专利名称：大黄藤素粉针剂及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别是一种具有生物活性的大黄藤素粉针剂及其生产方法。
背景技术：
大黄藤素(又称黄藤素、Fibranine、盐酸棕榈碱、盐酸巴马亭、Palmatine)是云南省在1970-1972年间大搞中草药时从屏边苗族自治县发掘出来的一种植物抗菌素。原药材——防己科植物黄藤[Fibraureatinctoria Lour.]民间用于染布和外伤感染以及疮毒所致慢性溃疡等病。大黄藤素现有片剂和水针剂两种，属于清热解毒药，具有增强白细胞吞噬能力的作用。主要用于治疗妇科炎症、外科感染、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿系统感染、眼结膜炎等。目前片剂的规格为0.1g及0.3g两种，口服用量一次0.2g-0.4g，一日0.6-1.2g。而注射剂为2ml∶20mg，肌内注射，一次20mg(1支)，一日40-80mg(2-4支)。随着现代人体耐药性的增加，患者的每次用药量也不得不提高，这样只能靠增加水针剂支数来达到治疗目的，既给医护人员带来诸多不便，影响急救时间，又造成不必要的包装瓶的浪费。因此，现有的药物制剂早已不能满足对危、急、重病人实施快速抢救的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大剂量且具有缓释作用，能保持血液浓度，降低毒副作用的大黄藤素粉针剂以及制备该粉针剂的方法。
本发明主要解决了以下技术难题1、大剂量。本发明根据大剂量抗菌素能对病菌进行冲击治疗的特点，经过大量的基础研究、临床观察并运用现代高新制剂技术，发明了具有一定缓释作用的大黄藤素粉针剂，不仅能肌注不能静注，同时使药物能很好的保持血药浓度，既能降低毒副作用又能最大限度的消灭细、病菌。
2、大黄藤素微囊化。现有技术中的大黄藤素制剂如口服片剂、水针剂，都是直接将大黄藤素与其它药用或食用辅料制成医药上可接受的制剂，使产品存在依从性较差之不足。而本发明则是先将大黄藤素制成微囊，再将该微囊直接或者配上药用或食用辅料，并用现有技术中的任何一种加工方法制成医药上可接受的任何制剂，使产品具有刺激性小，依从性强，口感好，且具有一定延释作用。
本发明通过下列技术方案实现一种大黄藤素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有大黄藤素0.02g-0.50g，并用针剂药用辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
本发明所述的针剂药用辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物、NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4、二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)等有机或无机物。
本发明所述粉针剂中可含有调节药物pH值并兼作辅料的用丁二酸、马来酸、延胡素酸中的一种或几种。
本发明所述大黄藤素粉针剂的生产方法包括如下步骤A、先将大黄藤素完全溶于注射用水中，使其含量均匀；B、将囊材溶解成溶液后，滴加A步骤的大黄藤素溶液，再用微囊制备方法制成大黄藤素微囊；C、将大黄藤素微囊配入针剂药用辅料后，制成医药上可接受的粉针剂。
所述微囊制备方法为现有技术的凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法界、面缩聚法、辐射化学法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法。
所述囊材为天然高分子材料中的明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。
用大黄藤素微囊加工出来的大黄藤素粉针剂与现有的大黄藤素片、大黄藤素水针剂相比，不仅剂量大，而且大黄藤素粉针剂的药效明显优于其它大黄藤素制剂，而依从性、延释性及药物靶向性明显高于其它大黄藤素制剂，且产品质量稳定，本发明提供的大黄藤素粉针经实验表明1、稳定性在常温下大黄藤素粉针放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；2、刺激性用大白兔做刺激性实验，大黄藤素粉针的刺激性为0~1级，即无明显变化或轻度充血；3、疼痛用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射大黄藤素粉针后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；4、抗菌消炎大黄藤素粉针在抗菌消炎方面明显优于大黄藤素水针剂。
具体实施例方式
实施例1用复乳包囊法制备大黄藤素微囊粉针剂。配方大黄藤素 25g乙基纤微素 300g阿拉伯胶 35g制备工艺在10万级的条件下，将乙基纤微素溶于500ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。将大黄藤素溶于注射用水500ml，在加入阿拉白胶溶解，然后将其滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在10μm以下。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。本微囊再与300g注射用的葡萄糖细粉混合均匀，按每支~600mg(实际量根据化验结果确定)，在粉针剂生产条件下进行分装，即可的大黄藤素的粉针剂(规格25mg)。
实施例2用喷雾干燥法制备大黄藤素微囊干粉针剂。配方大黄藤素 50g
乙基纤维素 800g羟丙甲纤维素20g制备工艺在10万级的条件下，将大黄藤素溶于15000ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃-100℃，出口温度在50℃-75℃。选用气-物-气流式喷雾干燥器，并控制较慢的进样速度，让产品粒度达到直径在10μm以下，经喷雾干燥即得大黄藤素的微囊。该微囊再与400g注射用的甘露醇细粉混合均匀，按每支~1270mg(实际量根据化验结果确定)，在粉针剂生产条件下进行分装，即可的大黄藤素的粉针剂(规格50mg)。
实施例3大黄藤素冻干粉针剂。配方大黄藤素20g甘露醇 100g制备工艺同实施例1。
实施例4大黄藤素冻干粉针剂，配方大黄藤素80g甘露醇 100g甘氨酸 15g制备工艺同实施例2。
实施例5大黄藤素冻干粉针剂，配方大黄藤素100g甘露醇 80g葡萄糖 60g丁二酸 4g制备工艺同实施例1。
实施例6大黄藤素粉针剂，配方大黄藤素500g山梨醇 200g甘露醇 300gNaH2PO410g制备工艺同实施例2。
产品药学研究及部分药理研究1、大黄藤素粉针的稳定性实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该大黄藤素粉针各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照云南省1977年《中国药典》中大黄藤素。结果如下
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、大黄藤素粉针剂的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0~2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射大黄藤素粉针1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表反应级 刺激反应0 无明显变化1 轻度充血，其范围小于0.51.0cm2 中度充血，其范围小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉变性4 出现坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死结果大黄藤素粉针剂的刺激性为0~1级；3、大黄藤素粉针剂的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别 体重 剂量(mg/Kg)光密度值 抑制率空白组20±1.1等体积 0.28±0.05阿司匹林 20±1.12000.12±0.0262.5％本发明粉针20±1.020 0.16±0.0448.4％结果表明大黄藤素粉针剂组在有效剂量为20mg/kg即有较好的抗炎作用。
权利要求
1.一种大黄藤素粉针剂，其特征在于每支粉针含有大黄藤素0.02g-0.50g，并用针剂药用辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
2.根据权利要求1所述的大黄藤素粉针剂，其特征在于所述的针剂药用辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物、NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4、二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)有机或无机物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的大黄藤素粉针剂，其特征在于所述粉针剂中可含有调节药物pH值并兼作辅料的用丁二酸、马来酸、延胡素酸中的一种或几种。
4.一种大黄藤素粉针剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤A、先将大黄藤素完全溶于注射用水中，使其含量均匀；B、将囊材溶解成溶液后，滴加A步骤的大黄藤素溶液，再用微囊制备方法制成大黄藤素微囊；C、将大黄藤素微囊配入针剂药用辅料后，制成医药上可接受的粉针剂。
5.根据权利要求4所述的大黄藤素粉针剂的生产方法，其特征在于所述微囊制备方法为现有技术的凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法界、面缩聚法、辐射化学法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法。
6.根据权利要求4所述的大黄藤素粉针剂的生产方法，其特征在于所述囊材为天然高分子材料中的明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种大黄藤素粉针剂，其特征在于每支粉针含有大黄藤素0.02g－0.50g，并用针剂药用辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。用大黄藤素微囊加工出来的大黄藤素粉针剂与现有的大黄藤素片、大黄藤素水针剂相比，不仅剂量大，而且大黄藤素粉针剂的药效明显优于其它大黄藤素制剂，而依从性、延释性及药物靶向性明显高于其它大黄藤素制剂，经实验表明该产品质量稳定，疗效显著，无刺激，无疼痛症状，消炎抗菌作用明显。
文档编号A61P31/00GK1608613SQ20031011075
公开日2005年4月27日 申请日期2003年10月17日 优先权日2003年10月17日
发明者于军 申请人:昆明紫健生物技术有限公司