。对C13H17NO4S的分析计算值C，55.11；H，6.05；N，4.94。
实测值C，55.00；H，6.00；N，4.92. 在氮气气氛下，将上述酸(2.00g，7.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(75mL)中，并将所得混合液冷却至-70℃(干冰/丙酮浴)。接着通过注射器加入甲基锂(25.24mL，1.4M的乙醚溶液)，将所得混合液搅拌5小时，同时缓慢温热至接近室温。随后将所述反应液倒入搅拌着的冰/1N盐酸水溶液中猝灭，用乙酸乙酯萃取所得水性混合液。将合并的萃取液浓缩，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出1.30g(65％)所需的酮的白色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+282.2。对C14H19NO3S的分析计算值C，59.76；H，6.81；N，4.98。
实测值C，59.56；H，6.62；N，4.79。 将上述酮(1.50g，5.3mmol)溶解在N，N二甲基-甲酰胺(25mL)，接着加入氢化钠(60％，0.53g，13.25mmol)，所得的混合液在90℃下加热过夜。随后真空除去溶剂，将所得剩余物溶解在稀盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得水性混合液，将合并的萃取液浓缩得到剩余物。所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出1.15g(82％)所需产物的白色固体。ESMS(M+1)+264.2.1H-NMR结果与产物一致。 将上述产物(1.00g，3.8mmol)在四氯化碳(40mL)中淤浆化，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.01g，5.7mmol)和2，2′-氮杂双(2-甲基)-丙腈(约0.05g)。将所得混合液加热回流2小时，随后将所述反应液冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释。用水洗涤(2×40mL)所述有机混合液，用硫酸钠干燥。浓缩得到剩余物，将该剩余物溶解在乙醇(30mL)中，接着加入乙胺(70％，2.5mL)，室温下将所得混合液搅拌过夜，随后浓缩所述混合液，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出0.75g(64％)所需产物的黄色固体。ESMS(M+1)+307.2。1H-NMR结果与产物一致。 将上述胺(0.70g，2.29mmol)与 手性(0.87g，2.29mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.31g，2.29mmol)和1，3-二环己基-碳二亚胺(0.47g，2.29mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液合并，将所得混合液在环境温度下搅拌过夜。随后将所述反应液浓缩，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，过滤。将滤液浓缩，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出1.40g(91％)所需产物的米白色泡沫。ESMS(M+1)+669.4。1H-NMR结果与产物一致。对C35H48N4O7S的分析计算值C，62.85；H，7.23；N，8.38。
实测值C，62.58；H，7.23；N，8.67。 将上述BOC保护的衍生物(0.80g，1.20mmol)加入用HCl气体饱和的乙酸溶液(10mL)中。室温下将所得混合液搅拌4小时，随后将所述混合液真空浓缩。将剩余物在甲苯中浓缩两次，将所得的亮米色固体在乙醚中淤浆化、过滤并干燥得到0.57g(78％)所述盐酸盐的米色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+569.4，570.5。对C30H41N4O5SCl的分析计算值C，59.54；H，6.83；N，9.26；实测值C，59.26；H，6.85；N，9.25。 将上述胺(0.30g，0.98mmol)与 (0.37g，0.98mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(0.13g，0.98mmol)和1，3-二环己基-碳二亚胺(0.20g，0.98mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液合并，将所得混合液在环境温度下搅拌过周末。随后将反应液浓缩，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，过滤。将滤液浓缩，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出0.12g(65％)的所需产物。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+667.4。 将上述用BOC保护的衍生物(0.12g，0.18mmol)加入到用HCl气体饱和的乙酸溶液(2.0mL)中。将所得混合液在室温下搅拌4小时，随后将所述混合液真空浓缩。将剩余物在甲苯中浓缩两次，将所得的亮米色固体在乙醚中淤浆化、过滤并干燥得到0.07g(67％)所述盐酸盐的黄褐色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+567.5，568.5。对C31H41N4O4S·2.5HCl的分析计算值C，56.59；H，6.82；N，8.52；实测值C，56.76；H，6.63；N，9.65。
实施例422-氨基-N-(2-苄氧基-1-{[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-2-甲基-丙酰胺·盐酸盐 如上所示的题述化合物按照以下方法制备 室温下，将所述氨基-酯·盐酸盐(2.50g，14.0mmol)(如前所述)与三乙胺(9.0mL，64.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(约50mg)的二氯甲烷(75mL)溶液合并。随后加入4-氯-α-甲苯-磺酰氯(如前所述)(3.00g，13.4mmol)，并将所得混合液在室温下搅拌过夜。接着加入水，用盐酸水溶液将所述水相的pH值调节至2.5。随后用二氯甲烷萃取所述混合液，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)，得到2.00g(45％)所需产物的亮黄色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M-1)-330.1，331.2。对C14H18NO4SCl的分析计算值C，50.68；H，5.47；N，4.22；实测值C，50.14；H，5.50；N，4.21。 将上述酯(1.90g，5.74mmol)与2 N的氢氧化钠水溶液(40mL)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)合并，将所得混合液在室温下搅拌，直到水解完全。加入盐酸水溶液(5N)，直到所述水性混合液的pH值为2.0，随后将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩所得溶液，将所得固体在乙醚中研磨，过滤并干燥得到1.75g(97％)所需酸的白色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+l)+316.0，317.1。
对C13H16NO4SCl的分析计算值C，49.13；H，5.08；N，4.41。
实测值C，49.16；H，5.01；N，4.20。 在氮气气氛下，将上述酸(2.90g，9.2mmol)溶解在无水二甲氧基乙烷(75mL)中，将所述混合液冷却至-60℃(干冰/丙酮浴)。接着通过注射器加入甲基锂(32.7mL，1.4M的乙醚溶液)，将所得混合液搅拌4.5小时，同时缓慢温热至接近0℃。随后将所述反应液倒入搅拌着的冰/1N盐酸水溶液中猝灭，用乙酸乙酯萃取所得水性混合液。将合并的萃取液浓缩，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出2.30g(79％)所需的酮的白色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+316.1。对C14H18NO3SCl的分析计算值C，53.24；H，5.74；N，4.43；实测值C，52.50；H，5.48；N，4.29。 将所述酮(2.50g，7.94mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，随后加入氢化钠(60％，0.70g，17.4mmol)，所得的混合液在100℃下加热过夜。接着真空除去溶剂，将所得剩余物溶解在稀盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得水性混合液，将合并的萃取液浓缩得到剩余物。所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出2.00g(84％)所需产物的白色固体。ESMS(M+1)+298.4。1H-NMR结果与产物一致。对C14H16NO2SCl的分析计算值C，56.46；H，5.41；N，4.70。实测值C，56.17；H，5.32；N，4.69。
将上述产物(1.80g，6.1mmol)在四氯化碳(50mL)中淤浆化，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.62g，9.1mmol)和2，2′-氮杂双(2-甲基)-丙腈(约0.05g)。将所得混合液加热回流4小时，随后将所述反应液冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释。用水洗涤(2×40mL)所述有机混合液，用硫酸钠干燥。浓缩得到剩余物，将该剩余物溶解在乙醇(40mL)中，接着加入乙胺(70％，4.0mL)，室温下将所得混合液搅拌过夜，随后浓缩所述混合液，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出0.36g(17％)的所需产物。ESMS(M+1)+341.1，343.0。 将上述胺(0.35g，1.03mmol)与 (0.39g，1.03mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.14g，1.03mmol)和1，3-二环己基-碳二亚胺(0.21g，1.03mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液合并，将所得混合液在环境温度下搅拌过夜。随后将所述反应液浓缩，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，过滤。将滤液浓缩，所得剩余物经硅胶层析(氯仿/甲醇)。分离出0.21g(29％)的所需产物。ESMS(M+1)+703.5。1H-NMR结果与产物一致。 将上述BOC保护的衍生物(0.20g，0.28mmol)加入用HCl气体饱和的乙酸溶液(5mL)中。室温下将所得混合液搅拌3小时，随后将所述混合液真空浓缩。将剩余物在甲苯中浓缩两次，将所得的浅色固体在乙醚中淤浆化、过滤并干燥得到0.08g(45％)所述盐酸盐的黄褐色固体。1H-NMR结果与产物一致。ESMS(M+1)+603.2，604.4。对C30H40N4O5SCl2的分析计算值C，56.33；H，6.30；N，8.76；实测值C，53.55；H，6.03；N，8.85。
实施例432-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
将4-甲氧基苯乙酸(739mg，4.44mmol)溶解在THF(18mL)中，加入三乙胺(0.9mL)和四甲基苯并三唑基脲(1.42g，4.42mmol)。搅拌10分钟后，加入1-乙炔基-1-环己胺(300μl，2.22mmol)，并将所得混合液在室温下搅拌90分钟，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用盐酸和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。所得产物从乙醇中重结晶得到485mg(81％)如下所示的N-(1-乙炔基环己基)-4-甲氧基苯基乙酰胺的白色固体。MS(IS)272[MH]+。 按照Pestic.Sci.1993，39，185-192中描述的方法制备N-(1-乙酰基环己基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。产量477mg，92％；MS(IS)290[MH]+。 在Ar气氛下，将N-(1-乙酰基环己基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(460mg，1.59mmol)溶解在丙酮(60mL)和二氯甲烷(10mL)中，分批加入NaH(60％，2.4当量)。室温下，将所述混合液搅拌过夜，加入水并蒸发溶剂。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。
从乙醇中重结晶得到397mg(92％)如下所示的产物的白色固体，3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。MS(IS)272[MH]+。
85℃下，将3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(200mg，0.76mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)在20mL的CCl4中与催化量的过氧化苯甲酰一起搅拌3小时。冷却至室温后，将所述混合液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。从乙醇中重结晶得到如下所示的产物的白色固体(250mg，97％)，4-溴甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
MS(IS)350[MH]+。 将4-溴甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(250mg，0.71mmol)溶解在乙醇(15mL)和乙胺(70％的水溶液，2mL)中，将所得混合液在室温下搅拌过夜，浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用0.5M的盐酸萃取。加入NaOH后，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到0.22g(98％)如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的固体。
MS(IS)315[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量127mg，60％。
MS(IS)677[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量87mg，80％；MS(IS)599[MNa]+，577[MH]+；m.p.132℃。
实施例442-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物在Ar气氛下，将N-(1-乙酰基环己基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(得自实施例10)(1.66g，6.10mmol)溶解在丙腈(200mL)和二氯甲烷(30mL)中，分批加入NaH(60％，2.4当量)和碘代甲烷(1.3当量)。室温下将所得混合液搅拌过夜，加入水，将溶剂蒸发。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤并将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。
从乙醇中重结晶得到如下所示的3-(4-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(1.08g，62％)的白色固体。MS(IS)286[MH]+。 85℃下，将3-(4-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(881mg，3.09mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.2当量)在40mL的CCl4中与催化量的过氧化苯甲酰一起搅拌3小时。冷却至室温后，将所述混合液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将由此得到的4-溴甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮溶解在乙醇(100mL)、二氯甲烷(20mL)和乙胺(70％的水溶液，2mL)中，将所得混合液在室温下搅拌过夜，随后再浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤并用0.5M的HCl萃取。
加入NaOH后，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到646mg(64％)如下所示的4-乙氨基-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮产物的固体。MS(IS)329[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量1.209g，87％；MS(IS)713[MNa]+，691[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量564mg，51％；MS(IS)613[MNa]+，591[MH]+；m.p.137℃。
实施例452-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
在80℃下，将4-溴甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(来自实施例43)(123mg，0.35mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(2当量)的DMF(15mL)溶液搅拌17小时，冷却至室温后，用二氯甲烷稀释，用水和碳酸氢钠溶液洗涤。
将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到146mg(100％)如下所示的3-(4-甲氧基苯基)-4-(N-邻苯二甲酰亚氨基)甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的白色固体。MS(IS)439[MNa]+，417[MH]+。 将3-(4-甲氧基苯基)-4-(N-邻苯二甲酰亚氨基)甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(146mg，0.35mmol)和乙二胺(4.5mL)溶解在无水正丁醇(25mL)中，在90℃下搅拌过夜。随后将所得混合液用乙酸乙酯稀释，用NaCl溶液和水洗涤，用0.5M的HCl萃取。加入NaOH后，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到86mg(86％)如下所示的4-氨基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的固体。MS(IS)287[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量97mg，50％；MS(IS)650[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量27mg，33％；MS(IS)550[MH]+；m.p.122-128℃(分解)。
实施例462-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(4-(4-氯苯基)-2，2-二乙基-5-氧代-3-吡咯啉-3-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-氯苯乙酸和1，1-二乙基炔丙胺制备如下所示的4-氯苯基-N-(1，1-二乙基-2-氧代丙基)乙酰胺。产量950mg，57％；MS(IS)282[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯基)-5，5-二乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮。产量900mg，99％；MS(IS)264[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-5，5-二乙基-3-吡咯啉-2-酮。产量480mg，99％；MS(IS)342[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯基)-5，5-二乙基-4-乙氨基甲基-3-吡咯啉-2-酮。产量325mg，76％；MS(IS)307[MH]+。
按照实施例1描述的方法制备2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(4-(4-氯苯基)-2，2-二乙基-5-氧代-3-吡咯啉-3-基甲基)-N乙基酰胺。产量485mg，91％；MS(IS)669[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量335mg，69％；MS(IS)569[MH]+；m.p.140-145℃。
实施例472-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-氯苯氧基乙酸和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氯苯氧基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量0.9g，41％；MS(IS)300[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯氧基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量200mg，25％；MS(IS)335[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量242mg，57％；MS(IS)597[MH]+；m.p.118℃。
实施例482-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(3-氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4 5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由3-氯苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(3-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量850mg，65％；MS(IS)354[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备3-(3-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量120mg，94％；MS(IS)319[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量91mg，83％；MS(IS)581[MH]+；m.p.＞90℃(分解)。
实施例492-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由2-氯苯乙酸和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的3-(2-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量110mg，78％；MS(IS)319[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量87mg，82％；MS(IS)581[MH]+；m.p.132-137℃。
实施例502-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-氯苯基-乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的3-(4-氯苯基)-4-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量621mg，62％；MS(IS)551[M2H]+，276[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量552mg，45％；MS(IS)356[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量444mg，89％；MS(IS)319[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。产量900mg，95％；MS(IS)703[MNa]+，681[MH]+。 按照实施例7描述的方法制备题述化合物。产量521mg，64％；MS(IS)581[MH]+；m.p.＞128℃(分解)。
实施例512-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-溴苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-溴苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量580mg，63％；MS(IS)398[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-溴苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量145mg，99％，MS(IS)363[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量89mg，78％；MS(IS)626[MH]+；m.p.132-137℃。
实施例522-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐
按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-氟苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量1.33g，49％；MS(IS)338[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量100mg，83％；MS(IS)303[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量85mg，68％；MS(IS)565[MH]+；m.p.140-150℃。
实施例532-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-甲基苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-甲基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。经柱层析(二氯甲烷/乙醇，95∶5)分离出产物。产量120mg，11％；MS(IS)299[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量110mg，87％；MS(IS)561[MH]+；m.p.＞135℃(分解)。
实施例542-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-联苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-联苯基-乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的3-(4-联苯基)-4-溴甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量680mg，70％；MS(IS)396[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-联苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量480mg，78％；MS(IS)361[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量383mg，52％；MS(IS)623[MH]+；m.p.176℃。
实施例552-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2-氧代-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-甲基-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量675mg，75％；MS(IS)242[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-溴甲基-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量610mg，68％；MS(IS)320[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量360mg，67％；MS(IS)285[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(2-氧代-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量730mg，89％；MS(IS)647[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量640mg，86％；MS(IS)547[MH]+；m.p.145℃。
实施例562-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(2-氧代-3-(2-噻吩基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由2-噻吩基乙酸和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的N-(1-乙酰基环己基)-(2-噻吩基)乙酰胺。产量2.37g(64％)；MS(IS)266。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-甲基-3-(2-噻吩基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量1.6g，56％；MS(IS)248[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(2-噻吩基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，经柱层析(二氯甲烷/乙醇，95∶5)分离出产物。产量70mg，5％；MS(IS)291[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(2-氧代-3-(2-噻吩基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺。产量150mg，96％；MS(IS)653[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量120mg，78％；MS(IS)553[MH]+；m.p.126-136℃。
实施例572-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43和44描述的方法，由苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-1-甲基-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量298mg，37％；MS(IS)334[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-1-甲基-3-苯基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量235mg，91％；MS(IS)299[mh]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量463mg，92％；MS(IS)561[MH]+；m.p.＞87℃(分解)。
实施例582-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐
按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43和44描述的方法，由3-三氟甲基-苯乙酸和1-乙炔基-环己胺制备4-溴甲基-1-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量71mg，54％；MS(IS)402[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量59mg，99％；MS(IS)367[MH]。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量70mg，62％；MS(IS)629[MH]+；m.p.113-115℃。
实施例592-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-联苯基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43和44描述的方法，由4-联苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备3-(4-联苯基)-4-溴甲基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量228mg，44％；MS(IS)410[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-联苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量180mg，87％；MS(IS)375[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量50mg，14％；MS(IS)637[MH]+；m.p.114℃。
实施例602-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43和44描述的方法，由4-氯苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的3-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量1g，67％；MS(IS)289[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量1.3g，99％；MS(IS)368[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量440mg，38％；MS(IS)333[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备如下所示的2-(R)-2-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺。产量600mg，86％；MS(IS)695[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物。产量450mg，75％；MS(IS)595[MH]+；m.p.120-128℃。
实施例612-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代-3-吡咯啉-3-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由4-氯乙酸和1，1-二甲基炔丙胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-3-吡咯啉-2-酮。
产量800mg，87％；MS(IS)314[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯基)-4-乙氨基甲基-5，5-二甲基-3-吡咯啉-2-酮。产量590mg，84％；MS(IS)279[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量209mg，17％；MS(IS)541[MH]+；m.p.152℃。
实施例622-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-5-氧代-3-吡咯啉-3-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。按照实施例43描述的方法，由4-溴乙酸和1，1-二甲基炔丙胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-溴苯基)-5，5-二甲基-3-吡咯啉-2-酮。产量1.39g，59％；MS(IS)358[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-溴苯基)-4-乙氨基甲基-5，5-二甲基-3-吡咯啉-2-酮。产量820mg，53％；MS(IS)323[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量605mg，41％；MS(IS)585[MH]+；m.p.157℃。
实施例632-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(2-氧代-3-苯氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备如上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由苯氧基乙酸和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-苯氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量0.7g，66％；MS(IS)336[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-苯氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2-酮。产量320mg，51％；MS(IS)301[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量143mg，23％；MS(IS)563[MH]+；m.p.141℃。
实施例642-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯氧基)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43和44描述的方法，由4-氯苯氧基乙酸和1-乙炔基-1-环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量760mg，72％；MS(IS)385[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的3-(4-氯苯氧基)-4-乙氨基甲基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量560mg，81％；MS(IS)350 [MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量161mg，16％；MS(IS)612[MH]+；m.p.121℃。
实施例652-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-氮杂螺[4 5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由3-三氟甲基苯基-乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量1.20g，39％；MS(IS)388[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量100mg，71％；MS(IS)353[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量84mg，75％；MS(IS)615[MH]+；m.p.140-150℃。
实施例662-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例43描述的方法，由3，4-二氯苯乙酸和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-溴甲基-3-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量2.45g，51％；MS(IS)388[MH]+。 按照实施例43描述的方法制备3-(3，4-二氯苯基)-4-乙氨基甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。产量2.05g，92％；MS(IS)353[MH]+。
按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量762mg，21％；MS(IS)615[MH]+；m.p.177℃。
实施例672-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3苯基甲氧基丙酸N-(2-(3-(2-氯苯基)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基)乙基)-N-乙基酰胺·盐酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例9描述的方法，由4-溴甲基-3-(2-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(实施例49)制备如下所示的3-(2-氯苯基)-4-(2-乙氨基)乙基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
产量340mg，46％，MS(IS)333[MH]+。 按照实施例1和7描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。
产量520mg，99％，MS(IS)595[MH]+，m.p.165-167℃。
实施例682-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由1-萘基-甲基氯和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(1-萘基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量40mg，16％；MS(IS)371[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量39mg，48％，MS(IS)633[MH]+，m.p.144℃。
实施例692-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-乙基-N-(3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由2-萘基-甲基溴和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(2-萘基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯2，2-二氧化物。产量70mg，23％；MS(IS)371[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量45mg，55％；MS(IS)633[MH]+，m.p.122-126℃。
实施例702-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-甲基磺酰基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺·三氟乙酸盐 按照以下方法制备以上所示的题述化合物。
按照实施例1描述的方法，由4-甲基磺酰基苄基溴和1-乙炔基环己胺制备如下所示的4-乙氨基甲基-3-(4-甲基磺酰基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2，2-二氧化物。产量121mg，38％；MS(IS)339[MH]+。 按照实施例1描述的方法制备题述化合物，并进行脱保护。产量210mg，98％；MS(IS)661[MH]+，m.p.160-165℃。
按照前述的类似方法也可合成本发明的其它化合物。这些化合物列在下表中
表I X YR5R8CH24-Cl H HCH24-Cl H 甲基O 4-Cl H 甲基CH24-F H HO 4-F H HCH24-F H 甲基O 4-F H 甲基CH2HH HO HH HCH2HH 甲基O HH 甲基CH24-Cl 乙基 乙基O 4-Cl 乙基 乙基CH24-F 乙基 乙基O 4-F 乙基 乙基CH2H乙基 乙基CH24-Cl 正丙基 HO 4-Cl 正丙基 甲基CH24-Cl 正丙基 甲基O 4-Cl 异丙基 HCH24-Cl 异丙基 HO 4-Cl 异丙基 甲基CH24-Cl 异丙基 甲基O 4-F 正丙基 HCH24-F 正丙基 HO 4-F 正丙基 甲基CH24-F 正丙基 甲基O 4-F 异丙基 HCH24-F 异丙基 HO 4-F 异丙基 甲基CH24-F 异丙基 甲基O H正丙基 HCH2H正丙基 HO H正丙基 甲基CH2H正丙基 甲基O H乙基 正丙基CH2H乙基 正丙基O H乙基 正丁基CH2H乙基 正丁基O 4-F 乙基 正丙基CH24-F 乙基 正丙基O 4-F 乙基 正丁基CH24-F 乙基 正丁基O 4-Cl 乙基 正丙基CH24-Cl 乙基 正丙基O 4-Cl 乙基 正丁基CH24-Cl 乙基 正丁基O 4-F 乙基 苄基CH24-F 乙基 苄基表II X YR8CH2H甲基O H甲基CH24-Cl 甲基O 4-Cl 甲基CH23-Cl HO 3-Cl HCH23-Cl 甲基O 3-Cl 甲基CH22-Cl HO 2-Cl HCH22-Cl 甲基O 2-Cl 甲基CH24-F HO 4-F HCH24-F 甲基O 4-F 甲基CH23-F HO 3-F HCH23-F 甲基O 3-F 甲基CH22-F HO 2-F HCH22-F 甲基O 2-F 甲基CH23-BrHO 3-BrHCH23-Br甲基O 3-Br甲基CH24-BrHO 4-BrHCH24-Br甲基O 4-Br甲基CH24-CH3HO 4-CH3HCH24-CH3甲基O 4-CH3甲基CH23-CH3HO 3-CH3HCH23-CH3甲基O 3-CH3甲基CH24-CF3HO 4-CF3HCH24-CF3甲基O 4-CF3甲基CH23-CF3HO 3-CF3HCH23-CF3甲基O 3-CF3甲基CH24-OCH3HO 4-OCH3HCH24-OCH3甲基O 4-OCH3甲基CH23-OCH3HO 3-OCH3HCH23-OCH3甲基O 3-OCH3甲基CH24-C(CH3)3HO 4-C(CH3)3HCH24-C(CH3)3甲基O 4-C(CH3)3甲基CH24-CNHO 4-CNHCH24-CN甲基O 4-CN甲基CH23-CNHO 3-CNHCH23-CN甲基O 3-CN甲基CH24-SO2CH3HO 4-SO2CH3HCH24-SO2CH3甲基O 4-SO2CH3甲基CH23-SO2CH3HO 3-SO2CH3HCH23-SO2CH3甲基O 3-SO2CH3甲基CH23-苯氧基HO 3-苯氧基HCH23-苯氧基甲基O 3-苯氧基甲基CH24-苯氧基HO 4-苯氧基HCH24-苯氧基甲基O 4-苯氧基甲基CH22，4-F2HO 2，4-F2HCH22，4-F2甲基O 2，4-F2甲基CH23，4-F2HO 3，4-F2HCH23，4-F2甲基O 3，4-F2甲基CH23，5-F2HO 3，5-F2HCH23，5-F2甲基O 3，5-F2甲基CH22，3-F2HO 2，3-F2HCH22，3-F2甲基O 2，3-F2甲基CH22，6-F2HO 2，6-F2HCH22，6-F2甲基O 2，6-F2甲基CH22，5-F2HO 2，5-F2HCH22，5-F2甲基O 2，5-F2甲基CH22-F-3-ClHO 2-F-3-ClHCH22-F-3-Cl甲基O 2-F-3-Cl甲基CH23，4-Cl2HO 3，4-Cl2HCH23，4-Cl2甲基O 3，4-Cl2甲基CH23-苯基 HO 3-苯基 HCH23-苯基 甲基O 3-苯基 甲基CH24-苯基 HO 4-苯基 HCH24-苯基 甲基O 4-苯基 甲基CH23-(4-氟苯基)HO 3-(4-氟苯基) HCH23-(4-氟苯基) 甲基O 3-(4-氟苯基) 甲基CH24-(4-氟苯基) HO 4-(4-氟苯基) HCH24-(4-氟苯基) 甲基O 4-(4-氟苯基) 甲基CH23-(4-氯苯基) HO 3-(4-氯苯基) HCH23-(4-氯苯基) 甲基O 3-(4-氯苯基) 甲基CH24-(4-氯苯基) HO 4-(4-氯苯基) HCH24-(4-氯苯基) 甲基O 4-(4-氯苯基) 甲基CH23-(4-(CF3)苯基) HO 3-(4-(CF3)苯基) HCH23-(4-(CF3)苯基) 甲基O 3-(4-(CF3)苯基) 甲基CH24-(4-(CF3)苯基) HO 4-(4-(CF3)苯基) HCH24-(4-(CF3)苯基) 甲基O 4-(4-(CF3)苯基) 甲基CH23-(2-噻吩基) HO 3-(2-噻吩基) HCH23-(2-噻吩基) 甲基O 3-(2-噻吩基) 甲基CH24-(2-噻吩基) HO 4-(2-噻吩基) HCH24-(2-噻吩基) 甲基O 4-(2-噻吩基) 甲基CH23-(3-噻吩基) HO 3-(3-噻吩基) HCH23-(3-噻吩基) 甲基O 3-(3-噻吩基) 甲基CH24-(3-噻吩基) HO 4-(3-噻吩基) HCH24-(3-噻吩基) 甲基O 4-(3-噻吩基) 甲基CH23-(5-氯-2-噻吩基) HO 3-(5-氯-2-噻吩基) HCH23-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O 3-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(5-氯-2-噻吩基) HO 4-(5-氯-2-噻吩基) HCH24-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O 4-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(吡啶-2-基) HO 4-(吡啶-2-基) HCH24-(吡啶-2-基) 甲基O 4-(吡啶-2-基) 甲基CH24-(吡啶-3-基) HO 4-(吡啶-3-基) HCH24-(吡啶-3-基) 甲基O 4-(吡啶-3-基) 甲基CH23-(吡啶-4-基) HO 3-(吡啶-4-基) HCH23-(吡啶-4-基) 甲基O 3-(吡啶-4-基) 甲基CH24-(吡啶-4-基) HO 4-(吡啶-4-基) HCH24-(吡啶-4-基) 甲基O 4-(吡啶-4-基) 甲基CH23-(噻唑-2-基) HO 3-(噻唑-2-基) HCH23-(噻唑-2-基) 甲基O 3-(噻唑-2-基) 甲基CH24-(噻唑-2-基) HO 4-(噻唑-2-基) HCH24-(噻唑-2-基) 甲基O 4-(噻唑-2-基) 甲基CH23-(噁唑-2-基) HO 3-(噁唑-2-基) HCH23-(噁唑-2-基) 甲基O 3-(噁唑-2-基) 甲基CH24-(噁唑-2-基) HO 4-(噁唑-2-基) HCH24-(噁唑-2-基) 甲基O 4-(噁唑-2-基) 甲基CH23-NO2HO 3-NO2HCH23-NO2甲基O 3-NO2甲基CH24-NO2HO 4-NO2HCH24-NO2甲基O 4-NO2甲基CH24-C2H5HO 4-C2H5HCH24-C2H5甲基O 4-C2H5甲基CH24-OC2H5HO 4-OC2H5HCH24-OC2H5甲基O 4-OC2H5甲基CH24-CONH2HO 4-CONH2HCH24-CONH2甲基O 4-CONH2甲基表III X YR8CH2HHO HHCH2H甲基O H甲基CH24-Cl HO 4-Cl HCH24-Cl 甲基O 4-Cl 甲基CH23-Cl HO 3-Cl HCH23-Cl 甲基O 3-Cl 甲基CH22-Cl HO 2-Cl HCH22-Cl 甲基O 2-Cl 甲基CH24-F HO 4-F HCH24-F 甲基O 4-F 甲基CH23-F HO 3-F HCH23-F甲基O 3-F甲基CH22-FHO 2-FHCH22-F甲基O 2-F甲基CH23-Br HO 3-Br HCH23-Br 甲基O 3-Br 甲基CH24-Br HO 4-Br HCH24-Br 甲基O 4-Br 甲基CH24-CH3HO 4-CH3HCH24-CH3甲基O 4-CH3甲基CH23-CH3HO 3-CH3HCH23-CH3甲基O 3-CH3甲基CH24-CF3HO 4-CF3HCH24-CF3甲基O 4-CF3甲基CH23-CF3HO 3-CF3HCH23-CF3甲基O 3-CF3甲基CH24-OCH3HO 4-OCH3HCH24-OCH3甲基O 4-OCH3甲基CH23-OCH3HO 3-OCH3HCH23-OCH3甲基O 3-OCH3甲基CH24-C(CH3)3HO 4-C(CH3)3HCH24-C(CH3)3甲基O 4-C(CH3)3甲基CH24-CN HO 4-CN HCH24-CN 甲基O 4-CN 甲基CH23-CN HO 3-CN HCH23-CN 甲基O 3-CN 甲基CH24-SO2CH3HO 4-SO2CH3HCH24-SO2CH3甲基O 4-SO2CH3甲基CH23-SO2CH3HO 3-SO2CH3HCH23-SO2CH3甲基O 3-SO2CH3甲基CH23-苯氧基 HO 3-苯氧基 HCH23-苯氧基 甲基O 3-苯氧基 甲基CH24-苯氧基 HO 4-苯氧基 HCH24-苯氧基 甲基O 4-苯氧基 甲基CH22，4-F2HO 2，4-F2HCH22，4-F2甲基O 2，4-F2甲基CH23，4-F2HO 3，4-F2HCH23，4-F2甲基O 3，4-F2甲基CH23，5-F2HO 3，5-F2HCH23，5-F2甲基O 3，5-F2甲基CH22，3-F2HO 2，3-F2HCH22，3-F2甲基O 2，3-F2甲基CH22，6-F2HO 2，6-F2HCH22，6-F2甲基O 2，6-F2甲基CH22，5-F2HO 2，5-F2HCH22，5-F2甲基O 2，5-F2甲基CH22-F-3-ClHO 2-F-3-ClHCH22-F-3-Cl甲基O 2-F-3-Cl甲基CH23，4-Cl2HO 3，4-Cl2HCH23，4-Cl2甲基O 3，4-Cl2甲基CH23-苯基 HO 3-苯基 HCH23-苯基 甲基O 3-苯基 甲基CH24-苯基 HO 4-苯基 HCH24-苯基 甲基O 4-苯基 甲基CH23-(4-氟苯基)HO 3-(4-氟苯基)HCH23-(4-氟苯基)甲基O 3-(4-氟苯基)甲基CH24-(4-氟苯基)HO 4-(4-氟苯基)HCH24-(4-氟苯基)甲基O 4-(4-氟苯基)甲基CH23-(4-氯苯基)HO 3-(4-氯苯基)HCH23-(4-氯苯基)甲基O 3-(4-氯苯基)甲基CH24-(4-氯苯基)HO 4-(4-氯苯基)HCH24-(4-氯苯基)甲基O 4-(4-氯苯基)甲基CH23-(4-(CF3)苯基)HO 3-(4-(CF3)苯基)HCH23-(4-(CF3)苯基)甲基O 3-(4-(CF3)苯基)甲基CH24-(4-(CF3)苯基)HO 4-(4-(CF3)苯基)HCH24-(4-(CF3)苯基)甲基O 4-(4-(CF3)苯基)甲基CH23-(2-噻吩基)HO 3-(2-噻吩基)HCH23-(2-噻吩基)甲基O 3-(2-噻吩基)甲基CH24-(2-噻吩基)HO 4-(2-噻吩基)HCH24-(2-噻吩基) 甲基O4-(2-噻吩基) 甲基CH23-(3-噻吩基) HO3-(3-噻吩基) HCH23-(3-噻吩基) 甲基O3-(3-噻吩基) 甲基CH24-(3-噻吩基) HO4-(3-噻吩基) HCH24-(3-噻吩基) 甲基O4-(3-噻吩基) 甲基CH23-(5-氯-2-噻吩基) HO3-(5-氯-2-噻吩基) HCH23-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O3-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(5-氯-2-噻吩基) HO4-(5-氯-2-噻吩基) HCH24-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O4-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(吡啶-2-基) HO4-(吡啶-2-基) HCH24-(吡啶-2-基) 甲基O4-(吡啶-2-基) 甲基CH24-(吡啶-3-基) HO4-(吡啶-3-基) HCH24-(吡啶-3-基) 甲基O4-(吡啶-3-基) 甲基CH23-(吡啶+4-基) HO3-(吡啶-4-基) HCH23-(吡啶-4-基) 甲基O3-(吡啶-4-基) 甲基CH24-(吡啶-4-基) HO4-(吡啶-4-基) HCH24-(吡啶-4-基) 甲基O 4-(吡啶-4-基) 甲基CH23-(噻唑-2-基) HO 3-(噻唑-2-基) HCH23-(噻唑-2-基) 甲基O 3-(噻唑-2-基) 甲基CH24-(噻唑-2-基) HO 4-(噻唑-2-基) HCH24-(噻唑-2-基) 甲基O 4-(噻唑-2-基) 甲基CH23-(噁唑-2-基) HO 3-(噁唑-2-基) HCH23-(噁唑-2-基) 甲基O 3-(噁唑-2-基) 甲基CH24-(噁唑-2-基) HO 4-(噁唑-2-基) HCH24-(噁唑-2-基) 甲基O 4-(噁唑-2-基) 甲基CH23-NO2HO 3-NO2HCH23-NO2甲基O 3-NO2甲基CH24-NO2HO 4-NO2HCH24-NO2甲基O 4-NO2甲基CH24-C2H5HO 4-C2H5HCH24-C2H5甲基O 4-C2H5甲基CH24-OC2H5HO 4-OC2H5HCH24-OC2H5甲基O 4-OC2H5甲基CH24-CONH2HO 4-CONH2HCH24-CONH2甲基O 4-CONH2甲基表IV XAr R5R8CH21-萘基乙基 HCH21-萘基乙基 甲基O 1-萘基乙基 甲基CH22-萘基乙基 HCH22-萘基乙基 甲基O 2-萘基乙基 甲基CH2吡啶-2-基 乙基 HO 吡啶-2-基 乙基 HCH2吡啶-2-基 乙基 甲基O 吡啶-2-基 乙基 甲基CH2吡啶-3-基 乙基 HO 吡啶-3-基 乙基 HCH2吡啶-3-基 乙基 甲基O 吡啶-3-基 乙基 甲基CH2吡啶-4-基 乙基 HO 吡啶-4-基 乙基 HCH2吡啶-4-基 乙基 甲基O 吡啶-4-基 乙基 甲基CH22-噻吩基 乙基 HO 2-噻吩基 乙基 HCH22-噻吩基 乙基 甲基O 2-噻吩基 乙基 甲基CH23-噻吩基 乙基 HO 3-噻吩基 乙基 HCH23-噻吩基 乙基 甲基O 3-噻吩基 乙基 甲基CH2噻唑-2-基 乙基 HO 噻唑-2-基 乙基 HCH2噻唑-2-基 乙基 甲基O 噻唑-2-基 乙基 甲基CH2噁唑-2-基 乙基 HO 噁唑-2-基 乙基 HCH2噁唑-2-基 乙基 甲基O 噁唑-2-基 乙基 甲基CH21-萘基甲基 HO 1-萘基甲基 HCH21-萘基甲基 甲基O 1-萘基甲基 甲基CH22-萘基甲基 HO 2-萘基甲基 HCH22-萘基甲基 甲基O 2-萘基甲基 甲基CH2吡啶-2-基 甲基 HO 吡啶-2-基 甲基 HCH2吡啶-2-基 甲基 甲基O 吡啶-2-基 甲基 甲基CH2吡啶-3-基 甲基 HO 吡啶-3-基 甲基 HCH2吡啶-3-基 甲基 甲基O 吡啶-3-基 甲基 甲基CH2吡啶-4-基 甲基 HO 吡啶-4-基 甲基 HCH2吡啶-4-基 甲基 甲基O 吡啶-4-基 甲基 甲基CH22-噻吩基 甲基 HO 2-噻吩基 甲基 HCH22-噻吩基 甲基 甲基O 2-噻吩基 甲基 甲基CH23-噻吩基 甲基 HO 3-噻吩基 甲基 HCH23-噻吩基 甲基 甲基O 3-噻吩基 甲基 甲基CH2噻唑-2-基 甲基 HO 噻唑-2-基 甲基 HCH2噻唑-2-基 甲基 甲基O 噻唑-2-基 甲基 甲基CH2噁唑-2-基 甲基 HO 噁唑-2-基 甲基 HCH2噁唑-2-基 甲基 甲基O 噁唑-2-基 甲基 甲基CH2氰基 乙基 HO 氰基 乙基 HCH2氰基 乙基 甲基O 氰基 乙基 甲基CH2氰基 甲基 HO 氰基 甲基 HCH2氰基 甲基 甲基O 氰基 甲基 甲基CH2环己基乙基 HO 环己基乙基 HCH2环己基乙基 甲基O 环己基乙基 甲基CH2环己基甲基 HO 环己基甲基 HCH2环己基 甲基 甲基O 环己基 甲基 甲基CH2异丙基 乙基 HO 异丙基 乙基 HCH2异丙基 乙基 甲基O 异丙基 乙基 甲基CH2异丙基 甲基 HO 异丙基 甲基 HCH2异丙基 甲基 甲基O 异丙基 甲基 甲基表V X YR5R8CH2H乙基 HCH2H乙基 甲基O H甲基 HCH2H甲基 HO H甲基 甲基CH2H甲基 甲基CH22-Cl 乙基 HCH23-Cl 乙基 HO 3-Cl 乙基 甲基CH23-Cl 乙基 甲基O 3-Cl 甲基 HCH23-Cl 甲基 HO 3-Cl 甲基 甲基CH23-Cl 甲基 甲基CH24-Cl 乙基 HCH24-Cl 乙基 甲基O 4-Cl 甲基 HCH24-Cl 甲基 HO 4-Cl 甲基 甲基CH24-Cl 甲基 甲基CH23，4-Cl2乙基 HCH24-Br 乙基 HO 4-Br 乙基 甲基CH24-Br 乙基 甲基O 4-Br 甲基 HCH24-Br 甲基 HO 4-Br 甲基 甲基CH24-Br 甲基 甲基O 3-Br 乙基 HCH23-Br 乙基 HO 3-Br 乙基 甲基CH23-Br 乙基 甲基O 3-Br 甲基 HCH23-Br 甲基 HO 3-Br 甲基 甲基CH23-Br 甲基 甲基CH24-F 乙基 HO 4-F 乙基 甲基CH24-F 乙基 甲基O 4-F 甲基 HCH24-F 甲基 HO 4-F 甲基 甲基CH24-F 甲基 甲基O 3-F乙基 HCH23-F乙基 HO 3-F乙基 甲基CH23-F乙基 甲基O 3-F甲基 HCH23-F甲基 HO 3-F甲基 甲基CH23-F甲基 甲基O 2-F乙基 HCH22-F乙基 HO 2-F乙基 甲基CH22-F乙基 甲基O 2-F甲基 HCH22-F甲基 HO 2-F甲基 甲基CH22-F甲基 甲基CH24-CH3乙基 HO 4-CH3乙基 甲基CH24-CH3乙基 甲基CH24-OCH3HHCH24-OCH3乙基 HCH24-OCH3乙基 甲基CH23-CF3乙基 HCH23-CF3乙基 甲基O 4-CF3乙基 HCH24-CF3乙基 HO 4-CF3乙基 甲基CH24-CF3乙基 甲基CH24-苯基 乙基 HCH24-苯基 乙基 甲基O 3-苯基 乙基 HCH23-苯基 乙基 HO 3-苯基 乙基 甲基CH23-苯基 乙基 甲基O 4-SO2CH3乙基 HCH24-SO2CH3乙基 HO 4-SO2CH3乙基 甲基CH24-SO2CH3乙基 甲基O 4-SO2CH3甲基 HCH24-SO2CH3甲基 HO 4-SO2CH3甲基 甲基CH24-SO2CH3甲基 甲基O 4-(4-氟苯基)乙基 HCH24-(4-氟苯基)乙基 HO 4-(4-氟苯基)乙基 甲基CH24-(4-氟苯基)乙基 甲基O 4-(4-氯苯基)乙基 HCH24-(4-氯苯基)乙基 HO 4-(4-氯苯基)乙基 甲基CH24-(4-氯苯基)乙基 甲基O 4-(吡啶-4-基) 乙基 HCH24-(吡啶-4-基) 乙基 HO 4-(吡啶-4-基) 乙基 甲基CH24-(吡啶-4-基) 乙基 甲基O 4-(2-噻吩基)乙基 HCH24-(2-噻吩基)乙基 HO 4-(2-噻吩基)乙基 甲基CH24-(2-噻吩基)乙基 甲基O 4-(3-噻吩基)乙基 HCH24-(3-噻吩基)乙基 HO 4-(3-噻吩基)乙基 甲基CH24-(3-噻吩基)乙基 甲基O 4-(4-(CF3)苯基)乙基 HCH24-(4-(CF3)苯基)乙基 HO 4-(4-(CF3)苯基)乙基 甲基CH24-(4-(CF3)苯基)乙基 甲基表VI X YR8CH2HHO H甲基CH2H甲基CH24-Cl HCH24-Cl 甲基O 4-F HCH24-F HO 4-F 甲基CH24-F 甲基O 4-SO2CH3HCH24-SO2CH3HO 4-SO2CH3甲基CH24-SO2CH3甲基表VII XYA RCH24-Cl O HO4-Cl O HC2H 4-Cl O 甲基O4-Cl O 甲基CH24-F O HO4-F O HCH24-F O 甲基O4-F O 甲基CH2HO HOHO HCH2HO 甲基OHO 甲基表VIII X YR8CH2H甲基CH24-Cl 甲基CH23-Cl HO 3-Cl HCH23-Cl 甲基CH22-Cl HCH22-Cl 甲基CH24-F 甲基O 4-F 甲基CH23-F HO 3-F HCH23-F 甲基O 3-F 甲基CH22-F HO 2-F HCH22-F 甲基O 2-F 甲基CH22-Br 甲基O 2-Br 甲基CH23-Br HCH23-Br 甲基O 3-Br 甲基CH24-Br HC2H4-Br 甲基O 4-Br 甲基CH24-CH3HCH24-CH3甲基O 4-CH3甲基CH23-CH3HO 3-CH3HCH23-CH3甲基O 3-CH3甲基CH24-CF3HO 4-CF3HCH24-CF3甲基CH23-CF3HCH23-CF3甲基O 3-CF3甲基CH24-OCH3HO 4-OCH3HCH24-OCH3甲基O 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甲基4-SO2CH3甲基 五亚甲基 H4-SO2CH3甲基 五亚甲基 甲基表X X Ar R5R8CH21-萘基 乙基 HO 1-萘基 乙基 HCH21-萘基 乙基 甲基O 1-萘基 乙基 甲基CH22-萘基 乙基 HO 2-萘基 乙基 HCH22-萘基 乙基 甲基O 2-萘基 乙基 甲基CH2吡啶-2-基 乙基 HO 吡啶-2-基 乙基 HCH2吡啶-2-基 乙基 甲基O 吡啶-2-基 乙基 甲基CH2吡啶-3-基 乙基 HO 吡啶-3-基 乙基 HCH2吡啶-3-基 乙基 甲基O 吡啶-3-基 乙基 甲基CH2吡啶-4-基 乙基 HO 吡啶-4-基 乙基 HCH2吡啶-4-基 乙基 甲基O 吡啶-4-基 乙基 甲基CH22-噻吩基乙基 HO 2-噻吩基乙基 HCH22-噻吩基乙基 甲基O 2-噻吩基乙基 甲基CH23-噻吩基乙基 HO 3-噻吩基乙基 HCH23-噻吩基乙基 甲基O 3-噻吩基乙基 甲基CH2噻唑-2-基 乙基 HO 噻唑-2-基 乙基 HCH2噻唑-2-基 乙基 甲基O 噻唑-2-基 乙基 甲基CH2噁唑-2-基 乙基 HO 噁唑-2-基 乙基 HCH2噁唑-2-基 乙基 甲基O 噁唑-2-基 乙基 甲基CH21-萘基 甲基 HO 1-萘基 甲基 HCH21-萘基 甲基 甲基O 1-萘基 甲基 甲基CH22-萘基 甲基 HO 2-萘基 甲基 HCH22-萘基 甲基 甲基O 2-萘基 甲基 甲基CH2吡啶-2-基 甲基 HO 吡啶-2-基 甲基 HCH2吡啶-2-基 甲基 甲基O 吡啶-2-基 甲基 甲基CH2吡啶-3-基 甲基 HO 吡啶-3-基 甲基 HCH2吡啶-3-基 甲基 甲基O 吡啶-3-基 甲基 甲基CH2吡啶-4-基 甲基 HO 吡啶-4-基 甲基 HCH2吡啶-4-基 甲基 甲基O 吡啶-4-基甲基甲基CH22-噻吩基 甲基HO 2-噻吩基 甲基HCH22-噻吩基 甲基甲基O 2-噻吩基 甲基甲基CH23-噻吩基 甲基HO 3-噻吩基 甲基HCH23-噻吩基 甲基甲基O 3-噻吩基 甲基甲基CH2噻唑-2-基甲基HO 噻唑-2-基甲基HCH2噻唑-2-基甲基甲基O 噻唑-2-基甲基甲基CH2噁唑-2-基甲基HO 噁唑-2-基甲基HCH2噁唑-2-基甲基甲基O 噁唑-2-基甲基甲基CH2环己基 乙基HO 环己基 乙基HCH2环己基 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X Y R8CH2H HO H HCH2H 甲基O H 甲基CH24-Cl甲基O 4-Cl甲基CH23-ClHO 3-ClHCH23-Cl甲基O 3-Cl甲基CH22-ClHO 2-ClHCH22-Cl甲基O 2-Cl甲基CH24-F HO 4-F HCH24-F 甲基O 4-F 甲基CH23-F HO 3-F HCH23-F 甲基O 3-F 甲基CH22-F HO 2-F HCH22-F 甲基O 2-F 甲基CH23-Br HO 3-Br HCH23-Br 甲基O 3-Br 甲基CH24-Br HO 4-Br HCH24-Br 甲基O 4-Br 甲基CH24-CH3HO 4-CH3HCH24-CH3甲基O 4-CH3甲基CH23-CH3HO 3-CH3HCH23-CH3甲基O 3-CH3甲基CH24-CF3HO 4-CF3HCH24-CF3甲基O 4-CF3甲基CH23-CF3HO 3-CF3HCH23-CF3甲基O 3-CF3甲基CH24-OCH3HO 4-OCH3HCH24-OCH3甲基O 4-OCH3甲基CH23-OCH3HO 3-OCH3HCH23-OCH3甲基O 3-OCH3甲基CH24-C(CH3)3HO 4-C(CH3)3HCH24-C(CH3)3甲基O 4-C(CH3)3甲基CH24-CN HO 4-CN HCH24-CN 甲基O 4-CN 甲基CH23-CN HO 3-CN HCH23-CN 甲基O 3-CN 甲基CH24-SO2CH3HO 4-SO2CH3HCH24-SO2CH3甲基O 4-SO2CH3甲基CH23-SO2CH3HO 3-SO2CH3HCH23-SO2CH3甲基O 3-SO2CH3甲基CH23-苯氧基 HO 3-苯氧基 HCH23-苯氧基 甲基O 3-苯氧基 甲基CH24-苯氧基 HO 4-苯氧基 HCH24-苯氧基 甲基O 4-苯氧基 甲基CH22，4-F2HO 2，4-F2HCH22，4-F2甲基O 2，4-F2甲基CH23，4-F2HO 3，4-F2HCH23，4-F2甲基O 3，4-F2甲基CH23，5-F2HO 3，5-F2HCH23，5-F2甲基O 3，5-F2甲基CH22，3-F2HO 2，3-F2HCH22，3-F2甲基O 2，3-F2甲基CH22，6-F2HO 2，6-F2HCH22，6-F2甲基O 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甲基CH24-(吡啶-3-基) HO 4-(吡啶-3-基) HCH24-(吡啶-3-基) 甲基O 4-(吡啶-3-基) 甲基CH23-(吡啶-4-基) HO 3-(吡啶-4-基) HCH23-(吡啶-4-基) 甲基O 3-(吡啶-4-基) 甲基CH24-(吡啶-4-基) HO 4-(吡啶-4-基) HCH24-(吡啶-4-基) 甲基O 4-(吡啶-4-基) 甲基CH23-(噻唑-2-基) HO 3-(噻唑-2-基) HCH23-(噻唑-2-基) 甲基O 3-(噻唑-2-基) 甲基CH24-(噻唑-2-基) HO 4-(噻唑-2-基) HCH24-(噻唑-2-基) 甲基O 4-(噻唑-2-基) 甲基CH23-(噁唑-2-基) HO 3-(噁唑-2-基) HCH23-(噁唑-2-基) 甲基O 3-(噁唑-2-基) 甲基CH24-(噁唑-2-基) HO 4-(噁唑-2-基) HCH24-(噁唑-2-基) 甲基O 4-(噁唑-2-基) 甲基CH23-NO2HO 3-NO2HCH23-NO2甲基O 3-NO2甲基CH24-NO2HO 4-NO2HCH24-NO2甲基O 4-NO2甲基CH24-C2H5HO 4-C2H5HCH24-C2H5甲基O 4-C2H5甲基CH24-OC2H5HO 4-OC2H5HCH24-OC2H5甲基O 4-OC2H5甲基CH24-CONH2HO 4-CONH2HCH24-CONH2甲基O 4-CONH2甲基表XIII XY R8CH2H 甲基OH 甲基CH24-Cl HCH24-Cl 甲基O4-Cl 甲基CH23-Cl HO3-Cl HCH23-Cl 甲基O3-Cl 甲基CH22-Cl HO2-Cl HCH22-Cl 甲基O2-Cl 甲基CH24-F HO4-F HCH24-F 甲基O4-F 甲基CH23-F HO3-F HCH23-F 甲基O3-F甲基CH22-FHO2-FHCH22-F甲基O2-F甲基CH23-Br HO3-Br HCH23-Br 甲基O3-Br 甲基CH24-Br HO4-Br HCH24-Br 甲基O4-Br 甲基CH24-CH3HO4-CH3HCH24-CH3甲基O4-CH3甲基CH23-CH3HO3-CH3HCH23-CH3甲基O3-CH3甲基CH24-CF3HO4-CF3HCH24-CF3甲基O4-CF3甲基CH23-CF3HO3-CF3HCH23-CF3甲基O3-CF3甲基CH24-OCH3HO4-OCH3HCH24-OCH3甲基O4-OCH3甲基CH23-OCH3HO3-OCH3HCH23-OCH3甲基O3-OCH3甲基CH24-C(CH3)3HO4-C(CH3)3HCH24-C(CH3)3甲基O4-C(CH3)3甲基CH24-CN HO4-CN HCH24-CN 甲基O4-CN 甲基CH23-CN HO3-CN HCH23-CN 甲基O3-CN 甲基CH24-SO2CH3HO4-SO2CH3HCH24-SO2CH3甲基O4-SO2CH3甲基CH23-SO2CH3HO3-SO2CH3HCH23-SO2CH3甲基O3-SO2CH3甲基CH23-苯氧基 HO3-苯氧基 HCH23-苯氧基 甲基O3-苯氧基 甲基CH24-苯氧基 HO4-苯氧基 HCH24-苯氧基 甲基O4-苯氧基 甲基CH22，4-F2HO2，4-F2HCH22，4-F2甲基O2，4-F2甲基CH23，4-F2HO3，4-F2HCH23，4-F2甲基O3，4-F2甲基CH23，5-F2HO3，5-F2HCH23，5-F2甲基O3，5-F2甲基CH22，3-F2HO2，3-F2HCH22，3-F2甲基O2，3-F2甲基CH22，6-F2HO2，6-F2HCH22，6-F2甲基O2，6-F2甲基CH22，5-F2HO2，5-F2HCH22，5-F2甲基O2，5-F2甲基CH22-F-3-Cl HO2-F-3-Cl HCH22-F-3-Cl 甲基O2-F-3-Cl 甲基CH23，4-Cl2HO3，4-Cl2HCH23，4-Cl2甲基O3，4-Cl2甲基CH23-苯基HO3-苯基HCH23-苯基甲基O3-苯基甲基CH24-苯基HO4-苯基HCH24-苯基 甲基O4-苯基 甲基CH23-(4-氟苯基) HO3-(4-氟苯基) HCH23-(4-氟苯基) 甲基O3-(4-氟苯基) 甲基CH24-(4-氟苯基) HO4-(4-氟苯基) HCH24-(4-氟苯基) 甲基O4-(4-氟苯基) 甲基CH23-(4-氯苯基) HO3-(4-氯苯基) HCH23-(4-氯苯基) 甲基O3-(4-氯苯基) 甲基CH24-(4-氯苯基) HO4-(4-氯苯基) HCH24-(4-氯苯基) 甲基O4-(4-氯苯基) 甲基CH23-(4-(CF3)苯基) HO3-(4-(CF3)苯基) HCH23-(4-(CF3)苯基) 甲基O3-(4-(CF3)苯基) 甲基CH24-(4-(CF3)苯基) HO4-(4-(CF3)苯基) HCH24-(4-(CF3)苯基) 甲基O4-(4-(CF3)苯基) 甲基CH23-(2-噻吩基) HO3-(2-噻吩基) HCH23-(2-噻吩基) 甲基O3-(2-噻吩基) 甲基CH24-(2-噻吩基) HO4-(2-噻吩基) HCH24-(2-噻吩基) 甲基O 4-(2-噻吩基) 甲基CH23-(3-噻吩基) HO 3-(3-噻吩基) HCH23-(3-噻吩基) 甲基O 3-(3-噻吩基) 甲基CH24-(3-噻吩基) HO 4-(3-噻吩基) HCH24-(3-噻吩基) 甲基O 4-(3-噻吩基) 甲基CH23-(5-氯-2-噻吩基) HO 3-(5-氯-2-噻吩基) HCH23-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O 3-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(5-氯-2-噻吩基) HO 4-(5-氯-2-噻吩基) HCH24-(5-氯-2-噻吩基) 甲基O 4-(5-氯-2-噻吩基) 甲基CH24-(吡啶-2-基) HO 4-(吡啶-2-基) HCH24-(吡啶-2-基) 甲基O 4-(吡啶-2-基) 甲基CH24-(吡啶-3-基) HO 4-(吡啶-3-基) HCH24-(吡啶-3-基) 甲基O 4-(吡啶-3-基) 甲基CH23-(吡啶-4-基) HO 3-(吡啶-4-基) HCH23-(吡啶-4-基) 甲基O 3-(吡啶-4-基) 甲基CH24-(吡啶-4-基) HO 4-(吡啶-4-基) HCH24-(吡啶-4-基) 甲基O 4-(吡啶-4-基) 甲基CH23-(噻唑-2-基) HO 3-(噻唑-2-基) HCH23-(噻唑-2-基) 甲基O 3-(噻唑-2-基) 甲基CH24-(噻唑-2-基) HO 4-(噻唑-2-基) HCH24-(噻唑-2-基) 甲基O 4-(噻唑-2-基) 甲基CH23-(噁唑-2-基) HO 3-(噁唑-2-基) HCH23-(噁唑-2-基) 甲基O 3-(噁唑-2-基) 甲基CH24-(噁唑-2-基) HO 4-(噁唑-2-基) HCH24-(噁唑-2-基) 甲基O 4-(噁唑-2-基) 甲基CH23-NO2HO 3-NO2HCH23-NO2甲基O 3-NO2甲基CH24-NO2HO 4-NO2HCH24-NO2甲基O 4-NO2甲基CH24-C2H5HO 4-C2H5HCH24-C2H5甲基O 4-C2H5甲基CH24-OC2H5HO 4-OC2H5HCH24-OC2H5甲基O 4-OC2H5甲基CH24-CONH2HO 4-CONH2HCH24-CONH2甲基O 4-CONH2甲基表XIV X YR8CH2HHO HHCH2H甲基O H甲基CH24-Cl HO 4-Cl HCH24-Cl 甲基O 4-Cl 甲基CH23-Cl HO 3-Cl HCH23-Cl 甲基O 3-Cl 甲基CH22-Cl HO 2-Cl HCH22-Cl 甲基O 2-Cl 甲基CH24-F HO 4-F HCH24-F 甲基O 4-F甲基CH23-FHO 3-FHCH23-F甲基O 3-F甲基CH22-FHO 2-FHCH22-F甲基O 2-F甲基CH23-Br HO 3-Br HCH23-Br 甲基O 3-Br 甲基CH24-Br HO 4-Br HCH24-Br 甲基O 4-Br 甲基CH24-CH3HO 4-CH3HCH24-CH3甲基O 4-CH3甲基CH23-CH3HO 3-CH3HCH23-CH3甲基O 3-CH3甲基CH24-CF3HO 4-CF3HCH24-CF3甲基O 4-CF3甲基CH23-CF3HO 3-CF3HCH23-CF3甲基O 3-CF3甲基CH24-OCH3HO 4-OCH3HCH24-OCH3甲基O 4-OCH3甲基CH23-OCH3HO 3-OCH3HCH23-OCH3甲基O 3-OCH3甲基CH24-C(CH3)3HO 4-C(CH3)3HCl24-C(CH3)3甲基O 4-C(CH3)3甲基CH24-CN HO 4-CN HCH24-CN 甲基O 4-CN 甲基CH23-CN HO 3-CN HCH23-CN 甲基O 3-CN 甲基CH24-SO2CH3HO 4-SO2CH3HCH24-SO2CH3甲基O 4-SO2CH3甲基CH23-SO2CH3HO 3-SO2CH3HCH23-SO2CH3甲基O 3-SO2CH3甲基CH23-苯氧基 HO 3-苯氧基 HCH23-苯氧基 甲基O 3-苯氧基 甲基CH24-苯氧基 HO 4-苯氧基 HCH24-苯氧基 甲基O 4-苯氧基 甲基CH22，4-F2HO 2，4-F2HCH22，4-F2甲基O 2，4-F2甲基CH23，4-F2HO 3，4-F2HCH23，4-F2甲基O 3，4-F2甲基CH23，5-F2HO 3，5-F2HCH23，5-F2甲基O 3，5-F2甲基CH22，3-F2CH2O 2，3-F2OCH22，3-F2CH2O 2，3-F2OCH22，6-F2CH2O 2，6-F2OCH22，6-F2CH2O 2，6-F2OCH22，5-F2CH2O 2，5-F2OCH22，5-F2CH2O 2，5-F2OCH22-F-3-ClCH2O 2-F-3-ClOCH22-F-3-ClCH2O 2-F-3-ClOCH23，4-Cl2HO 3，4-Cl2HCH23，4-Cl2甲基O 3，4-Cl2甲基CH23-苯基 HO 3-苯基 HCH23-苯基 甲基O 3-苯基 甲基CH24-苯基HO 4-苯基HCH24-苯基甲基O 4-苯基甲基CH23-(4-氟苯基) HO 3-(4-氟苯基) HCH23-(4-氟苯基) 甲基O 3-(4-氟苯基) 甲基CH24-(4-氟苯基) HO 4-(4-氟苯基) HCH24-(4-氟苯基) 甲基O 4-(4-氟苯基) 甲基CH23-(4-氯苯基) HO 3-(4-氯苯基) HCH23-(4-氯苯基) 甲基O 3-(4-氯苯基) 甲基CH24-(4-氯苯基) HO 4-(4-氯苯基) HCH24-(4-氯苯基) 甲基O 4-(4-氯苯基) 甲基CH23-(4-(CF3)苯基) HO 3-(4-(CF3)苯基) HCH23-(4-(CF3)苯基) 甲基O 3-(4-(CF3)苯基) 甲基CH24-(4-(CF3)苯基) HO 4-(4-(CF3)苯基) HCH24-(4-(CF3)苯基) 甲基O 4-(4-(CF3)苯基) 甲基CH23-(2-噻吩基) HO 3-(2-噻吩基) HCH23-(2-噻吩基) 甲基O 3-(2-噻吩基) 甲基CH24-(2-噻吩基) HO 4-(2-噻吩基)HCH24-(2-噻吩基)甲基O 4-(2-噻吩基)甲基CH23-(3-噻吩基)HO 3-(3-噻吩基)HCH23-(3-噻吩基)甲基O 3-(3-噻吩基)甲基CH24-(3-噻吩基)HO 4-(3-噻吩基)HCH24-(3-噻吩基)甲基O 4-(3-噻吩基)甲基CH23-(5-氯-2-噻吩基)HO 3-(5-氯-2-噻吩基)HCH23-(5-氯-2-噻吩基)甲基O 3-(5-氯-2-噻吩基)甲基CH24-(5-氯-2-噻吩基)HO 4-(5-氯-2-噻吩基)HCH24-(5-氯-2-噻吩基)甲基O 4-(5-氯-2-噻吩基)甲基CH24-(吡啶-2-基)HO 4-(吡啶-2-基)HCH24-(吡啶-2-基)甲基O 4-(吡啶-2-基)甲基CH24-(吡啶-3-基)HO 4-(吡啶-3-基)HCH24-(吡啶-3-基)甲基O 4-(吡啶-3-基)甲基CH23-(吡啶-4-基)HO 3-(吡啶-4-基)HCH23-(吡啶-4-基)甲基O 3-(吡啶-4-基)甲基CH24-(吡啶-4-基)HO 4-(吡啶-4-基)HCH24-(吡啶-4-基)甲基O 4-(吡啶-4-基)甲基CH23-(噻唑-2-基)HO 3-(噻唑-2-基)HCH23-(噻唑-2-基)甲基O 3-(噻唑-2-基)甲基CH24-(噻唑-2-基)HO 4-(噻唑-2-基)HCH24-(噻唑-2-基)甲基O 4-(噻唑-2-基)甲基CH23-(噁唑-2-基)HO 3-(噁唑-2-基)HCH23-(噁唑-2-基)甲基O 3-(噁唑-2-基)甲基CH24-(噁唑-2-基)HO 4-(噁唑-2-基)HCH24-(噁唑-2-基)甲基O 4-(噁唑-2-基)甲基CH23-NO2HO 3-NO2HCH23-NO2甲基O 3-NO2甲基CH24-NO2HO 4-NO2HCH24-NO2甲基O 4-NO2甲基CH24-C2H5HO 4-C2H5HCH24-C2H5甲基O 4-C2H5甲基CH24-OC2H5HO 4-OC2H5HCH24-OC2H5甲基O 4-OC2H5甲基CH24-CONH2HO 4-CONH2HCH24-CONH2甲基O 4-CONH2甲基表XV X Y R5R8CH24-Cl乙基HO 4-Cl乙基HCH24-Cl乙基甲基CH24-Cl甲基HO 4-Cl甲基HCH24-Cl甲基甲基O 4-Cl甲基甲基CH2H 乙基HO H 乙基HCH2H 乙基甲基O H 乙基甲基CH2H 甲基HO H 甲基HCH2H 甲基甲基O H 甲基甲基CH24-F 乙基HO 4-F 乙基HCH24-F 乙基甲基O 4-F 乙基甲基CH24-F 甲基HO 4-F 甲基HCH24-F 甲基甲基O 4-F 甲基甲基CH24-SO2CH3乙基HO 4-SO2CH3乙基HCH24-SO2CH3乙基甲基O 4-SO2CH3乙基甲基CH24-SO2CH3甲基HO 4-SO2CH3甲基HCH24-SO2CH3甲基甲基O 4-SO2CH3甲基甲基表XVI X Y R5R8CH24-Cl乙基HCH24-Cl乙基甲基O 4-Cl乙基甲基CH24-F 乙基HO 4-F 乙基HCH24-F 乙基甲基O 4-F 乙基甲基CH24-Cl甲基HO 4-Cl甲基HCH24-Cl甲基甲基O 4-Cl甲基甲基CH24-F 甲基HO 4-F 甲基HCH24-F 甲基甲基O 4-F 甲基甲基CH2H 乙基HO H 乙基HCH2H 乙基甲基O H 乙基甲基CH2H 甲基HO H 甲基HCH2H 甲基甲基O H 甲基甲基表XVII X Y R5R8O H 乙基HCH2H 乙基HO H 乙基甲基CH2H 乙基甲基O H 甲基HCH2H 甲基HO H 甲基甲基CH2H 甲基甲基O 3-Cl乙基HCH23-Cl乙基HO 3-Cl乙基甲基CH23-Cl乙基甲基O 3-Cl甲基HCH23-Cl甲基HO 3-Cl甲基甲基CH23-Cl甲基甲基O 4-Cl乙基HCH24-Cl乙基HO 4-Cl乙基甲基CH24-Cl乙基甲基O 4-Cl甲基HCH24-Cl甲基HO 4-Cl甲基甲基CH24-Cl甲基甲基O 4-Br乙基HCH24-Br乙基HO 4-Br乙基甲基CH24-Br乙基甲基O 4-Br甲基HCH24-Br甲基HO 4-Br甲基甲基CH24-Br甲基甲基O 3-Br乙基HCH23-Br乙基HO 3-Br乙基甲基CH23-Br乙基甲基O 3-Br甲基HCH23-Br甲基HO 3-Br甲基甲基CH23-Br甲基甲基O 4-F 乙基HCH24-F 乙基HO 4-F 乙基甲基CH24-F 乙基甲基O 4-F 甲基HCH24-F 甲基HO 4-F 甲基甲基CH24-F 甲基甲基O 3-F 乙基HCH23-F 乙基HO 3-F 乙基甲基CH23-F 乙基甲基O 3-F 甲基HCH23-F 甲基HO 3-F 甲基甲基CH23-F 甲基甲基O 2-F 乙基HCH22-F 乙基HO 2-F 乙基甲基CH22-F 乙基甲基O 2-F 甲基HCH22-F 甲基HO 2-F 甲基甲基CH22-F 甲基甲基O 4-OCH3乙基HCH24-OCH3乙基HO 4-OCH3乙基甲基CH24-OCH3乙基甲基O 3-CF3乙基HCH23-CF3乙基HO 3-CF3乙基甲基CH23-CF3乙基甲基O 4-CF3乙基HCH24-CF3乙基HO 4-CF3乙基甲基CH24-CF3乙基甲基O 4-SO2CH3乙基HCH24-SO2CH3乙基HO 4-SO2CH3乙基甲基CH24-SO2CH3乙基甲基O 4-SO2CH3甲基HCH24-SO2CH3甲基HO 4-SO2CH3甲基甲基CH24-SO2CH3甲基甲基表XVIII X Y R5R6和R7R8O H 乙基甲基 HCH2H 乙基甲基 HO H 乙基甲基 甲基CH2H 乙基甲基 甲基O H 甲基甲基 HCH2H 甲基甲基 HO H 甲基甲基 甲基CH2H 甲基甲基 甲基O 3-Cl乙基甲基 HCH23-Cl乙基甲基 HO 3-Cl乙基甲基 甲基CH23-Cl乙基甲基 甲基CH24-Cl乙基甲基 HO 4-Cl乙基甲基 甲基CH24-Cl乙基甲基 甲基O 4-Cl甲基甲基 HCH24-Cl甲基甲基 HO 4-Cl甲基甲基 甲基CH24-Cl甲基甲基 甲基CH24-Br乙基甲基 HO 4-Br乙基甲基 甲基CH24-Br乙基甲基甲基O 4-Br甲基甲基HCH24-Br甲基甲基HO 4-Br甲基甲基甲基CH24-Br甲基甲基甲基O 3-Br乙基甲基HCH23-Br乙基甲基HO 3-Br乙基甲基甲基CH23-Br乙基甲基甲基O 4-F 乙基甲基HCH24-F 乙基甲基HO 4-F 乙基甲基甲基CH24-F 乙基甲基甲基O 4-F 甲基甲基HCH24-F 甲基甲基HO 4-F 甲基甲基甲基CH24-F 甲基甲基甲基O 3-F 乙基甲基HCH23-F 乙基甲基HO 3-F 乙基甲基甲基CH23-F 乙基甲基甲基O 3-F 甲基甲基HCH23-F 甲基甲基HO 3-F 甲基甲基甲基CH23-F 甲基甲基甲基O 2-F 乙基甲基HCH22-F 乙基甲基HO 2-F 乙基甲基甲基CH22-F 乙基甲基甲基O 2-F 甲基甲基HCH22-F 甲基甲基HO 2-F 甲基甲基甲基CH22-F 甲基甲基甲基O 4-OCH3乙基甲基HCH24-OCH3乙基甲基HO 4-OCH3乙基甲基甲基CH24-OCH3乙基甲基甲基O 3-CF3乙基甲基HCH23-CF3乙基甲基HO 3-CF3乙基甲基甲基CH23-CF3乙基甲基甲基O 4-CF3乙基甲基HCH24-CF3乙基甲基HO 4-CF3乙基甲基甲基CH24-CF3乙基甲基甲基O H 乙基乙基HCH2H 乙基乙基HO H 乙基乙基甲基CH2H 乙基乙基甲基O H 甲基乙基HCH2H 甲基乙基HO H 甲基乙基甲基CH2H 甲基乙基甲基O 3-Cl 乙基乙基HCH23-Cl 乙基乙基HO 3-Cl 乙基乙基甲基CH23-Cl 乙基乙基甲基CH24-Cl 乙基乙基HO 4-Cl 乙基乙基甲基CH24-Cl 乙基乙基甲基O 4-Cl 甲基乙基HCH24-Cl 甲基乙基HO 4-Cl 甲基乙基甲基CH24-Cl 甲基乙基甲基O 4-Br 乙基乙基HCH24-Br 乙基乙基HO 4-Br乙基乙基甲基CH24-Br乙基乙基甲基O 4-Br甲基乙基HCH24-Br甲基乙基HO 4-Br甲基乙基甲基CH24-Br甲基乙基甲基O 4-F 乙基乙基HCH24-F 乙基乙基HO 4-F 乙基乙基甲基CH24-F 乙基乙基甲基O 4-F 甲基乙基HCH24-F 甲基乙基HO 4-F 甲基乙基甲基CH24-F 甲基乙基甲基O 3-F 乙基乙基HCH23-F 乙基乙基HO 3-F 乙基乙基甲基CH23-F 乙基乙基甲基O 3-F 甲基乙基HCH23-F 甲基乙基HO 3-F 甲基乙基甲基CH23-F 甲基乙基甲基O 2-F 乙基乙基HCH22-F 乙基乙基HO 2-F 乙基乙基甲基CH22-F 乙基乙基甲基O 2-F 甲基乙基HCH22-F 甲基乙基HO 2-F 甲基乙基甲基CH22-F 甲基乙基甲基O 4-SO2CH3乙基乙基HCH24-SO2CH3乙基乙基HO 4-SO2CH3乙基乙基甲基CH24-SO2CH3乙基乙基甲基O 4-SOCH3甲基乙基HCH24-SO2CH3甲基乙基HO 4-SO2CH3甲基乙基甲基CH24-SO2CH3甲基乙基甲基O 4-SO2CH3乙基甲基HCH24-SO2CH3乙基甲基HO 4-SO2CH3乙基甲基甲基CH24-SO2CH3乙基甲基甲基O 4-SO2CH3甲基甲基HCH24-SO2CH3甲基甲基HO 4-SO2CH3甲基甲基甲基CH24-SO2CH3甲基甲基甲基表XIX Y R5R6，R7R8H 乙基四亚甲基HH 甲基四亚甲基HH 乙基四亚甲基甲基H 甲基四亚甲基甲基H 乙基五亚甲基HH 甲基五亚甲基HH 乙基五亚甲基甲基H 甲基五亚甲基甲基Cl乙基四亚甲基HCl甲基四亚甲基HCl乙基四亚甲基甲基Cl甲基四亚甲基甲基Cl乙基五亚甲基HCl甲基五亚甲基HCl乙基五亚甲基甲基Cl甲基五亚甲基甲基F 乙基四亚甲基HF 甲基四亚甲基HF 乙基四亚甲基甲基F 甲基四亚甲基甲基
F 乙基五亚甲基 HF 甲基五亚甲基 HF 乙基五亚甲基 甲基F 甲基五亚甲基 甲基4-SO2CH3乙基四亚甲基 H4-SO2CH3甲基四亚甲基 H4-SO2CH3乙基四亚甲基 甲基4-SO2CH3甲基四亚甲基 甲基4-SO2CH3乙基五亚甲基 H4-SO2CH3甲基五亚甲基 H4-SO2CH3乙基五亚甲基 甲基4-SO2CH3甲基五亚甲基 甲基对生长激素(GH)促分泌素的脑垂体细胞培养测试每个测试使用15只250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。切下大鼠的脑袋，取出脑垂体并置于冰冷却的培养基中。将所述脑垂体切成小片，使用胰蛋白酶(Difco)进行酶促消化，以弱化结缔组织。脑垂体细胞经机械搅拌分散、收集、混合，随后播种到96孔板中(50,000细胞/孔)。培养5天后，所述细胞形成一层单层(70-80％的融合)。接着用培养基(不用酚红)洗涤细胞，在37℃下温育90分钟。此后，加入GH促分泌剂到所述培养基中，促使所述细胞分泌出GH。室温下45分钟后，取出培养基，过滤并冷冻贮存，直到完成大鼠GH的放射免疫测定。加入三倍剂量的促分泌剂。如所描述，本发明的化合物在该测试中具有活性。所述化合物对GH分泌的刺激作用导致GH的基础水平提高了至少20％，并且EC50＜500nM。优选的化合物引起该水平提高了50％，且EC50＜50nM，更优选的化合物引起该水平提高了50％且EC50＜10nM。EC50和有效值都经4-parameterlogistic equation计算。这些数值为集合数，可适当地表示为中值±标准误差的形式。
权利要求
1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式I其中R1为NHR10或C1-C6烷基NHR10；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6亚烷基(OH)R11、以及氨基保护基；R11选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基(O)C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R3选自任选取代的芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；R4为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6链烯基；R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；W为-CH2C6H4-或-(CH2)m，其中m为选自1至4的数；R6和R7独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基，或R6和R7可与它们连接的碳原子一起形成任选为部分不饱和的最多含有8个原子的碳环；R8选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-芳基-芳基(K1)(K2)、-N-芳基-芳基(K1)(K2)、-S-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基，其中K1为卤基或-CF3，K2为氢、卤基或-CF3，并且Q为-S(O)2-或-C(O)-。
2.权利要求1所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3选自芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；以及R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基。
3.权利要求1或2所要求保护的化合物，其中Q为SO2。
4.权利要求1至3中任一项所要求保护的化合物，其中R3为 或
5.权利要求1至4中任一项所要求保护的化合物，其中R1为
6.权利要求1至5中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7形成一个碳环。
7.权利要求1至5中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7各为C1-3烷基。
8.权利要求1至5中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基。
9.权利要求1至8中任一项所要求保护的化合物，其中W为(CH2)m和R2为氢。
10.权利要求1至9中任一项所要求保护的化合物，其中R4为氢。
11.权利要求1至10中任一项所要求保护的化合物，其中R5为氢、甲基或乙基。
12.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R9选自任选取代的噻吩基、萘基、O-苯基和苯基；其中所述取代基各自独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基(C1-C6烷基)、卤基(C1-C6烷氧基)、O-芳基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、羟基、硝基、卤基、SO2(C1-C6烷基)和氰基。
13.权利要求1至12中任一项所要求保护的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
14.权利要求1至13中任一项所要求保护的化合物，其中W为(CH2)m和m为1或2。
15.权利要求1至14中任一项所要求保护的化合物，其中R9为碳环芳基。
16.权利要求1或2所要求保护的化合物，其中Q为-C(O)-。
17.权利要求16所要求保护的化合物，其中R3为 或
18.权利要求16或17所要求保护的化合物，其中R1为
19.权利要求16至18中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7形成一个碳环。
20.权利要求16至18中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7各为C1-3烷基。
21.权利要求16至18中任一项所要求保护的化合物，其中R6和R7各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基。
22.权利要求16至21中任一项所要求保护的化合物，其中W为(CH2)m和R2为氢。
23.权利要求16至22中任一项所要求保护的化合物，其中R4为氢。
24.权利要求16至23中任一项所要求保护的化合物，其中R5为氢、甲基或乙基。
25.权利要求16至24中任一项所要求保护的化合物，其中R9选自任选取代的噻吩基、萘基、O-苯基和苯基；其中所述取代基各自独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基(C1-C6烷基)、卤基(C1-C6烷氧基)、O-芳基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、羟基、硝基、卤基、SO2(C1-C6烷基)和氰基。
26.权利要求16至25中任一项所要求保护的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
27.权利要求16至26中任一项所要求保护的化合物，其中W为(CH2)m和m为1或2。
28.权利要求16至27中任一项所要求保护的化合物，其中R9为碳环芳基。
29.一种用于制备药物的前述权利要求1至28中任一项的化合物。
30.一种药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种前述权利要求1至28中任一项的化合物，并结合一种或多种其药学上可接受的稀释剂或载体。
31.权利要求30的药物制剂，所述制剂包含前述权利要求1至28中任一项的化合物和一种或多种生长激素促分泌化合物和/或抗骨吸收剂。
32.一种将权利要求1的化合物用于治疗可以通过增加内源性生长激素来调节的生理疾病的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的动物有效量的式I化合物。
33.一种制备式I的化合物的方法 式I其中R1为NHR10或C1-C6烷基NHR10；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6亚烷基(OH)R11、以及氨基保护基；R11选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基(O)C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R3选自任选取代的芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；R4为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6链烯基；R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；W为-CH2C6H4-或-(CH2)m，其中m为选自1至4的数；R6和R7独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基，或R6和R7可与它们连接的碳原子一起形成任选为部分不饱和的最多含有8个原子的碳环；R8选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-芳基-芳基(K1)(K2)、-N-芳基-芳基(K1)(K2)、-S-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基，其中K1为卤基或-CF3，K2为氢、卤基或-CF3，并且Q为-S(O)2-或-C(O)-；所述方法包括将式IX′的化合物 与式XI′的化合物偶合
34.一种制备式I的化合物的方法 式I其中R1为NHR10或C1-C6烷基NHR10；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6亚烷基(OH)R11、以及氨基保护基；R11选自C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基(O)C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R3选自任选取代的芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(O)-C1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、(C1-C6烷基)C3-C8环烷基、吲哚基、二氢吲哚基、(C1-C6烷基)吲哚基；R4为氢、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6链烯基；R5选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；W为-CH2C6H4-或-(CH2)m，其中m为选自1至4的数；R6和R7独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基，或R6和R7可与它们连接的碳原子一起形成任选为部分不饱和的最多含有8个原子的碳环；R8选自氢、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基芳基；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环链烯基、任选取代的芳基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-N-芳基、任选取代的-S-芳基、-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-芳基-芳基(K1)(K2)、-N-芳基-芳基(K1)(K2)、-S-芳基-芳基(K1)(K2)、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基，其中K1为卤基或-CF3，K2为氢、卤基或-CF3，并且Q为-S(O)2-或-C(O)-；所述方法包括将式Ia′的基团脱保护 其中PG为氨基保护基团。
35.一种具有下式的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式III其中R13为3-苯基丙基、苯基甲氧基甲基、3-吲哚基甲基或环己基甲基；R15为氢、甲基、乙基或正丙基；R16和R17均为甲基或乙基，或与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷；R18选自氢、甲基或乙基；R19为噻吩基、萘基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、O-苯基或苯基，这些基团任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、NHSO2(C1-C6烷基)、COOH、COO(C1-C6烷基)、羟基、硝基、卤基、SO2(C1-6烷基)和氰基；和Q为-S(O)2-或-C(O)-。
36.权利要求35的化合物，其中Q为-S(O)2-。
37.权利要求35的化合物，其中Q为-C(O)-。
38.权利要求35至37中任一项所要求保护的化合物，其中R16和R17与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷。
39.权利要求35至37中任一项所要求保护的化合物，其中R16和R17同时为甲基或乙基。
40.权利要求1的化合物，所述化合物为任一个实施例所描述的化合物。
41.权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-1-甲基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(3-吲哚基)丙酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-氯-苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-丙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-甲基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-1-甲基-2，2-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(4-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-乙基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-(3-苯氧基苯基)-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-乙基-N-(3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基-戊酸N-(3-(2-溴苯基)-2，2-二氧代-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)-N-乙基酰胺、2-氨基-N-{2-苄氧基-1-[(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基-甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(3，3-二甲基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基)-乙基-酰胺、2-氨基-N-{2-苄氧基-1-[2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸[5-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1γ6-异噻唑-4-基甲基]-乙基酰胺、2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸(2，2-二氧代-3-苯基-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基)-乙基酰胺、2-氨基-N-(2-苄氧基-1-{[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基甲基]-乙基-氨基甲酰基}乙基)-2-甲基-丙酰胺和2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基-甲氧基丙酸N-乙基-N-(2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺；或其药学上可接受的盐。
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-(R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-苯基甲氧基-丙酸N-乙基-N-(1-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基甲基)酰胺；或其药学上可接受的盐。
43.权利要求42的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及用于调节哺乳动物内源性生长激素水平的新化合物。本发明还涉及用于合成这些化合物的新中间体，以及用于所述合成的新方法。本发明也包括治疗哺乳动物的方法，该方法包括给予所述化合物。
文档编号C07K5/062GK1469871SQ01817282
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月9日 优先权日2000年10月13日
发明者J·A·多奇, B·埃弗斯, L·N·荣黑姆, B·S·米尔, G·吕特, K·J·斯拉舍尔, J A 多奇, に , 斯拉舍尔, 米尔, 荣黑姆 申请人:伊莱利利公司