专利名称：大黄藤素氨基酸输液及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基酸输液，尤其是一种含有生物活性药物的大黄藤素氨基酸输液。
背景技术：
大黄藤素(又称黄藤素、Fibranine、盐酸棕榈碱、盐酸巴马亭、Palmatine)是云南省在1970-1972年间大搞中草药时从屏边苗族自治县发掘出来的一种植物抗菌素。原药材——防己科植物黄藤[Fibraureatinctoria Lour.]民间用于染布和外伤感染以及疮毒所致慢性溃疡等病。大黄藤素现有片剂和水针剂两种，属于清热解毒药，具有增强白细胞吞噬能力的作用。用于治疗妇科炎症、外科感染、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、眼结膜炎等。目前片剂的规格为0.1g、0.3g两种，口服用量一次0.2g-0.4g，一日0.6-1.2g。而注射剂为2ml∶20mg，肌内注射，一次20mg(1支)，一日40-80mg(2-4支)。随着患者耐药性的增加，使每次的用药量也不得不增加，由于现有的注射液剂量偏小，只能靠增加注射液支数来满足治疗目的，这不仅造成包装材料的浪费，还给医务工作者带来诸多不便，甚至影响抢救危、重病人的时间。此外，自二十世纪二十年代L-谷氨酸钠开始应用以来，人们对氨基酸的利用日新月异，特别是近十年来，人们对氨基酸的关注，使得其产品应用更加广泛。在医药上，氨基酸是构成蛋白质的基本单位，它能参与体内代谢和各种生理功能活动，既可作为营养剂用于肌体的营养补充，又可用于防治多种疾病。氨基酸输液对危急重症患者和特殊病人具有极其重要的作用。但是现有的氨基酸输液只能作为一种营养支持或补充剂，而危急重症患者往往是严重的感染者，必需同时输入必要的抗感染药。以便节约抢救病人的宝贵时间和方便医生护士。因此，有必要对现有技术加以改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种集治疗和能量、营养补充于一身，且质量稳定、疗效显著的大黄藤素氨基酸输液。
本发明的另一个目的是提供大黄藤素氨基酸输液的生产方法。
本发明的技术方案是所述每瓶大黄藤素氨基酸输液含有下列药物有效成分氨基酸 25-60g大黄藤素0.02-0.5g能量剂 50-70g辅助药物0-10g余量为辅料。
所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸等，半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸等，非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸等，其他氨基酸如牛磺酸等中的一种或几种。
所述辅料为山梨醇、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种，或者为亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种。以提供部分热量，防止氨基酸作为能源消耗，同时有利于提高氨基酸的利用率及稳定性。
所述辅助药物为维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种，在不影响输液及其稳定性的情况下增加；或者为人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷中的一种或几种，以便提高药物的疗效。
本发明提供的大黄藤素氨基酸输液的生产方法包括下列步骤分别将微量的氨基酸、大黄藤素、能量剂及其它药物辅料完全溶于注射用水；将它们混合均匀后加注射用水稀释至所需体积；经滤纸及滤膜粗滤、精滤后得精滤液；将精滤液分装后灭菌即得产品。
操作时注意1、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；2、抗氧剂尽量在后期加入；3、灭菌时温度要保持均匀。
具体操作是在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将大黄藤素溶解于适量注射用水，加入注射用水稀释至所需体积，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积；滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。
本发明提供的大黄藤素氨基酸输液不仅可作为营养剂用于肌体的营养补充，以防治多种疾病，而且能同时输入必要的具有治疗效果和抗感染的药物，对危急重症患者和特殊病人具有支持及治疗双重功效，既方便了医护人员的操作，又为抢救病人赢得宝贵的时间。用本法制备的大黄藤素输液经实验表明一、稳定性在常温下大黄藤素氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性实验，大黄藤素氨基酸输液的刺激性为0级，即无明显变化；三、疼痛用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射大黄藤素氨基酸输液后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；四、抗菌消炎大黄藤素氨基酸输液与大黄藤素注射液在抗菌消炎方面的作用基本一致。
具体实施例方式
实施例1，生产大黄藤素八种氨基酸输液，配方(1000ml)大黄藤素 0.08gL-异亮氨酸3.82gL-亮氨酸 5.03gL-赖氨酸醋酸盐4.52gL-甲硫氨酸2.34gL-苯丙氨酸5.65gL-苏氨酸 2.78gL-色氨酸 1.0gL-缬氨酸 3.98g甘露醇70g
制备工艺在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的L-色氨酸溶于～20ml注射用水，并注意使其完全溶解，将大黄藤素溶解于～20ml的注射用水，并注意使其完全溶解。再将其他氨基酸溶于～500ml注射用水，加入上述溶好的色氨酸液和大黄藤素液，加入甘露醇并用注射用水稀释至所需体积~800ml，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需250ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。包装、检验、合格得成品。可制得4瓶250ml∶20mg之规格的大黄藤素八种氨基酸输液成品。
实施例2，生产大黄藤素十一种氨基酸输液，配方(1000ml)大黄藤素 0.20g L-异亮氨酸3.72gL-亮氨酸 5.00g L-赖氨酸醋酸盐4.32gL-甲硫氨酸2.30g L-苯丙氨酸5.60gL-苏氨酸 2.71g L-色氨酸 0.90gL-缬氨酸 3.98g L-盐酸精氨酸 5.10gL-酪氨酸 0.27g L-组氨酸 2.10g山梨醇60g制备工艺同实施例1(略)。可制得2瓶500ml∶100mg之规格的大黄藤素十一种氨基酸输液成品。
实施例3，生产大黄藤素十八种氨基酸输液，配方(1000ml)大黄藤素 0.40g L-异亮氨酸3.52gL-亮氨酸 4.80g L-赖氨酸醋酸盐4.12gL-甲硫氨酸2.10g L-苯丙氨酸5.22gL-苏氨酸 2.40g L-色氨酸 0.80gL-缬氨酸 3.63g L-盐酸精氨酸 4.90gL-酪氨酸 0.24g L-组氨酸 2.00gL-丙氨酸 1.95g L-脯氨酸 1.00gL-丝氨酸 1.00g 甘氨酸7.56g
L-胱氨酸 0.10g L-谷氨酸0.75gL-天门冬氨酸 2.50g 山梨醇 50.00g制备工艺同实施例1(略)。可制得2瓶500ml∶200mg之规格的大黄藤素十八种氨基酸输液成品。
实施例4，生产大黄藤素十八种氨基酸三七皂苷输液，配方(1000ml)大黄藤素 0.60g L-异亮氨酸3.52gL-亮氨酸 4.80g L-赖氨酸醋酸盐4.12gL-甲硫氨酸2.10g L-苯丙氨酸5.22gL-苏氨酸 2.40g L-色氨酸 0.80gL-缬氨酸 3.63g L-盐酸精氨酸 4.90gL-酪氨酸 0.24g L-组氨酸 2.00gL-丙氨酸 1.95g L-脯氨酸 1.00gL-丝氨酸 1.00g 甘氨酸7.56gL-胱氨酸 0.10g L-谷氨酸 0.75gL-天门冬氨酸 2.50g L-苹果酸 4g三七皂苷 0.80g 葡萄糖60g制备工艺同实施例1(略)。可制得2瓶500ml∶300mg之规格的大黄藤素十八种氨基酸三七皂苷输液成品。
实施例5，生产大黄藤素八种氨基酸维生素输液，配方(1000ml)大黄藤素 1.00g L-异亮氨酸3.82gL-亮氨酸 5.03g L-赖氨酸醋酸盐4.52gL-甲硫氨酸2.34g L-苯丙氨酸5.65gL-苏氨酸 2.78g L-色氨酸 1.0gL-缬氨酸 3.98g 核黄素5’-磷酸酯钠盐 0.4g甘露醇70g制备工艺同实施例1(略)。可制得2瓶500ml∶500mg之规格的大黄藤素八种氨基酸维生素输液成品。
实施例6，生产大黄藤素十一种氨基酸输液，配方(1000ml)大黄藤素 0.20g L-异亮氨酸3.72g
L-亮氨酸 5.00gL-赖氨酸盐酸盐4.32gL-甲硫氨酸2.30gL-苯丙氨酸5.60gL-苏氨酸 4.71gL-色氨酸 2.90gL-缬氨酸 3.98gL-盐酸精氨酸 5.10gL-半胱氨酸盐酸盐 1.07gL-组氨酸盐酸盐2.10g卵磷脂1.00g延胡素酸 3.25g山梨醇66g制备工艺同实施例1(略)。可制得10瓶100ml∶20mg之规格的大黄藤素十一种氨基酸输液成品。
本产品经药学研究及部分药理研究，其结果如下1、大黄藤素氨基酸输液的稳定性实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该大黄藤素输液各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照1977年《中国药典》中大黄藤素。结果如下
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、大黄藤素氨基酸输液的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0~2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射大黄藤素输液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表反应级刺激反应0 无明显变化1 轻度充血，其范围小于0.51.0cm2 中度充血，其范围小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉变性4 出现坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死结果大黄藤素输液的刺激性为0级；3、大黄藤素氨基酸输液的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别体重 剂量(mg/Kg)光密度值 抑制率空白组 20±1.1等体积 0.28±0.05阿司匹林20±1.12000.12±0.0262.5％本发明了20±1.020 0.21±0.0440.4％结果表明大黄藤素氨基酸输液组有较好的抗炎作用。
权利要求
1.一种大黄藤素氨基酸输液，其特征在于每瓶输液中含有下列药物有效成分氨基酸 25-60g大黄藤素 0.02-0.5g辅助药物 0-10g余量为辅料。
2.根据权利要求1所述的大黄藤素氨基酸输液，其特征在于所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸，或者半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸等，非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸，或者牛磺酸、中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的大黄藤素氨基酸输液，其特征在于所述辅料为山梨醇、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种，或者为亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的大黄藤素氨基酸输液，其特征在于所述辅助药物为维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种，在不影响输液及其稳定性的情况下增加；或者为人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷中的一种或几种。
5.一种大黄藤素氨基酸输液的生产方法，其特征在于包括下列步骤分别将微量的氨基酸、大黄藤素及其它药物辅料完全溶于注射用水；将它们混合均匀后加注射用水稀释至所需体积；经滤纸及滤膜粗滤、精滤后得精滤液；将精滤液分装后灭菌即得产品，具体操作是在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将大黄藤素溶解于适量注射用水，加入注射用水稀释至所需体积，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积；滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。
全文摘要
本发明提供一种大黄藤素氨基酸输液，其特征在于每瓶输液中含有下列药物有效成分氨基酸25－60g，大黄藤素0.02－0.5g，辅助药物0－10g，余量为辅料。它不仅可作为营养剂用于肌体的营养补充，以防治多种疾病，而且能同时输入必要的具有治疗效果和抗感染的药物，对危急重症患者和特殊病人具有支持及治疗双重功效，既方便了医护人员的操作，又为抢救病人赢得宝贵的时间，经实验证明，该产品稳定性好，无刺激，无疼痛症状，并具有抗菌消炎作用。
文档编号A61P11/00GK1608615SQ20031011075
公开日2005年4月27日 申请日期2003年10月17日 优先权日2003年10月17日
发明者于军 申请人:昆明紫健生物技术有限公司