专利名称：一种治疗心脑血管病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物，具体地说是人参茎叶的有效部位和芍药的有效部位组成的药物组合物。
背景技术：
祖国医学认为，“气行则血行，气滞则血瘀”，气、血之间相互影响，又相互依存。祖国传统医学认为冠心病等心脑血管病的主要病机为气虚血瘀，故其主要治则为益气活血。血液的运行障碍将产生血瘀，传统中医理论认为，“不通则痛，不痛则通”，由于血瘀所产生的血栓堵塞血管，而导致脑血栓、冠心病等，并产生头痛、心绞痛等症状，并可能会出现一系列的炎症反应，所以治疗心血管疾病在益气活血溶解血栓的同时应进行止痛等对症治疗。同时血液的运行产生障碍，使人体吸收的营养成分很难有效的运送到相应的器官，从而导致人体的免疫力下降，使病情更进一步的加重，可产生其它并发症。现有治疗心脑血管病的传统药物大多是中药材及它们的配方，经过简单的水或乙醇的提取而制成，成分不清楚，提取后很难保证有效成分得到了充分保存，如丹参片，经过水煎煮提取后，其水溶性有效成分被破坏，使得药效大大降低。同时现有药物很少既能益气活血，又可抗炎止痛，提高人体免疫力。
人参茎叶是一味补气、生津、且能增强免疫力的中药，人参茎叶皂苷是其中的有效成分，具有与人参近似的作用，但作用较温和，没有人参补气作用强烈，但也没有人参补气时的燥性，同时具有生津养阴、提高人体免疫力的作用，用人参茎叶代替人参，汲取了人参的补益功能，又祛除了人参的燥性。但人参茎叶无活血化瘀作用。
芍药是一味传统中药，分为“白芍”、“赤芍”两种，二者植物来源相同，皆为毛莨科植物芍药Paeonia lacttiflora Pall.的干燥根。采收后直接晒干者为“赤芍”。置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干者为“白芍”，中医认为二者作用不完全相同，赤芍具有清热凉血，散瘀止痛的作用，主要用于温毒发斑，吐血衄血，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，腹痛，跌扑损伤，痈肿疮疡。白芍具有平肝止痛，养血调经，敛阴止汗的作用，主要用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。但是用于心脑血管治疗方面，二者中所含的芍药总苷为主要有效部位，其中芍药苷为其中主要有效成分之一，芍药总苷具有活血化瘀，抗炎止痛，保护心功能，提高免疫力的功效，现代药理研究表明，芍药总苷具有较好的抗血栓形成，抗凝血，降血脂，保肝，抗心肌缺血，改善微循环的作用，除了芍药苷外，苯甲酰芍药苷、芍药内酯苷、芍药新苷、氧化芍药苷等亦为其中的有效成分；现有制剂中将芍药用于心脑血管治疗如脑梗塞、冠心病、心绞痛方面较少，主要用于治疗跌打损伤或妇科血虚症等。芍药具有较好的活血化瘀作用，但它无补气作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，该药物组合物既能补气生津、又能活血化淤，同时可抗炎止痛，保护心功能，提高机体免疫力，两者共用，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高，并可治疗并发症。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷和从芍药中提取出的芍药总苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为从人参茎叶皂苷1份，芍药总苷0.1-20份。
本发明药物所用原料的优选重量配比为从人参茎叶皂苷1份，芍药总苷0.3-15份。
本发明药物所用原料的更优选重量配比为从人参茎叶皂苷1份，芍药总苷0.5-10份。
本发明药物所用原料的最佳重量配比为从人参茎叶皂苷1份，芍药总苷3份。
本发明药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂，软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等，并可用于肝炎，风湿性、类风湿性关节炎等。
本发明的药物组合物可采用一般方法将人参茎叶皂苷和芍药总苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中人参茎叶皂苷可以采用以下方法从人参茎叶中提取取人参茎叶药材，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用；再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得人参茎叶皂苷。芍药总苷可以采用以下方法从芍药中提取取芍药药材(赤芍或白芍)，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用，再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得芍药总苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是该药物组合物成分清楚，含有人参茎叶皂苷和芍药总苷，它既能活血化淤、又能补气生津，同时可抗炎止痛，保护心功能，提高机体免疫力，两者共用，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高，并可治疗并发症。比单用同剂量人参茎叶皂苷或单用同剂量芍药总苷的效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明试验一芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(注射)对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响原理主动脉根部发出左、右两支冠状状动脉，供应心肌的营养和氧。离体心脏通过主动脉插管，将充氧、恒温恒压的洛氏液通过冠状动脉灌流心肌。收集灌流液的多少，可以反映冠脉流量。所以可设计芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比药物对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响的药效学试验，测定冠脉流量，从而考察人参茎叶皂苷及芍药总苷的药物组合物对心脑血管疾病的治疗作用。
材料动物豚鼠。器材灌流装置(灌流瓶、冷凝管、心脏保温杯)、记录装置(多道生理记录仪及肌张力换能器或记纹鼓及心脏杠杆)、超级恒温器、温度计、主动脉插管、洛氏液。药品及试剂芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(芍药总苷/人参茎叶皂苷分别为10/0、15/1、10/1、8/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的药物，均配制成50μg/ml；以市售人参茎叶皂苷注射液、硫酸异丙肾上素注射淮为阳性药对照。
试验方法1、调节恒温灌流装置调节水温使之恒定在37±1℃，泵出的水打入冷凝管之灌流液保持恒温。冷凝管上端连灌流瓶，下端经橡皮管与主动脉相连。A灌液瓶中进气管的下端水平面即B灌流瓶液面恒定的高度。调节灌流液面高度距主动脉根部50cm左右，B灌流瓶不断通入恒定的氧气，使瓶内洛氏液被氧气饱和。当全部灌流管道内充满已充氧气的洛氏液后用弹簧夹夹住。(参见陈奇主编中药药理研究方法学，人民卫生出版社，第一版，第523页)2、离体心脏制备取300g左右豚鼠1只，用锤子击后脑致昏，颈动脉放血。剪开胸腔与心包膜，轻轻提起心脏。剪断与心脏相连接的血管，取出心脏，立即放入低温(4℃左右)洛氏液中并轻轻挤压，排出余血。在升主动脉最高处剪开一小口，插入主动脉插管，用丝线结扎固定。打开弹簧夹，使洛氏液由冠脉经心肌而入右心房，从腔静脉和肺动脉的断端流出。用蛙心夹夹住心尖，连接记录杠杆(或肌张力换能器)，描记心脏搏动的曲线，用秒表记录心率。在心脏下置一漏斗，下接量筒以测定冠脉流量。
3、冠脉流量的测定使心脏适应和恢复10分钟左右后，冠脉流量，心率和心搏幅度基本稳定。连续测量3分钟的每分钟流量，若数量相近，以其平均值作为给药前的正常流量。豚鼠以每分钟10ml左右为宜，可根据心脏大小，适当调节灌流压而加以控制。
4、观察药物的作用从主动脉插管上方之橡皮管(或主动脉插管之侧管)注入下述各药，测定给药后1～10分钟内每分钟流量、心率及心搏幅度，找出其极值，算出给药后灌流量之最大增减值。每给药1次，需待其恢复正常流量后，才给第2个药物。每个药物至少重复5个心脏。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物、人参茎叶皂苷注射液、硫酸异丙肾上腺素注射液均给药0.2ml。
对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表一。
表一不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(注射)对离体豚鼠心脏冠脉流量、心率及心搏幅度的影响(X±SD)冠脉流量(ml/min) 心率(次/min) 心搏幅度(mm)芍药总苷∶人参茎叶皂苷给药前 给药后 给药前 给药后 给药前 给药后10∶0 13±317±4**143±12 149±1920±3 25±415∶1 13±521±6***140±3 144±1719±5 21±310∶1 13±422±4***141±3 134±1620±4 21±58∶1 13±522±5***142±3 123±14***20±5 19±55∶1 12±523±6***140±3 118±15***21±4 20±43∶1 13±324±4***144±3 103±18***20±3 17±61∶1 13±522±3***143±3 115±13***19±4 23±50∶10 14±415±4142±3 153±2321±6 27±4硫酸异丙肾上13±321±5***141±12 195±27***20±5 74±3***腺素注射液人参茎叶皂苷14±615±5142±3 156±2119±3 31±5注射液注**P＜0.05***P＜0.01自身前后对照。
由表一试验结果可知，硫酸异丙肾上腺素注射液对照组、人参茎叶皂苷注射液对照组及芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可增加离体豚鼠心脏冠脉流量，以芍药总苷/人参茎叶皂苷10/1、8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P＜0.01)，其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显，比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可减缓离体豚鼠心率，以芍药总苷/人参茎叶皂苷8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P＜0.01)，其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显，比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。硫酸异丙肾上腺素注射液对照组虽然可增加心脏冠脉流量，但明显增加心率。
芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物组均可减少或基本不增加离体豚鼠心搏幅度，以芍药总苷/人参茎叶皂苷8/1、5/1、3/1效果较好，其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显，比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。硫酸异丙肾上腺素注射液对照组虽然可增加心脏冠脉流量，但明显增加心搏幅度。
以上结果表明，人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用能增加离体豚鼠心脏冠脉流量，且不增加心率及心搏幅度。硫酸异丙肾上腺素虽明显增加冠脉流量，但也明显增加心率和心肌收缩幅度，因而增加心肌耗氧量，不适于治疗冠心病。人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好，并优于市售人参茎叶皂苷注射液。其中，效果最好的配比为芍药总苷∶人参茎叶皂苷＝3∶1。
试验二不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响原理用直流电连续刺激颈总动脉7分钟，引起血管内膜损伤，激活血小板和凝血系统，同时损伤血管内皮细胞，使PGI2的合成和释放减少，致使颈动脉血管内逐渐形成混合血栓。当颈动脉血管内因血栓形成而堵塞血流时，则血管远端温度突降。用温度传感器监测血管表面温度变化，通过仪器自动报警，记录从刺激开始到温度突降所需时间，称堵塞时间OT，即血栓形成时间。时间越短，表示越易形成血栓；反之，时间越长，表示越不易形成血栓。
老年大鼠可自然形成血瘀体质，易形成体内血栓。而青年大鼠则不易形成血栓。故试验中以老年大鼠为阳性对照，以青年大鼠为阴性对照。
材料雄性大鼠。青年组鼠龄3-4月，体重250g左右。老年组鼠龄24-27月，体生500g左右。器材大鼠手术台、手术剪、眼科镊、止血钳、蚊嘴钳、大鼠灌胃针头、实验性体内血栓形成测定仪。药品及试剂芍药总苷及人参茎叶皂苷不同配比(芍药总苷/人参茎叶皂苷分别为10/0、15/1、10/1、8/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的药物，均配制成50mg/ml；20mg/ml戊巴比妥钠溶液；生理盐水。
方法实验组每天以50mg/ml药物给老年组大鼠灌胃2ml/只，阳性对照组老年大鼠及阴性对照组青年大鼠灌胃蒸馏水2ml/只，连续14日。停药当日禁食。次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥钠0.2ml/100g(体重)。切开颈部皮肤，分离右侧颈动脉，在颈动脉近端下放刺激电极，远端下放连接仪器之温度测头。开仪器开关，通过刺激电极给予1.5mV直流电刺激7分钟以损伤颈动脉内皮细胞，随着颈动脉管腔内血栓逐渐形成，血流逐渐被阻断，颈动脉远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时，温度突降，仪器报警，显示堵塞时间OT，OT时间越短，越易形成血栓；OT时间越长，越不易形成血栓。
对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表二。
表二不同配比的人参茎叶皂苷和芍药总苷药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响药物组别 例数 堵塞时间OT(min)10∶0 12 11.28±1.8415∶1 12 12.35±1.55**10∶1 11 15.78±1.71***8∶1 11 16.13±1.75***5∶1 10 17.49±1.56***3∶1 12 17.68±1.46***1∶1 12 14.89±1.53***0∶10 12 10.14±1.91老年阳性对照组 12 10.25±1.26▲▲▲青年阴性对照组 12 18.53±1.14注**P＜0.05***P＜0.01与老年大鼠组比较。▲▲▲P＜0.01与青年大鼠组比较由表二试验结果可知，老年大鼠OT明显较青年大鼠短，说明易形成血栓。单独使用芍药总苷与人参茎叶皂苷均不能使OT延长。芍药总苷/人参茎叶皂苷不同配比药物均可显著延长OT，芍药总苷/人参茎叶皂苷10/1、8/1、5/1、3/1、1/1效果较好(P＜0.01)，其中芍药总苷/人参茎叶皂苷3/1效果最明显。
以上结果表明，人参茎叶皂苷与芍药总苷配比使用有明显的抗血栓形成作用，且比单用人参茎叶皂苷或单用芍药总苷效果好。其中，效果最好的配比为芍药总苷∶人参茎叶皂苷＝3∶1。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一取人参茎叶皂苷10g，芍药总苷1g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.1份芍药总苷的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例二取人参茎叶皂苷1g，芍药总苷20g，溶于1000ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和20份芍药总苷的粉针剂型的药物组合物。
实施例三取人参茎叶皂苷10g，芍药总苷3g，淀粉100g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.2份芍药总苷的胶囊剂型的药物组合物。
实施例四取人参茎叶皂苷1g，芍药总苷15g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和15份芍药总苷的滴丸剂型的药物组合物。
实施例五取人参茎叶皂苷10g，芍药总苷5g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份人参茎叶皂苷和1份芍药总苷的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.5份芍药总苷的片剂剂型的药物组合物。
实施例六取人参茎叶皂苷2g，芍药总苷20g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份人参茎叶皂苷和10份芍药总苷的缓释片剂型的药物组合物。
实施例七取人参茎叶皂苷5g，芍药总苷15g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和3份芍药总苷的注射液(含输液)剂型的药物组合物。
以上各实施例中采用的原料，人参茎叶皂苷可通过下述方法从人参茎叶中制得取人参茎叶药材，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用；再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得人参茎叶皂苷。
芍药总苷可通过以下方法从芍药中提取取芍药药材(赤芍或白芍)，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用，再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得芍药总苷。
权利要求
1.一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷和从芍药中提取出的芍药总苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷1份，芍药中提取出的芍药总苷0.1-20份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷1份，芍药中提取出的芍药总苷0.3-15份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷1份，芍药中提取出的芍药总苷0.5-8份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷1份，芍药中提取出的芍药总苷3份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的从芍药中提取出的芍药总苷，包括作为活性成分的至少约30％的芍药苷。
7.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的从芍药中提取出的芍药总苷，包括作为活性成分的至少约50％的芍药苷。
8.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于它的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管病的药物，它由从人参茎叶中提取的人参茎叶皂苷和从芍药中提取出的芍药总苷两种原料组成。该药物组合物既能活血化淤、抗炎止痛、又能补气生津，气血同治，提高机体免疫力，产生协同作用，疗效显著提高，比单用同剂量人参茎叶皂苷或单用同剂量芍药总苷的效果均大大提高。
文档编号A61K9/00GK1528332SQ200310110709
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月9日 优先权日2003年10月9日
发明者李文军 申请人:李文军