病毒除去袋及使用该病毒除去袋除去病毒的方法

专利名称：病毒除去袋及使用该病毒除去袋除去病毒的方法
背景技术：
发明领域本发明涉及病毒除去袋，更具体地，本发明涉及的病毒除去袋包括袋状容器(a)，其具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于已除去病毒的悬浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋状容器(a)中并将袋状容器(a)中的内部空间分隔为与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，所述病毒除去膜用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒，得到滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液，并且其中第一室(c)用于容纳通过入口引入的含病毒的悬浮液，第二室(d)用于收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。本发明还涉及通过使用上述病毒除去袋除去病毒的方法。当本发明的病毒除去袋用于从含病毒的悬浮液除去病毒时，在病毒除去袋内部收集作为除去病毒的悬浮液的滤液，因此不需要提供单独的容器用于容纳滤液。因此，本发明的病毒除去袋的优点在于不仅其简单结构，而且可以通过容易的操作实现病毒除去。本发明还涉及制备已除去病毒的血浆的方法。本发明的方法的优点在于，可不进行任何复杂的无菌操作和使用大型的仪器而容易地从血浆除去所有病毒，包括窗口期的病毒和血液处理领域中所采用的病毒检测方法未包括在内的病毒。因此，通过使用本发明的方法，可以以低成本容易地制备病毒感染的危险性极低的输血用血浆。
现有技术人或动物血浆不仅可用于输血，而且可用作血浆制品和血浆衍生制品的原料和作为用于多种生物技术应用中的材料。然而，血浆具有病毒污染的潜在危险。特别是当从被病毒污染的献血血液制备输血用血浆时，接收这种被病毒污染的血浆的患者面临高的病毒感染危险。
作为防止献血血液被病毒感染的方法，首先提及的是筛选分析。这种筛选分析包括献血者调查表和献血血液的感染分析。特别是对引起严重感染的病毒，进行抗原-抗体反应分析。对于包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒的几种病毒，除了通过自动血液分析仪器分析献血血液之外，还进行人工分析，任何表现出阳性反应的血液都被废弃。
通过当前使用的上述方法还不能令人满意地排除来自献血血液的病毒感染的可能性。在制备血浆衍生制品的过程中，在使用具有病毒除去能力的滤过膜的最终处理之前，血浆组分经过几个纯化步骤。因此，如此得到的血浆衍生制品只具有极小的病毒感染危险。另一方面，在生产输血用血浆的过程中，通过感染分析可能不能检测到血液中包含的某些病毒，因此，很难完全地排除输血感染的危险。当病毒为所用病毒检测方法不能覆盖的那些病毒时和当病毒处于所谓的“窗口期”时，不能通过感染分析检测到血液中包含的病毒。在窗口期，病毒不受专门为其进行的抗原-抗体反应的影响。当献血血液中包含的病毒处于窗口期时，这种血液能够通过筛选分析。
作为从献血血液排除病毒感染可能性的另一个方法，已经开发了用于使献血血液中包含的病毒失活的技术。在用于使病毒失活的常规方法中，两种最著名的方法为其中将收集的血液与包含表面活性剂的溶液接触的溶剂/清洁剂处理，和其中使收集血液中包含的病毒吸收活性物质(例如补骨脂素衍生物)并使包含活性物质的病毒经过活性光辐射从而通过光化学反应破坏病毒的基因组的光化学失活处理。然而，上述方法不是对所有类型的病毒都有效。此外，有例如用于使病毒失活的物质的安全性低和制备输血用血液或血液组分的成本增加的问题。
可通过使用具有孔例如可以防止病毒穿过过滤器的过滤除去血液中包含的病毒。可以有效地进行过滤除去，而不管血液中包含的病毒类型(即，不管病毒是否被使用的病毒检测方法覆盖)和不管病毒的感染阶段(即病毒是否处于窗户期)。例如，未审查的日本专利申请Sho62-67456和Sho 63-88130各自公开了通过使用由空心纤维制成的过滤器从血浆除去病毒的系统。具体地，未审查的日本专利申请Sho 62-67456描述了其中将血液引入到由中空纤维制成的过滤单元中，并通过使用推动过滤的离心力使血液通过过滤单元过滤。此外，未审查的日本专利申请Sho 63-88130描述了其中将献血血液(全血)引入到血液袋中并通过离心作用从全血分离血浆组分，然后使分离的血浆组分通过病毒除去过滤器的方法。
然而，当在包括使收集在血液袋中的血液经过离心作用以将血液分离为血细胞组分和血浆组分步骤的常规血液处理方法引入上述的使用过滤单元的病毒除去步骤时，该方法具有以下问题。对于填充有中空纤维的上述过滤单元，过滤单元的外罩由硬质材料制成，因此提出了问题当包含全血的血液袋在其中将血液袋连接到过滤单元的条件下经过将全血分离为血液组分的离心作用时，有血液袋被过滤单元的外罩破坏的危险。为了解决这一问题，需要进行其中只将包含全血的血液袋(而没有在其上面连接过滤单元)离心，然后将过滤单元无菌连接到离心过的血液袋的操作。然而，在其中执行血液处理的实际现场，通常难以提供用于将过滤单元无菌连接到血液袋的无菌区域。另外，当无菌区域的无菌条件被例如人进出该无菌区域的移动而破坏时，在这种非无菌条件下将过滤单元连接到血液袋步骤的行为可能变成另一个传染原因。
此外，如上述方法中为血液袋连接过滤单元意味着为了得到献血血液，每名献血者使用一个过滤单元，因此在只处理200到400ml(其为得自每名献血者的血液量)献血血液的单次使用后抛弃每一个过滤单元。优选一次性过滤单元具有尽可能简单的结构，以降低其生产成本。从这种观点看，使用中空纤维的过滤单元并不总是适合于作为一次性过滤单元。作为具有更简单结构的过滤单元，可提及在未审查日本专利申请Hei 7-267871中公开的白细胞除去过滤单元。这种过滤单元具有其中将用于吸附除去白细胞的、由非织造织物制成的过滤介质容纳在挠性外壳中的结构。然而，当将未审查日本专利申请Hei 7-267871公开的过滤单元用于离心力过滤时，有必要在过滤包含血液的血液袋之前将过滤单元和用于收集过滤血液的血液收集袋通过管在产生离心力的方向上连续地布置并按顺序连接。用这种方式布置袋和过滤单元需要非常大的空间，另外有在离心过程中袋与过滤单元之间的位置关系变化的问题，从而使稳定的离心操作变得困难。因此，即使在未审查日本专利申请Hei 7-267871公开的过滤单元中使用的过滤介质被适合于除去病毒的过滤介质替代，白细胞除去单元的上述问题仍未得到解决，也就是，离心过滤所需的大的空间和由于离心过程中袋与过滤单元之间的位置关系变化而使稳定的离心操作变得困难的问题仍未得到解决。
此外，当使得自献血血液的血浆经过过滤时，特别是当使用具有非常小的孔径的过滤器用于阻断病毒时，由血浆中包含的脂质等阻塞过滤器变成严重的问题。这种问题没有发生在其中血浆经过几个纯化步骤并对几乎不包含引起阻塞的物质的精制血浆进行过滤后的血浆衍生制品的生产中。在将献血血液离心从血细胞组分分离血浆之后立即得到的血浆称为“新鲜血浆”，并且新鲜血浆的组成存在个体差异。特别是，患有高脂血或具有高的高脂血危险的人的血浆可能包含的脂质组分的量，使得在当将血浆冷却到室温时可以视觉观察到在血浆中形成的大的脂质小球。当用膜处理这种血浆时，由于膜阻塞造成处理血浆的量降低经常成为问题。对于解决这种问题的方法，未审查的日本专利申请Hei3-146067公开了其中将具有不同孔径的多个过滤单元连接在一起的方法。然而，当使用这种方法生产从献血血液制备输血用血浆的系统(即，用于从献血血液分离血浆并从分离的血浆除去病毒的系统)时，需要将各自采用空心纤维的多个过滤单元连接在一起。结果是，病毒除去系统长度的大部分由过滤单元构成，从而使离心操作困难。此外，有过滤单元的成本变高的实际问题。
从上述显而易见，目前没有简单的病毒除去系统或方法适合于常规的血液处理系统并能够进行其中使献血后立即获得的新鲜血浆经过除去全部病毒的处理，所述病毒包括处于窗口期的病毒和不能被血液处理领域中所采用的病毒检测到的病毒。
发明概述在这种情况下，本发明人进行了广泛和深入的研究，以解决上述问题。结果，出人意料地发现，当使用病毒除去袋从含病毒的悬浮液除去病毒时，所述病毒除去袋包括具有入口和出口的袋状容器(a)和牢固地保持在袋状容器(a)中并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)时的隔膜(b)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，在第一室(c)中收集含病毒的悬浮液，然后通过构成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜过滤，并在第二室(d)中收集除去病毒的悬浮液，即滤液。当使用具有上述结构的病毒除去袋从含病毒的悬浮液除去病毒时，在病毒除去袋内收集滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液。依靠这种性能，病毒除去袋的优点不仅在于其具有简单的结构，而且在于可以通过容易的操作实现病毒除去。此外，本发明人发现，通过使用将上述病毒除去袋结合到常规的血浆处理系统中得到的病毒除去系统，可以容易地以低成本制备具有非常低的病毒感染危险的输血用血浆，而无需复杂的无菌操作或大型的仪器，制备的输血用血浆不含任何病毒，所述病毒包括处于窗口期的病毒和没有被血液处理领域中所采用的病毒检测方法覆盖的病毒。基于这些新的发现完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供能够通过容易的操作实现病毒除去而不使用单独的容器容纳滤液的病毒除去袋。
本发明的另一个目的是提供通过使用上述病毒除去袋从含病毒的悬浮液除去病毒的方法。
本发明的另一个目的是提供通过使用上述病毒除去袋得到除去病毒的血浆的方法。
通过将附图和附加的权利要求与以下详细说明相联系，对于本领域技术人员来说，本发明的上述和其它目的、特征和优点是显而易见的。


在附图中图1表示具有片状隔膜(b)的本发明的病毒除去袋的例子的示意性平面图；图2表示说明具有过滤袋的膜状围绕壁全体形式的隔膜(b)的本发明的病毒除去袋的例子的示意图，其中图2(a)为病毒除去袋的平面图，图2(b)为沿图2(a)的线II-II的剖视图；图3表示用作病毒除去膜的复合过滤器的例子的示意性剖视图；图4表示用作病毒除去膜的复合过滤器的例子的示意性剖视图；图5表示用作病毒除去膜的复合过滤器的例子的示意性平面图，其中表示了为了使层压过滤材料和非织造织物一体化而提供的粘合区域；图6表示用作隔膜(b)的过滤袋的例子的示意图，其中图6(a)到图6(c)中每个表示其中其过滤袋的全部围绕壁整体由病毒除去膜制成，图6(d)表示其中过滤袋的围绕壁全体的一部分由病毒除去膜制成，过滤袋的围绕壁全体的其余部分由不透过含病毒的悬浮液的片制成；图7表示说明本发明的病毒除去袋部分用于决定第二室(d)的容积的示意图，其中图7(a)为包含片状隔膜(b)的病毒除去袋的平面图，图7(b)为具有过滤袋的膜状围绕壁全体形式的隔膜(b)的病毒除去袋的平面图，图7(c)为沿图7(b)的VII-VII线的剖视图；图8表示说明在本发明的病毒除去袋中片状隔膜(b)与袋状容器(a)之间的接合部的示意图，其中图8(a)表示片状隔膜(b)与袋状容器(a)的内壁之间形成的接合部，图8(b)表示通过片状隔膜(b)的周边部分将形成袋状容器(a)的至少两个片的周边部分彼此粘合在一起形成的接合部；图9表示说明为了得到本发明的病毒除去袋而将过滤袋与袋状容器(a)连接的方法，其中图9(a)为其中只通过作为入口的导管13将过滤袋与袋状容器(a)彼此连接的病毒除去袋，图9(b)为其中沿着袋状容器(a)的整个上部周边部分将过滤袋和袋状容器(a)彼此连接的病毒除去袋；图10(a)到10(f)各自表示在含病毒的悬浮液的流动方向上观察过滤袋的内径朝向过滤袋前端部逐渐减小的过滤袋的例子的平面图；图11表示说明在第一室中包含海绵状吸附材料的病毒除去袋的例子的示意图，其中图11(a)为病毒除去袋的平面图，图11(b)为沿图11(a)的XI-XI线的剖视图；图12表示说明本发明中使用的定位架(spacer)的例子的示意图，其中图12(a)为其中包含过滤袋的定位架的平面图，图12(b)为沿图12(a)的XII-XII线的剖视图；图13到22各自表示说明可在本发明用于得到除去病毒的血浆的方法中使用的封闭式病毒除去系统的例子的示意图；图23表示说明置于离心机杯中的病毒除去袋的例子的示意图；图24表示说明用于将病毒除去袋固定到离心机杯中的固定钩的例子的示意图，其中图24(a)为固定钩的示意性平面图，图24(b)为固定钩的示意性侧面图；图25表示说明通过对病毒除去袋施加离心力促进过滤的方法的例子的示意图，其中图25(a)为其之间连接病毒除去袋的两个旋转体的示意图，图25(b)为在其外侧表面连接病毒除去袋的一个旋转体的示意图，图25(c)为在其内侧表面连接病毒除去袋的一个旋转体的示意图，图25(d)为在其外侧表面连接病毒除去袋的一个旋转体的示意图，其中病毒除去袋的长度基本上与旋转体的圆周相同。
图26表示说明置于离心机杯中的病毒除去袋的例子的示意图；
图27表示说明通过使用辊式压缩装置对病毒除去袋施加压力以促进过滤的方法的例子的示意图；图28表示说明通过使用板式压缩装置对病毒除去袋施加压力以促进过滤的方法的例子的示意图；图29表示说明通过使用包含加压用气体的袋而对病毒除去袋施加压力的方法的例子的示意图；图30表示说明实施例7中生产的病毒除去袋结构的示意图；图31表示用于参考例2中的筒状硬质聚砜容器的结构的示意图，其中容器用作常规的中空纤维过滤模块的模型；和图32表示说明实施例8中生产的过滤袋形状的示意图。
参考数字说明1袋状容器(a)2片状隔膜(b)3第一室(c)4第二室(d)5入口6出口7过滤袋7a病毒除去膜7b不透过含病毒悬浮液的片8病毒除去过滤器9预过滤器10非织造织物11复合过滤器12粘合区域13用作入口的导管14袋状容器(a)的密封部分15隔膜(b)和袋状容器(a)之间的接合部
16海绵状吸附材料17定位架18采血针19用于熔融密封并切断的输液管部分20用于全血的血液袋21用于过滤后的血浆的血液袋22白细胞除去单元23用于除去白细胞的血液的血液袋24用于血沉棕黄层的血液袋25包含添加剂等的袋26用于从病毒除去袋除去空气的袋27包含加压用气体的袋28离心机杯29固定钩30固定棒31离心力方向32钩33保持板34固定螺杆35病毒除去袋的上部36，37旋转体38辅助罐39辊式加压装置的辊40弹簧夹41板式加压装置的板42固定套环43硬质聚砜筒状容器发明详述在本发明的一个方面，提供了用于从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋状容器(a)，其具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于除去病毒的悬浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋状容器(a)中，并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒得到滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液，和其中第一室(c)用于容纳通过入口引入的含病毒的悬浮液，第二室(d)用于收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液而得到的滤液。
为了容易理解本发明，以下列举了本发明的基本特征和多种优选的实施方案。
1.用于从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋状容器(a)，具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于除去病毒的悬浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在所述袋状容器(a)中并将所述袋状容器(a)的内部空间分隔成与所述入口相通的第一室(c)和与所述出口相通的第二室(d)，其中所述隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，该病毒除去膜用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒得到滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液，和其中所述第一室(c)用于容纳通过所述入口引入的含病毒的悬浮液，所述第二室(d)用于收集通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。
2.上述项目1的病毒除去袋，其中所述隔膜(b)为过滤袋的膜状围绕壁全体的形式，其中所述过滤袋牢固地保持在所述袋状容器(a)中，使得所述过滤袋的膜状围绕壁全体将所述袋状容器(a)的内部空间分隔成与所述入口相通的第一室(c)和与所述出口相通的第二室(d)，第一室(c)为所述过滤袋的内部空间，第二室(d)为所述袋状容器(a)除去过滤袋部分的内部空间，和其中所述过滤袋的围绕壁的至少一部分由用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去膜制成。
3.上述项目2的病毒除去袋，其中在所述病毒除去袋中含病毒的悬浮液的流动方向上观察，过滤袋的内径朝向过滤袋的前端部逐渐减小，其中内径逐渐减小在所述过滤袋的后端部开始或在所述过滤袋的后端部到前端部之间开始。
4.上述项目1到3中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜为复合过滤器，其中将至少一个预过滤器和至少一个病毒除去过滤器以在含病毒的悬浮液的流动方向上观察到的这一顺序层压，从而形成复合过滤器，其中在复合过滤器的至少一侧上提供非织造织物。
5.上述项目1到4中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是平均孔径为1到100nm的多孔膜。
6.上述项目1到5中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是通过向多孔膜的表面上附加亲水性化合物得到的亲水性多孔膜。
7.上述项目6的病毒除去袋，其中所述亲水性化合物的附加为亲水性单体的接枝聚合反应。
8.上述项目1到7中任一项的病毒除去袋，其为挠性的。
9.上述项目1到8中任一项的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容积足够收集通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液。
10.上述项目1到9中任一项的病毒除去袋，其中所述第一室(c)包含海绵状吸附材料。
11.上述项目1到10中任一项的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容积为100到800cm3。
12.上述项目1到11中任一项的病毒除去袋，其无菌地并且液密地连接于至少一个具有不同于病毒除去功能的功能的功能袋上，从而提供密闭的多袋病毒除去系统。
13.用于从含病毒的悬浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供上述项目1到12中任一项的至少一个病毒除去袋；(2)通过所述入口将含病毒的悬浮液引入到所述病毒除去袋中，在所述第一室(c)中容纳所述含病毒的悬浮液；(3)通过所述病毒除去膜过滤所述含病毒的悬浮液，从而从所述悬浮液除去病毒；(4)在第二室(d)中收集滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液；和(5)通过所述出口排出所述除去病毒的悬浮液。
14.上述项目13的方法，其中，在步骤(3)中，所述含病毒的悬浮液通过所述病毒除去膜的过滤通过对所述第一室(c)中含病毒的悬浮液施加离心力得到促进。
15.上述项目13的方法，其中，在步骤(3)中，所述含病毒的悬浮液通过所述病毒除去膜的过滤通过对所述第一室(c)中含病毒的悬浮液施加压力得到促进。
16.上述项目13到15中任一项的方法，其中所述含病毒的悬浮液为全血。
17.上述项目13到15中任一项的方法，其中所述含病毒的悬浮液为血浆。
18.上述项目17的方法，其中所述血浆从未经过冷冻处理。
19.上述项目17或18的方法，其中所述血浆为除去白细胞的血浆。
20.上述项目13到19中任一项的方法，其中，在步骤(4)中，通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液在进行步骤(5)之前被收集在所述第二室(d)中。
21.制备除去病毒的血浆的方法，其包括(1)提供密闭的病毒除去系统，其包括用于收集包括血浆和血细胞的全血并从全血分离并收集血浆的血浆采集机构(i)，其中所述全血被怀疑含有病毒，上述项目1到11中任一项的至少一个病毒除去袋(ii)，和用于回收除去病毒的血浆的血浆回收机构(iii)，所述血浆采集机构(i)无菌地并液密地连接到所述病毒除去袋(ii)，并且所述病毒除去袋(ii)无菌地并液密地连接到所述血浆回收机构(iii)；(2)从献血者采集全血到所述血浆采集机构(i)中；(3)通过离心将采集的全血分离为血浆和血细胞；(4)将分离的血浆从所述血浆采集机构(i)引入到所述至少一个病毒除去袋(ii)中，在所述病毒除去袋(ii)的所述第一室(c)中容纳所述分离的血浆；(5)通过所述病毒除去袋(ii)的所述病毒除去膜过滤所述分离的血浆，从而从所述分离的血浆除去病毒；(6)在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中收集滤液，该滤液为除去病毒的血浆；和(7)从所述病毒除去袋(ii)排出除去病毒的血浆到所述血浆回收机构(iii)中。
22.上述项目21的方法，其中，在步骤(6)中，通过过滤所述分离的血浆得到的所有滤液在进行步骤(7)之前被收集在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中。
23.通过上述项目21或22的方法得到的人或动物血浆。
以下更详细地描述本发明。
本发明提供从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋状容器(a)，其具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于除去病毒的悬浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋状容器(a)中，并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒得到滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液，和其中第一室(c)用于容纳通过入口引入的含病毒的悬浮液，第二室(d)用于收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。
本发明的病毒除去袋包括袋状容器(a)，其具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于除去病毒的悬浮液的出口；和牢固地保持在袋状容器(a)中并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通分第一室(c)和与出口相通的第二室(d)的隔膜(b)。对于本发明的病毒除去袋中使用的袋状容器(a)没有具体限制，只要该容器具有至少一个入口和至少一个出口并具有可在其中保持溶液的结构即可。此外，对于用于生产袋状容器(a)的材料没有具体限制，只要该材料不能透过悬浮液，如含病毒的悬浮液(或除去病毒的悬浮液)即可，并优选袋状容器(a)由下述挠性材料制成。对于袋状容器(a)的尺寸没有具体限制，只要该袋状容器(a)能够在其内部空间中牢固地保持隔膜(b)，并且袋状容器(a)的尺寸可根据隔膜(b)的尺寸和待处理的含病毒的悬浮液的容量决定。
本发明的病毒除去袋的隔膜(b)可为片状(即平膜状)形式，或者为过滤袋的膜状围绕壁全体形式。(在下文中，常常将过滤袋的膜状围绕壁全体形式的隔膜(b)简称为袋状隔膜(b)或过滤袋)。包含袋状隔膜(b)的病毒除去袋为包含过滤袋的膜状围绕壁全体形式的隔膜(b)的病毒除去袋，其中将过滤袋牢固地保持在袋状容器(a)中，使得过滤袋的膜状围绕壁全体将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，第一室(c)为过滤袋内部空间，第二室(d)为袋状容器(a)除去过滤袋部分的内部空间，和其中过滤袋的围绕壁的至少一部分由通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去膜制成。在本发明中，“过滤袋的膜状围绕壁全体”为构成过滤袋并将过滤袋的内部空间与外部分隔的膜。
本发明的病毒除去袋如图1和2中所示。图1表示具有片状隔膜(b)的病毒除去袋的例子，该病毒除去袋包括袋状容器1、隔膜2、第一室3、第二室4、和由导管构成的入口5和出口6。图2表示具有袋状隔膜(b)(过滤袋)的病毒除去袋的例子，其中图2(a)为病毒除去袋的平面图，图2(b)为沿图2(a)的II-II线的剖视图。图2中所示的病毒除去袋包括袋状容器1、过滤袋7、第一室3、第二室4、和由导管构成的入口5和出口6。
本发明的病毒除去袋的隔膜(b)的至少一部分由通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去膜制成。术语“隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成”是指与含病毒的悬浮液接触的(隔膜(b))面积的至少10％，优选至少20％由病毒除去膜制成。因此，病毒除去膜可构成整个隔膜(b)，但是可替代地，隔膜(b)可具有其中只有隔膜(b)的一部分由病毒除去膜制成、而隔膜(b)的其余部分由不透过含病毒悬浮液的片制成的结构。不透过含病毒悬浮液的片在以下涉及过滤袋的内容中说明。
构成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜为能够防止含病毒的悬浮液中包含的病毒渗透通过膜的膜，在本领域中已知许多具有这种能力的病毒除去膜。对于本发明中使用的病毒除去膜没有具体限制，可使用任何常规的病毒除去过滤器。病毒除去过滤器本身可作为病毒除去膜，但优选病毒除去膜为复合过滤器，其中将至少一个预过滤器和至少一个病毒除去过滤器以在含病毒的悬浮液的流动方向上观察到的这一顺序层压，从而形成复合过滤器，其中在复合过滤器的至少一个侧面上提供非织造织物。通过使用这种复合过滤器，有可能得到具有令人满意的机械强度并且可用于稳定地进行长时间过滤的病毒除去袋。
在本发明中，优选病毒除去膜的平均孔径为1到100nm，更优选为10到80nm，最优选为30到70nm。当膜的平均孔径为1到100nm时，可以从含病毒的悬浮液除去病毒。病毒如艾滋病病毒(HIV，平均粒径100到120nm)可能存在于血浆中并引起人体的严重症状。在本发明中，膜的平均孔径为根据ASTM F316-86和E128-61规定的方法测量的孔径。为了准确地评价病毒除去膜除去病毒的能力，可使用对数减少值。作为病毒除去膜的性能的对数减少值(LRV)由下式表示-log10(作为滤液的除去病毒的悬浮液的病毒浓度)/(过滤之前含病毒悬浮液的病毒浓度)。在本发明中，优选LRV为3到10，更优选为4到9。作为病毒除去膜性能的对数减少值如下测定。用牛病毒性腹泻病毒感染在包含5％马血清的Dulbecco′s MEM中培养的MDBK细胞，从而形成被病毒感染的细胞的培养物上清液，收集培养物上清液从而得到含病毒的悬浮液。将含病毒悬的浮液的一部分在压力为0.1MPa和温度为25℃的条件下通过病毒除去膜过滤，并收集得到的滤液为各自包含2ml滤液的10份。从10份中的每份取1ml样品并混合在一起，从而得到除去病毒的悬浮液。使用培养的MDBK细胞通过TCID50方法测定含病毒的悬浮液(过滤之前)和除去病毒的悬浮液(滤液)各自的病毒浓度，并根据测定的含病毒的悬浮液和除去病毒的悬浮液的病毒浓度计算对数减少值。
用于本发明中的复合过滤器具有至少一个预过滤器和至少一个病毒除去过滤器，其以在含病毒的悬浮液的流动方向上观察到的这一顺序层压。优选本发明中使用的预过滤器的平均孔径比病毒除去膜的平均孔径大。具体地，优选预过滤器的平均孔径为病毒除去过滤器的平均孔径的1.2到10.0倍。此外，病毒除去过滤器和预过滤器的厚度都优选为5到500μm，更优选为10到200μm。对于病毒除去过滤器和预过滤器，当平均孔径和厚度分别在上述范围内时，病毒除去过滤器和预过滤器都表现出实际应用的充分强度，并且这种病毒除去过滤器和这种预过滤器的应用防止了在过滤过程中发生液体过滤的流速随时间的降低。
用于本发明中的复合过滤器在其至少一个侧面上具有非织造织物。提供非织造织物用于保护病毒除去过滤器和预过滤器并用于捕获存在于含病毒悬浮液中的大粒子(例如，当含病毒的悬浮液为血浆时，大粒子为脂质等)。优选用于复合过滤器中的非织造织物为选自聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚氨酯、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、纤维素、醋酸纤维素及其混合物的树脂。为了得到充分的强度以保护过滤器和为了有效地捕获粒子和脂质，优选非织造织物的每单位面积重量为1到100g/m2，优选非织造织物的纤维直径为0.3到100μm。
可用于本发明中的复合过滤器的剖视图如图3和4中所示。图3中所示的复合过滤器为按以下顺序层压非织造织物10、预过滤器9、病毒除去过滤器8、和非织造织物10得到的。在这种复合过滤器中，在层压过滤器的顶部和底部都提供了非织造织物10，但是不必需在层压过滤器的顶部和底部上都提供非织造织物。此外，对于层压的过滤器和非织造织物的数目没有具体限制，可以层压多层预过滤器和病毒除去过滤器。例如，在图4中所示的复合过滤器中，层压了三层病毒除去过滤器。特别是当需要复合过滤器具有高的病毒除去性能时，可以通过将多个病毒除去过滤器与预过滤器和非织造织物层压在一起实现高的病毒除去效率。
在以上述方式层压过滤器和非织造织物之后，优选将得到的层压制品的过滤器和非织造织物的周边部分彼此粘合，以形成具有预定宽度的周边粘合区域，因为得到的具有周边粘合区域的复合过滤器在复合过滤器的后续加工过程中容易操作。这种复合过滤器的例子如图5中所示。图5表示具有粘合区域12的复合过滤器的平面图。对于粘合区域的宽度“a”没有具体限制。然而，当使用复合过滤器生产过滤袋时，虽然粘合区域的宽度取决于过滤袋的尺寸而不同，但优选粘合区域的宽度为1到20mm，更优选为2到10mm。作为形成粘合区域的方法的优选的例子，可提及热粘合、超声波粘合、高频粘合、和通过粘合剂粘合，粘合剂如环氧树脂、甲醛树脂、不饱和聚酯树脂、聚氨酯树酯、含硅树脂、聚醋酸乙烯酯树脂和聚乙烯醇树脂。
还有可能通过共挤出方法制备包括病毒除去过滤器和预过滤器的统一结构。共挤出为其中将用于制备膜的不同原料同时通过挤出机的单个冲模挤出的技术。当使用共挤出方法生产过滤器时，在热熔处理的情况中，可以通过改变增塑剂和过滤器原料的混合比控制过滤器的平均孔径，而在湿法加工的情况中，可以通过改变溶剂和过滤器原料的混合比控制过滤器的平均孔径。
此外，可通过另外在复合过滤器的顶部和底部上提供网或多孔材料改善本发明中使用的复合过滤器的强度。
在本发明中，对于构成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜(包含于复合过滤器中的病毒除去过滤器、或预过滤器)的材料没有具体限制。然而，当待过滤的含病毒的悬浮液为血浆时，优选与血浆接触的孔的内表面为亲水性，并且孔的内表面具有不吸附血浆中包含的蛋白质的表面组成。可用于制备具有上述性能的病毒除去膜的材料的例子包括亲水性聚偏二氟乙烯、亲水性聚砜、聚丙烯腈、纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、交联聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、及其混合物。这些材料可用于通过干法或湿法生产多孔膜。
在本发明中，优选病毒除去膜(复合过滤器中包含的病毒除去过滤器、或预过滤器)为通过向多孔膜的表面上附加亲水性化合物得到的亲水性多孔膜，优选亲水性化合物的附加为亲水性单体的接枝聚合反应。通过生产多孔膜并在所生产的多孔膜的表面(包括孔的内表面)上附加亲水性化合物得到这种亲水性多孔膜。对于在其表面上附加亲水性化合物之前的多孔膜的原料，可提及聚烯烃，如聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯；烯烃和卤代烯烃的共聚物；聚偏二氟乙烯；聚偏二氯乙烯；醋酸纤维素；及其混合物。优选在附加亲水性化合物之前的多孔膜的平均孔径为1到100nm，更优选为10到80nm，最优选为20到70nm。优选多孔膜的厚度为5到500μm，更优选为10到200μm。优选多孔膜的孔隙率为5到80％，更优选为10到40％。
用于附加到上述多孔膜的表面上的亲水性化合物的例子包括亲水性单体，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸与多元醇的酯、及其混合物。丙烯酸或甲基丙烯酸与多元醇的酯的具体例子包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸乙基己酯和丙烯酸苯氧乙酯。此外，可使用在其主链或侧链上具有可交联基团(如乙烯基和烯丙基)的聚合物作为亲水性化合物。这种聚合物的具体例子包括具有乙烯基或烯丙基的聚环氧乙烷、polygricydol和聚乙烯吡咯烷酮。也可使用包含选自构成上述聚合物的单体单元的单体单元的共聚物作为亲水性化合物。对于将亲水性化合物附加到多孔膜的表面上的方法，最适合的是其中使多孔膜经过电子束或γ射线的电离辐射、从而产生自由基、并将得到的带有自由基的多孔膜与液体或气体形式的亲水性化合物接触、从而进行附加反应(即，接枝聚合反应)的方法。作为将亲水性化合物附加到多孔膜的表面上的选择性的方法，可提及其中用在其主链或侧链中具有可交联基团(如乙烯基或烯丙基)的上述聚合物覆盖多孔膜的表面、并通过加热、辐射或交联剂使得到的聚合物涂层交联的方法；和其中用亲水性聚合物如聚乙烯醇或乙烯-乙烯基醇共聚物覆盖多孔膜的表面的方法。这些方法从易于操作的角度值得推荐的方法。此外，在其中使用通过附加反应在多孔膜上附加亲水性化合物的方法的情况下，有可能进行其中在与多孔膜的附加反应之前，使二丙烯酸酯化合物如聚乙二醇二丙烯酸酯与亲水性化合物混合的操作，在附加反应之后，使得到的附加改性的多孔膜经过交联反应。
对于病毒除去过滤器或预过滤器的材料的亲水性，优选测量平膜的接触角为0到140°，更优选为0到120°，更优选为0到90°。当接触角最大为140°时，有可能得到高的液体透过性。在本发明中，接触角为使用自动接触角计(DCA-VM型，由日本的Kyowa InterfaceScience Co.，Ltd.生产并销售)测量多孔性平膜得到的值。
下面，对于具有袋状隔膜(b)的病毒除去袋中使用的过滤袋进行说明。如上所述，过滤袋的围绕壁的至少一部分由通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去膜制成。通过将病毒除去膜(例如病毒除去过滤器或上述的复合过滤器)制成袋得到本发明中使用的过滤袋、或将由病毒除去过滤器连接于由另一种材料制成的片而制备的复合材料制成袋得到本发明中使用的过滤袋。图6(a)到6(c)表示通过将病毒除去膜制成袋制备的过滤袋的示意图。图6(a)表示通过将两个病毒除去膜彼此重叠形成具有四边叠层结构，然后密封叠层结构的四边中的三边，从而将两个病毒除去膜制成袋得到的过滤袋。图6(b)和6(c)表示通过将一个病毒除去膜折叠为两层(具体地，折叠了图6(b)中所示的过滤袋的左侧边缘和图6(c)中所示的底部边缘)形成具有四边(包括一个折叠边和三个未折叠边)的叠层结构，然后将叠层结构的四边中的两个未折叠边密封，从而将病毒除去膜制成袋而获得的过滤袋。密封部分的宽度可取决于过滤袋的尺寸而改变，但通常，优选其为1到20mm，更优选为2到10mm。可加工过滤袋的开口，形成其中使过滤袋的开口与病毒除去袋的入口密封相通的结构。例如，可加工过滤袋的开口形成其中开口为紧密地密闭以使其中插入管的结构，其中过滤袋的开口和袋状容器(a)的开口可沿着袋状容器(a)的开口的整个长度(即，沿着袋状容器(a)的整个上部周边部分)重叠并紧密地密封在一起(参见图9)。
如上述说明，本发明中使用的过滤袋的膜状围绕壁全体的至少一部分由病毒除去膜制成。具体地，与含病毒的悬浮液接触的过滤袋的膜状围绕壁面积的至少10％，优选至少20％由病毒除去膜制成。因此，如果有的话，过滤袋的膜状围绕壁全体的一部分(不是由病毒除去膜制成的)可由不透过含病毒的悬浮液的片制成。用于生产这种不透过含病毒的悬浮液的片所使用的材料的例子包括树脂，如聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚氨酯和苯乙烯-异丁烯共聚物。优选该树脂为包含增塑剂等的软质材料。图6(d)表示过滤袋，其中过滤袋的围绕壁全体的一部分由病毒除去膜7a制成，而围绕壁全体的其余部分由不透过含病毒的悬浮液的片7b制成。在这种过滤袋中，病毒除去膜7a和不透过含病毒的悬浮液的片7b彼此附着在一起。
优选本发明的病毒除去袋为挠性。在本发明中，术语“病毒除去袋为挠性”是指构成病毒除去袋的部件(即袋状容器(a)、隔膜(b)、过滤袋、和用作入口或出口的导管)的大多数由挠性材料制成。具体地，为了保持病毒除去袋的全体强度，病毒除去袋的部分(如用于容纳将过滤袋连接到另一个功能袋的导管的部分)和在过滤袋与袋状容器(a)之间形成的接合部可由非挠性材料(如硬质塑料)制成。然而，在本发明中，推荐袋状容器(a)和过滤袋由挠性材料制成。当对连接于其它功能袋等的病毒除去袋施加离心力时，挠性病毒除去袋能够防止其它功能袋被破坏。作为用于生产病毒除去袋所用的挠性材料，可提及通过向聚合材料如聚氯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯和尼龙中加入增塑剂等得到的软质材料，特别优选的材料为包含软质聚氯乙烯、聚氨酯或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物作为其主要组分的热塑性弹性体。在本文中，挠性材料为具有能够用手弯曲的挠性材料。
在本发明的病毒除去袋中，优选第二室(d)的容积足够收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液。使用具有这种第二室(d)的病毒除去袋的优点在于以下原因。在使用这种第二室(d)的情况中，当将含病毒的悬浮液引入到病毒除去袋的第一室(c)中并通过病毒除去膜过滤(例如使用离心力)含病毒的悬浮液时，在第二室(d)中收集所有得到的滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液。因此，不必提供附加袋子用于收集滤液，其中附加袋子通过液体传输管等单独连接于病毒除去袋。在本发明中，术语“第二室(d)的容积足够收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液”是指第二室(d)的容积与待过滤的含病毒悬的浮液的容积相同或更大。图7(a)表示包含片状隔膜(b)的病毒除去袋的示意图，用于确定第二室(d)的容积的病毒除去袋部分由阴影线表示。此外，图7(b)和7(c)表示具有过滤袋的膜状围绕壁全体形式的隔膜(b)的病毒除去袋的示意图，用于确定第二室(d)的容积的病毒除去袋部分由阴影线表示。如下测定上述两种类型的病毒除去袋的第二室(d)的容积。使用弹簧夹夹住病毒除去袋出口与第二室之间的接触点并向第二室中加入纯水。使得到的包含纯水的病毒除去袋以直立状态放置，或者，使得到的病毒除去袋以直立状态悬吊，然后测量第二室(d)部分(其相当于图7中所示的阴影线部分)中包含的纯水的体积。测定值作为第二室(d)的容积。
当本发明的病毒除去袋用于处理血液或血浆时，考虑到每位献血者的标准献血量，优选病毒除去袋的第一室(c)的容积为100到600cm3，更优选为150到250cm3。优选足够用于收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液的第二室(d)的容积为100到800cm3，更优选为150到400cm3。
在具有片状隔膜(b)的病毒除去袋中，隔膜(b)牢固地保持在袋状容器(a)中并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)。对于将隔膜(b)牢固地保持在袋状容器(a)中的方法没有具体限制，可提及例如热粘合、超声波粘合、高频粘合、和通过粘合剂粘合，粘合剂如环氧树脂、甲醛树脂、不饱和聚酯树脂、聚氨酯树脂、含硅树脂、聚醋酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇树脂。图8表示说明本发明的病毒除去袋中片状隔膜(b)和袋状容器(a)之间的接合部的示意图。图8(a)表示在片状隔膜(b)与袋状容器(a)的内壁之间形成的接合部。可通过分别提供袋状容器(a)和片状隔膜(b)并通过粘合剂将隔膜(b)固定到袋状容器(a)上生产具有这种结构的病毒除去袋。图8(b)表示通过片状隔膜(b)的周边部分使至少两个片(形成袋状容器(a))的周边部分彼此粘合形成的接合部。可以通过提供至少两个用于生产袋状容器(a)的片并通过片状隔膜(b)的周边部分将至少两个片的周边部分彼此粘合。例如，可以根据本说明书的实施例7中使用的方法生产病毒除去袋。具体地，提供各自在其外周具有固定套环的两个外罩等份(第一和第二外罩等份)(其中第一外罩等份具有入口，第二外罩等份具有出口)，并且第一和第二外罩等份的固定套环通过隔膜(b)的周边部分彼此粘合，从而得到病毒除去袋。对于在片状隔膜(b)和袋状容器(a)之间形成的接合部，优选图8(b)中所示的接合部，因为这种结合表现出高的粘合强度。
在具有袋状隔膜(b)(过滤袋)的病毒除去袋中，过滤袋牢固地保持在袋状容器(a)中，使得过滤袋的膜状围绕壁全体将袋状容器(a)的内部空间分隔为与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，第一室(c)为过滤袋的内部空间，第二室(d)为袋状容器(a)除去过滤袋部分的内部空间。对于将过滤袋牢固地保持在袋状容器(a)中的方法没有具体限制，在片状隔膜(b)的情况中，可使用热粘合、超声波粘合、高频粘合、和通过粘合剂粘合。过滤袋和袋状容器(a)可以通过例如图9中所示的方法彼此连接。在图9(a)中，通过用作入口5的导管13将过滤袋7连接于袋状容器1。在这种病毒除去袋中，过滤袋7和袋状容器1之间唯一的连接点存在于用于引入含病毒悬浮液的导管13处。图9(b)表示其中过滤袋7和袋状容器1沿着袋状容器1的整个上周边部分彼此连接的病毒除去袋。在这种具有在袋状容器和过滤袋之间形成的大的接合部的病毒除去袋中，该结合非常强固的，因此这种病毒除去袋有利地用于通过对病毒除去袋产生大的应力的离心过滤。在图9(a)和9(b)中都表示了袋状容器1的密封部分14。当将导管13(用作入口5)夹在袋状容器的两个壁之间并使得到的夹层结构经过热封时，重要的是要控制热封使用的温度、压力和时间，以防止导管完全变平。
在本发明中，优选过滤袋的内径在病毒除去袋中含病毒的悬浮液的流动方向上观察朝向过滤袋的前端部逐渐减小，其中内径逐渐减小在过滤袋的后端部开始或在过滤袋的后端部到前端部之间开始。换句话说，优选本发明中使用的过滤袋具有内径逐渐减小的形状，如在其底部收紧的袋子。在朝向过滤袋的前端部为内径逐渐减小的过滤袋的例子如图10中所示。对于本发明中使用的过滤袋，如图10(b)和10(c)中所示的过滤袋，内径逐渐减小可在过滤袋的后端部开始。或者，如图10(a)、10(d)、10e)和10(f)中所示的过滤袋，内径逐渐减小可在过滤袋的后端部到前端部之间开始。例如如图10(d)和10(e)中所示的过滤袋，过滤袋的内径逐渐减小可使过滤袋具有曲线轮廓。为了生产内径逐渐减小的过滤袋，推荐使用的方法为例如其中将病毒除去膜或其至少一部分由病毒除去膜制成的膜裁剪得到两个同样的如图10(a)到10(f)中之一所示形状的膜片，然后将所得膜片的互相对应的周边部分通过热封或粘合剂彼此粘合，从而得到内径逐渐减小的过滤袋。
在本发明中，优选病毒除去袋的第一室(c)包含海绵状吸附材料。具有包含海绵状吸附材料的过滤袋(即第一室(c))的病毒除去袋的例子如图11中所示。当病毒除去袋子包含海绵状吸附材料时，包含于含病毒的悬浮液中的脂质和其它杂质被海绵状吸附材料吸附，这使得过滤效率改善。优选的海绵状吸附材料的例子包括聚氨酯泡沫和三聚氰胺泡沫，其每种不仅可以容易地通过对其施加压力而压缩，而且能够经受压热灭菌。对于海绵状吸附材料的尺寸没有具体限制，但优选海绵状吸附材料的体积为第一室(c)的容积的30到90％。
在其中使用包含过滤袋的病毒除去袋过滤含病毒的悬浮液的情况中，当含病毒的悬浮液通过病毒除去膜的过滤由对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加压力而促进时，为了保证作为除去病毒的悬浮液的滤液的通过，优选将过滤袋装入定位架中。本发明中使用的定位架为由聚丙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等制成的树脂网，并且优选其网目尺寸为0.5到20mm。定位架为足够大到在其中装入过滤袋的袋子，并优选将包含过滤袋的定位架牢固地保持在袋状容器(a)中。在装入定位架中的过滤袋的例子如图12中所示。在图12中，定位架17覆盖过滤袋7，并优选由定位架覆盖过滤袋使得连接于过滤袋的导管13(用作入口5)的端部位于定位架外侧。
优选将本发明的病毒除去袋无菌地并液密地连接于具有不同于病毒除去功能的功能的至少一个功能袋，从而提供密闭的多袋病毒除去系统。在本发明中，“密闭的多袋病毒除去系统”为具有其中常规的用于血液处理领域的功能袋(具体地，为用于收集血液组分等的血液袋)无菌地并液密地连接于上述病毒除去袋的结构的密闭系统，其中该系统可用于从含病毒的悬浮液除去病毒。作为密闭的多袋病毒除去系统的具体例子，可提及用于制备除去病毒的血浆的图13到22中所示的病毒除去系统。
用于制备除去病毒的血浆的多袋病毒除去系统包含作为功能袋的血液袋。“血液袋”为用于收集血液组分的功能袋。在本发明中，术语“血液组分”包括全血、血浆、红血球、白细胞、血小板及其混合物(例如作为白细胞和血小板混合物的血沉棕黄层)。通常，在采集血液(全血)之后，在储存之前通过离心等将采集的血液分离成血液组分。因此，在用于处理血液的多袋系统中，将袋(例如用于全血的血液袋、用于血浆的血液袋和用于血细胞的血液袋)和功能性单元(例如下述的除去白细胞的过滤单元)预装配，从而形成包括多个袋和单元的系统。此外，可提供多袋系统的袋用于包含生理溶液(例如生理盐水)或添加剂(例如抗凝血剂)。或者，有可能提供包含添加剂的单独的袋并将包含添加剂的袋连接到多袋系统。当病毒除去袋的过滤袋包含上述的海绵状吸附材料时，在将血浆引入到过滤袋中之前必须除去海绵状吸附材料中包含的空气，因此，需要单独的袋用于收集海绵状吸附材料中包含的空气。可将用于从病毒除去袋除去空气的这种袋连接到多袋系统。另外，当意图通过将空气送到病毒除去袋中从而对袋加压并促进残存在其中的液体的过滤而完成过滤时，可将包含加压用气体的袋连接到多袋系统。优选通过输液管使上述袋彼此连接，所述输液管为由与用于生产袋的挠性材料相同的挠性材料制成的挠性管。
在本发明的方法中使用的包含本发明的病毒除去袋的“密闭的多袋病毒除去系统”和下述的“密闭的病毒除去系统”中，病毒除去袋无菌地并且液密地连接于其它功能袋和过滤单元。在本发明中，术语“无菌地并且液密地连接”是指其中在将液体引入到病毒除去袋中之前使病毒除去袋通过输液管(如导管)连接到功能袋等，从而形成组装体，并且得到的组装体为密封的，从而得到其中内部保持无菌条件的封闭系统的情况。在这种条件下，功能袋的内部保持未接触外界空气，从而有可能防止细菌和病毒污染使用该系统处理的液体。然而，为了能够根据需要从系统中排出或向其中加入液体，可未系统的一部分提供具有龙头的采血针或能够打开的机构。另外，可以通过将功能袋和病毒除去袋装配形成多袋系统，并使组装的多袋系统经过使用加热、蒸汽或辐射以杀死存在于多袋系统内部的细菌和病毒的灭菌处理，而得到其中抑制了细菌和病毒增殖的多袋系统。在多袋病毒除去系统中，在大多数情况下，病毒除去袋连接于若干个功能袋，因此，优选在使系统经过灭菌处理之前使多袋病毒除去系统中包含的所有袋彼此连接。例如，当使用加热进行灭菌时，优选灭菌温度为90℃到150℃，更优选为100℃到130℃，灭菌时间为5到120分钟，更优选为20到60分钟。在多袋系统中，连接于功能袋的病毒除去袋的个数不限于一个，可以根据要使用多袋系统处理的含病毒的悬浮液的量连接几个病毒除去袋。
图13到22各自表示说明用于得到除去病毒的血浆的、包括本发明的病毒除去袋的密闭的病毒除去系统的例子的示意图。图13到22中所示的每个系统包括具有采血针18和用于全血的血液袋20的采血机构；具有袋状容器1的病毒除去袋；和包括用于过滤后的血浆的血液袋21的血浆回收机构。在图中，连接采血针、袋等的线为输液管。图13表示由采血针18、用于全血的血液袋20、具有袋状容器1的病毒除去袋、和用于过滤后的血浆的血液袋21组成的简单的系统。图14表示通过为图13中所示的系统加上白细胞除去单元22和用于除去白细胞的血液的血液袋23得到的系统。图15表示通过为图13中所示的系统加上用于血沉棕黄层的血液袋24得到的系统。图16表示通过为图13中所示的系统加上包含添加剂等(例如抗凝血剂)的血液袋25得到的系统。图17表示通过为图13中所示的系统加上包含添加剂等(例如抗凝血剂)的血液袋25和用于血沉棕黄层的血液袋24得到的系统。图18表示通过为图14中所示的系统加上包含添加剂等(例如抗凝血剂)的血液袋25和用于血沉棕黄层的血液袋24得到的系统。图19表示通过为图18中所示的系统加上用于从病毒除去袋除去空气的袋26得到的系统。图20表示通过为图18中所示的系统加上包含加压用气体的袋27得到的系统。图21表示通过为图13中所示的系统加上白细胞除去单元22得到的系统，其中白细胞除去单元22刚好位于具有袋状容器1的病毒除去袋前面。图22表示通过为图13中所示的系统加上用于从病毒除去袋除去空气的袋26得到的系统。此外，在图13和22中表示了要被熔融密封并切割的输液管的部分19，部分19表示在将血浆引入到病毒除去袋中之后优选被切断(例如通过熔融密封/切割)的系统的部分。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供从含病毒的悬浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供至少一个病毒除去袋；(2)通过入口将含病毒的悬浮液引入到病毒除去袋中，在第一室(c)中容纳含病毒的悬浮液；(3)通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液，从而从悬浮液除去病毒；(4)在第二室(d)中收集滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液；和(5)通过出口排出除去的病毒悬浮液。
在用于从含病毒的悬浮液除去病毒的本发明的方法(在下文中，常常称为“本发明的病毒除去方法”)中使用了上述公开的本发明的病毒除去袋。使用的病毒除去袋可包含片状隔膜(b)和袋状隔膜(b)(即过滤袋)中的一种。
在本发明的病毒除去方法的步骤(2)中，通过入口将含病毒的悬浮液引入到病毒除去袋中，从而在第一室(c)中容纳含病毒的悬浮液。在随后的步骤(3)中，通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液，从而从悬浮液除去病毒，在步骤(4)中，在第二室(d)中收集作为除去病毒的悬浮液的滤液。对于过滤含病毒的悬浮液的方法没有具体限制。然而，优选含病毒悬浮液通过病毒除去膜的过滤通过对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加离心力或压力而得到促进。
当对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加离心力时，施加的离心力使得第一室(c)中的含病毒的悬浮液移动通过病毒除去膜进入到第二室(d)中，从而形成滤液。换句话说，使病毒除去袋旋转，使得在含病毒悬浮液的流动方向上产生离心力。可根据使用的离心机的尺寸和病毒除去袋的强度选择作用于第一室(c)的离心力的大小。然而，优选离心力的大小为5G到70,000G。当功能袋等与病毒除去袋连接时，如果希望考虑防止外部细菌污染的观点，可在不从病毒除去袋断开功能袋等的情况下使病毒除去袋进行离心(即，连接于病毒除去袋的功能袋等可与病毒除去袋一起进行离心)。另一方面，当难以在离心机中的适当位置容纳病毒除去袋和其它功能袋等时，可以通过熔融密封/切割切断并密封功能袋等与病毒除去袋连接的管，从而除去连接于病毒除去袋的不必要的组件。然后，可将只有必要组件(例如功能袋)与其连接所得的病毒除去袋进行离心。优选在0℃到40℃的温度下进行离心，更优选5℃到35℃。当在上述温度范围内进行离心时，即使当含病毒悬浮液为血浆时，也可高速进行过滤，而不引起含病毒的悬浮液的严重的变性。
图23表示说明置于离心机杯中的例子的病毒除去袋的示意图，并且图23中所示的病毒除去袋具有与图2中所示的病毒除去袋同样的结构。在图23中，将具有袋状容器1的病毒除去袋的上部牢固地固定在固定钩29上，连接了病毒除去袋的固定钩29固定在离心机的离心杯中安装的固定棒30上。通过以这种方式将病毒除去袋固定于离心机，有可能抑制离心过程中病毒除去袋的变形，并令人满意地进行过滤。图23中所示的空心箭头表示离心力的方向31，在这个方向上进行过滤。图24表示说明用于使病毒除去袋固定于离心机杯的固定钩的例子的示意图。当使用图24中所示的固定钩时，病毒除去袋的上部35被夹在具有钩32的保持板33之间，并将病毒除去袋固定于具有固定螺杆33的固定钩上。
图25表示说明通过对病毒除去袋施加离心力促进过滤的方法的例子的示意图，其中图25(a)为说明通过对具有片状隔膜(b)的病毒除去袋施加离心力促进过滤的方法的示意图。当通过图25(a)中所示的方法进行过滤时，如图中所示，将病毒除去袋牢固地固定于旋转体36和/或旋转体37(其中旋转体相当于离心机的转子)。当旋转体以图25(a)中黑色箭头所示方向旋转时，在图中空心箭头所示方向31上产生离心力，从而促进过滤。病毒除去袋可牢固地固定于旋转体36和37中的一个或两个上。当病毒除去袋只是牢固地固定于一个旋转体时，另一个旋转体(没有连接病毒除去袋)用于防止在旋转体的旋转过程中病毒除去袋从旋转体脱离。另一方面，当在旋转体的旋转过程中病毒除去袋从旋转体脱离只有很小的可能性时，可只使用一个旋转体。图25(b)和25(c)各自表示说明只使用一个旋转体促进过滤的方法的示意图。在图25(b)所示的方法中，将病毒除去袋牢固地固定于旋转体的外侧表面，在图25(c)中所示的方法中，将病毒除去袋牢固地固定于旋转体的内侧表面。可以通过任何常规方法进行病毒除去袋与旋转体的固定。例如，可提及其中将病毒除去袋用螺钉钉在旋转体上的方法；其中通过用覆盖病毒除去袋的带子卷绕旋转体以使病毒除去袋固定于旋转体上的方法；和其中在旋转体上提供在其中容纳病毒除去袋的凹槽的方法。此外，可以将病毒除去袋卷绕旋转体。对于病毒除去袋的长度没有具体限制，病毒除去袋的长度可以与旋转体的周长基本上相同。图25(d)表示说明使病毒除去袋进行离心的方法的示意图，其中病毒除去袋具有与旋转体的周长基本上相同的长度。当病毒除去袋的长度比旋转体的周长大时，可以将病毒除去袋固定于旋转体，使得病毒除去袋的端部彼此重叠。可以同时将多个病毒除去袋连接于旋转体，优选这种方法用于一次处理大量含病毒的悬浮液。
图26所示为通过对具有片状隔膜(b)的病毒除去袋施加离心力促进过滤的另一个方法。图26表示说明置于离心机杯中的病毒除去袋的例子的示意图，其中病毒除去袋具有与图1中所示的病毒除去袋同样的结构。在图26中，离心机杯28具有辅助罐38，用于在其中容纳病毒除去袋，并且在为将隔膜(b)固定在袋状容器(a)(参见图8(b))中而提供的袋的固定套环上将病毒除去袋牢固地保持在辅助罐38中。当以这种方式将病毒除去袋连接于离心机杯时，有可能抑制整个病毒除去袋在离心方向的移动。以上述方式连接有病毒除去袋的离心机的旋转体的旋转使得在图26中空心箭头表示的方向31上产生离心力，其促进过滤。
对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加压力，使得第一室(c)中的含病毒的悬浮液移动通过病毒除去膜进入到第二室(d)中，从而形成滤液。促进过滤的压力的使用特别适合于当使用包含过滤袋的病毒除去袋。可根据隔膜(b)或过滤袋的耐压性选择作用于第一室(c)的压力大小。当本发明的病毒除去袋用于过滤时，优选作用于膜表面的压力为0.05到100kg/cm2。作为对含病毒的悬浮液施加压力的方法的例子，可提及其中使用辊式加压装置或板式加压装置直接对病毒除去袋加压、从而在第二室(d)中收集作为滤液的除去病毒的悬浮液的方法；和其中将含病毒的悬浮液引入到连接有包含加压用气体的袋的过滤袋中，并通过对包含加压用气体的袋施加压力而压缩过滤袋内部，从而过滤含病毒的悬浮液的方法。
图27表示说明通过使用用于对病毒除去袋施加压力的辊式加压装置进行过滤的方法的例子的示意图。在图27中所示的装置中，辊式加压装置的辊39慢慢地旋转压缩具有袋状容器1的病毒除去袋中所含的过滤袋7，从而对病毒除去袋施加压力。结果是，在第二室(d)中逐渐收集通过过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。在用作入口5的导管的外端部提供的弹簧夹40防止含病毒的悬浮液的回流(即，含病毒的悬浮液在与过滤方向相反的方向上的流动)。代替所使用的弹簧夹，可通过熔融密封将导管的端部密封。
图28表示说明通过使用用于对病毒除去袋施加压力的板式加压装置进行过滤的方法的例子的示意图。在图28中所示的装置中，过滤袋7位于板式加压装置的两个板41之间，两个板逐渐减小其间的距离，从而对病毒除去袋7施加压力。结果是，在第二室(d)中逐渐收集通过过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。
图29表示通过使用包含加压用气体的袋子对病毒除去袋加压的方法的例子的示意图。在图29中所示的装置中，在作为包含加压用气体的袋的袋子27中封入低反应性气体如空气、氮气或氩气。使用板式加压装置的板41压缩袋子27以将包含于袋子27中的气体引入到过滤袋7中，从而对病毒除去袋加压。结果是，在第二室(d)中逐渐收集通过过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。
在上述的任一个方法中，优选病毒除去袋的加压在0℃到40℃的温度下进行，更优选5℃到35℃。当在上述温度范围内进行加压时，即使当含病毒的悬浮液为血浆时，可以高速进行通过病毒除去膜的过滤，而不引起含病毒的悬浮液的严重变性。
由于滤液(其为除去病毒的悬浮液)收集在第二室(d)中，在步骤(5)中，通过出口从第二室(d)中排出除去病毒的悬浮液。可以通过打开出口排出除去病毒的悬浮液。
对于本发明的病毒除去方法中使用的含病毒悬浮液没有具体限制，可提及包含病毒的培养液，和怀疑包含病毒的体液如血液和血浆。优选用于本发明中的含病毒的悬浮液为人或动物的血液或血浆。在本发明中，术语“血浆”是指通过从全血除去血细胞组分如红血球、白细胞和血小板得到的血液组分。例如，本发明中使用的血浆为通过将采集的全血离心得到的上层清液或为使用机采(apheresis)输血装置得到的血浆组分。然而，在本发明中，用作含病毒的悬浮液的血浆可具有至多10重量％的血细胞含量。
优选本发明中使用的血浆从未经过冷冻处理。通常，作为血液制品制备的血浆在血液采集后几小时内冷冻，但当冷冻血浆解冻并经过过滤时，血浆的过滤性能改变，并且这种血浆可能引起过滤器的阻塞。在本文中，术语“冷冻”是指其中将血浆保持在低温下从而使血浆从液态变为固态的处理，或使血浆经历至少一次这种温度历程的处理。当将从未冷冻过的血浆用于本发明的病毒除去方法中时，有可能在短时间内得到实用有用量的除去病毒的血浆。
此外，优选本发明中使用的血浆为除去白细胞的血浆。除去白细胞的血浆为已经经过除去白细胞处理并且其中白细胞浓度已经降低到不超过经过白细胞除去处理之前的血浆的白细胞浓度的1/10，优选不超过1/100。由于通过白细胞除去处理除去了过滤妨碍物质，如白细胞和残留在血浆中的杂质，通过使用除去白细胞的血浆容易实现稳定的过滤。对于制备除去白细胞的血浆的白细胞除去方法没有具体限制。可以使全血、血浆或含血浆的组分通过白细胞除去过滤器过滤，从而得到除去白细胞的血浆。作为使血液采集得到的全血经过白细胞除去处理的方法的例子，可提及其中将采集的全血离心，以从全血分离血浆组分，并使分离的血浆经过白细胞除去处理的方法；或者其中使通过使用机采输血装置得到的血浆组分经过白细胞除去处理的方法。当通过上述白细胞除去方法实现的过滤妨碍物质的除去不能令人满意、从而时随后的病毒除去操作困难时，可在进行本发明的病毒除去方法之前进行使用吸附剂的吸附处理或通过微过滤器的膜滤法，从而除去剩余的过滤妨碍物质。
在本发明中，优选用于除去病毒的病毒除去袋的第二室(d)的容积足够收集通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液。因此，在本发明的病毒除去方法中，优选在步骤(4)中，在进行步骤(5)之前将通过病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液收集在第二室(d)中。当将过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液收集在第二室(d)中时，没有滤液回流到第一室(c)中引起的不完全过滤的危险。此外，在本发明的方法中，不需要在完成过滤操作之前从病毒除去袋回收滤液(即除去病毒的悬浮液)或提供用于收集滤液的附加袋子，其中附加袋子通过输液管等独立地连接于病毒除去袋。因此，可以通过容易的操作得到除去病毒的悬浮液。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备除去病毒的血浆的方法，其包括(1)提供密闭的病毒除去系统，其包括血浆采集机构(i)，用于采集包括血浆和血细胞的全血并从全血分离并收集血浆，其中全血被怀疑含有病毒，至少一个病毒除去袋(ii)；和血浆回收机构(iii)，用于回收除去病毒的血浆，血浆采集机构(i)无菌地并且液密地连接于病毒除去袋(ii)，并且病毒除去袋(ii)无菌地并且液密地连接于血浆回收机构(iii)；(2)从献血者采集全血到血浆采集机构(i)中；(3)通过离心将采集的全血分离成血浆和血细胞；(4)将分离的血浆从血浆采集机构(i)引入到至少一个病毒除去袋(ii)中，在病毒除去袋(ii)的第一室(c)中容纳分离的血浆；(5)通过病毒除去袋(ii)的病毒除去膜过滤分离的血浆；(6)在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中收集作为除去病毒的血浆的滤液；和(7)将除去病毒的血浆从病毒除去袋(ii)中排出到血浆回收机构(iii)中。
在本发明用于制备除去病毒的血浆的方法中，作为第一步骤，提供了密闭的病毒除去系统，其包括用于收集包括血浆和血细胞的全血并且从全血分离和收集血浆的血浆采集机构(i)，其中全血被怀疑含有病毒；至少一个病毒除去袋(ii)；和用于回收除去病毒的血浆的血浆回收机构(iii)，其中血浆采集机构(i)无菌地并且液密地连接于病毒除去袋(ii)，病毒除去袋(ii)无菌地并且液密地连接于血浆回收机构(iii)。本发明中使用的病毒除去系统为通过将本发明的病毒除去袋附加到用于采集血液组分的常规多袋系统中得到的系统，其中常规多袋系统已经被用于采集血浆。作为这种病毒除去系统，可使用上述的用于得到除去病毒的血浆的多袋病毒除去系统。病毒除去系统的具体例子包括图13到22中示意性表示的系统。在这些图中，位于病毒除去袋上游的功能袋等构成了血浆采集机构(i)，位于病毒除去袋下游的功能袋等构成了血浆回收机构(iii)。因为即使当单独使用时，本发明的病毒除去袋也能够从血浆除去病毒，本发明的方法的优点在于其能够在不大规模改变用于从献血血液生产血液制品和输血用血浆的常规方法的情况下制备除去病毒的血浆。
在本发明的方法的步骤(2)中，将来自献血者的全血收集到病毒除去系统的血浆采集机构(i)中，在步骤(3)中，通过离心将采集的全血分离为血浆和血细胞。可以通过任何常规方法进行全血的采集和血浆的分离。
然后，在步骤(4)到(6)中，通过使用病毒除去袋(ii)从分离的血浆除去病毒。可通过本发明用于从含病毒的悬浮液除去病毒的上述方法进行病毒除去。具体地，通过包括以下步骤的方法进行病毒除去将分离的血浆从血浆采集机构(i)引入到至少一个病毒除去袋(ii)中，在病毒除去袋(ii)的第一室(c)中容纳分离的血浆；通过病毒除去袋(ii)的病毒除去膜过滤分离的血浆，从而从分离的血浆除去病毒；和在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中收集作为除去病毒的血浆的滤液。
为了防止血浆变性，优选在通过献血等采集血液之后尽快进行病毒除去处理。具体地，当温度为20℃到40℃时，优选在10小时内进行血浆的病毒除去，更优选在血液采集后的6小时内进行。当温度为10℃到20℃时，优选在血液采集后的24小时内进行血浆的病毒除去。
最后，在步骤(7)中，从病毒除去袋(ii)中排出除去病毒的血浆到血浆回收机构(iii)中。收集的血浆可立即用于生产血浆制品或用于输血浆。或者，可以在冷冻下贮存收集的血浆。
在本发明中，优选病毒除去系统中的病毒除去袋的第二室(d)的容积足够收集通过病毒除去膜过滤血浆得到的所有滤液。因此，在本发明的方法中，在步骤(6)中，优选在进行步骤(7)之前将通过过滤分离的血浆得到的所有滤液收集在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中。当将通过过滤血浆得到的所有滤液收集在第二室(d)中时，没有由滤液回流到第一室(c)中引起的不完全过滤的危险。此外，在本发明的方法中，不需要在过滤操作完成之前从病毒除去袋回收滤液(即除去病毒的血浆)或提供用于收集滤液的附加袋子，其中附加袋子通过输液管等连接于病毒除去袋。因此，可以通过容易的操作得到除去病毒的血浆，同时降低打破无菌条件的可能性。
在本发明的另一个实施方案中，提供了通过上述用于制备除去病毒的血浆的方法得到的人或动物血浆。通过使用本发明的方法，从血浆除去了所有的病毒，包括处于窗口期的病毒和没有被血液处理领域中所用病毒检测方法覆盖的病毒，从而提供除去病毒的血浆，并且这种除去病毒的血浆可有利地用作血浆制品的原料和作为输血用血浆。
实施本发明的最佳方式在下文中，参考以下实施例和参考例更详细地描述本发明，其不应被认为是对本发明范围的限制。
在以下实施例和参考例中，如下测量和评价每个过滤器和病毒除去袋的多种性能。
根据ASTM F316-86和E128-61中规定的方法测量过滤器的平均孔径。具体地，如下进行过滤器的平均孔径的测量。将直径为25mm的模压的(stamped-out)环形过滤器装入池中。然后，将作为填充液体的全氟化碳冷却剂(FX 3250，由日本Sumitomo 3M Ltd.生产并销售)加入到池中。使用空气对池中的过滤器的一侧施加压力，同时逐渐增加压力。当位于过滤器的另一侧的流量计(远离施加气压的一侧)测量的空气渗透通过过滤器的流速达到每分钟2.5ml时，读取施加的压力P(Pa)。使用如此得到的值P，通过下式(1)计算过滤器的平均孔径平均孔径(μm)＝34,320/P(1)[[牛病毒性腹泻病毒的对数减少值(LRV)]用牛病毒性腹泻病毒感染在包含5％马血清的Dulbecco’sMEM(由日本的Nikken Biomedical Laboratories生产并销售)中培养的MDBK细胞，从而形成被病毒感染的细胞的培养物上层清液，收集培养物上层清液，从而得到含病毒的悬浮液。在其中压力为0.1MPa和温度为25℃的条件下将得到的含病毒的悬浮液的一部分通过病毒除去膜过滤，并收集得到的滤液，各自为包含2ml的滤液的10份。从10份中的每份取1ml样品并混合在一起，从而得到除去病毒的悬浮液。使用培养的MDBK细胞通过TCID50方法测定含病毒悬浮液(过滤之前)和除去病毒的悬浮液(为滤液)各自的病毒浓度，并根据测定的含病毒的悬浮液和除去病毒的悬浮液的病毒浓度计算对数减少值。对数减少值(LRV)由下式(2)表示对数减少值(LRV)＝-log10(作为除去病毒的悬浮液的滤液的病毒浓度)/(过滤之前的含病毒的悬浮液的病毒浓度)(2)[[第二室(d)的容积]如下测定病毒除去袋的第二室(d)的容积。用弹簧夹夹住病毒除去袋的出口和第二室之间的接触点并向第二室中加入纯水。使得到的包含纯水的病毒除去袋以直立状态放置，或者，使得到的病毒除去袋以直立状态悬吊，然后测量第二室(d)部分(其相当于图7中所示的阴影线部分)中包含的纯水的体积。测定值作为第二室(d)的容积。
将100ml的1重量％的苯乙烯胶乳(平均粒径为120nm)的水性悬浮液(由日本的Asahi Kasei Corporation生产并销售，以下简称为“胶乳悬浮液”)加入到病毒除去系统中的用于全血的血液袋中。将全部胶乳悬浮液引入到病毒除去系统中的病毒除去袋的第一室(c)中。然后，使用离心机(Model 8100，由日本的Kubota Corporation生产并销售)在25℃、1000G下将包含胶乳悬浮液的病毒除去袋离心15分钟，从而在病毒除去袋的第二室(d)中得到滤液。使用粒径分析仪器“Particle SizeAnalyzer UPA150，Model 9230”(由Microtrac Inc.，U.S.A.生产并销售)测定滤液中包含的胶乳粒子的粒度分布。
实施例1使用捏和机(Labo Plastomill Model C，由日本的Toyo SeikiSeisaku-sho，Ltd.生产并销售)将40重量％的聚偏二氟乙烯树脂(SOLEFl012，由日本的Solvay Solexis K.K.生产并销售，晶体熔点173℃)和60重量％d邻苯二甲酸二环已酯(工业品，由日本的Osaka OrganicChemical Industry LTD.生产并销售)的混合物在200℃下熔融捏和。将得到的熔融混合物冷却到最高为30℃的温度，从而得到树脂体(bulk)。将树脂体经过在10MPa的压力下在200℃的热压，然后在10MPa的压力下冷压，从而得到树脂片。随后，通过使用异丙醇(特级试剂)(由日本的Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产并销售)作为提取剂提取除去树脂片中包含的邻苯二甲酸二环已酯，从而得到多孔膜A。多孔膜A的平均孔径为83nm，厚度为40μm。
另一方面，除了使用的聚偏二氟乙烯树脂的量变为25重量％和使用75重量％的邻苯二甲酸酯二乙基己酯的量代替60重量％的邻苯二甲酸二环已酯之外，以与上述制备多孔膜A基本上同样的方法制备多孔膜，从而得到多孔膜B。得到的多孔膜B的平均孔径为123nm，厚度为42μm。
相对于每个多孔膜A和B，如下进行赋予亲水性的处理。首先，在氮气环境用Co60γ射线以100kGy的剂量辐照每个多孔膜A和B。另一方面，将甲基丙烯酸羟乙酯(一级试剂)(由日本的Wako PureChemical Industries，Ltd.生产并销售)和聚乙二醇二丙烯酸酯(由Sigma-Aldrich Corporation U.S.A.生产并销售)溶解于1-丁醇中，以获得其中甲基丙烯酸羟乙酯和聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度分别为10重量％和1重量％的亲水性化合物溶液。将γ射线辐照后的每个多孔膜A和B分别浸入40℃的上述得到的亲水性化合物溶液中2小时，从而实现反应。从每个得到的反应混合物中回收膜并用乙醇洗，然后干燥，从而得到干燥的膜A和B。此外，将每个干燥的膜浸入121℃的压热灭菌器中的热水中20分钟，从而得到亲水性多孔膜A和B。
将上述得到的亲水性多孔膜B和A在含病毒悬浮液的流动方向上观察的这一顺序彼此层压，从而得到复合膜。测量复合膜的牛病毒性腹泻病毒的对数减少值，发现其对数减少值为3.1。
将如此得到的复合膜夹在两个非织造聚酯织物(各自的单位面积重量为50g/m2)(由日本的Asahi Kasei Corporation生产并销售)之间，从而得到复合过滤器，将得到的复合过滤器裁剪为20cm×20cm大小的正方形。使复合过滤器的周边部分(其相当于图5中的参考数字11表示的部分)经过热封，从而形成宽度为约2mm的热封的周边部分。在得到的复合过滤器中，多孔膜B用作预过滤器，多孔膜A用作病毒除去过滤器。
从上面得到的复合过滤器中裁剪各自具有11cm×11cm尺寸的两个复合过滤器。将两个复合过滤器彼此重叠，使两个复合过滤器的多孔膜B彼此面对，从而形成叠层体。如图6(a)中所示将叠层体热封，从而得到11cm×11cm尺寸的过滤袋。过滤袋的热封部分的宽度为约4mm。然后，将过滤袋置于挠性软质聚氯乙烯(PVC)袋状容器(a)中，袋状容器(a)的尺寸为13cm×20cm，并具有导管作为出口。此外，将PVC导管部分地插入过滤袋中以形成入口。将具有部分地插入其中作为入口的PVC导管的过滤袋置于挠性PVC袋状容器(a)中，使得作为入口的PVC导管的外端部位于袋状容器(a)的外侧，并如图9(b)中所示将袋状容器(a)热封，从而得到具有袋状隔膜(b)(即过滤袋)的病毒除去袋。在如此得到的病毒除去袋中，过滤袋的膜状围绕壁全体将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，第一室(c)为过滤袋的内部空间，第二室(d)为袋状容器(a)除去过滤袋部分的内部空间。测量病毒除去袋的第二室(d)的容积，发现第二室(d)的容积为180cm3。
将第一导管连接于过滤袋的入口，并将具有过滤袋的病毒除去袋通过第一导管连接于用于全血的血液袋(容积200ml)。此外，将第二导管连接于袋状容器的出口，并将病毒除去袋(具有袋状容器)通过第二导管连接于用于过滤后的血浆的血液袋(容积200ml)，从而得到如图13中示意性表示的多袋病毒除去系统。在多袋病毒除去系统的生产中，在将病毒除去袋连接于血液袋之前将病毒除去袋的第二室(d)脱气。使多袋病毒除去系统经过121℃的压热灭菌20分钟，从而得到密闭的多袋病毒除去系统。
使用如此得到的如图13中所示的多袋病毒除去系统如下制备除去病毒的血浆。
首先，从献血者取得200ml全血并收集在血液袋20中。然后，将其中将病毒除去袋连接于血液袋的整体系统装入离心机“himacModel B3”(由日本的Hitachi High-Technologies Corporation生产并销售)的离心机杯中。对血液袋20中的全血进行4000G的离心10分钟，从而将全血分离为由血浆组分组成的上层清液相和由血细胞组分组成的沉淀相。在完成离心的时间点上，在任何的病毒除去袋及其连接的血液袋中没有发现破坏。将约100ml体积的上述得到的血浆组分小心地引入到病毒除去的第一室(c)(即过滤袋)中，使得血细胞组分不能进入第一室(c)(过滤袋)。在将血浆组分引入到第一室(c)中完成后，通过在输液管的部分19的熔融密封/切割切断第一导管(将用于全血的血液袋连接于具有袋状容器1的病毒除去袋的入口的导管)。从而，多袋病毒除去系统由病毒除去袋(具有袋状容器1)和用于过滤后的血浆的血液袋21组成。然后，将第二导管连接到病毒除去袋(具有袋状容器1)的出口，其中使用弹簧夹夹住与病毒除去袋的第二室(d)相通的出口，使得全部过滤后的血浆收集并保持在病毒除去袋的第二室(d)中。随后，如图23中所示，将病毒除去袋装入离心机的改进的离心机杯中。具体地，在改进的离心机杯中，在穿过离心机杯的内部提供用于病毒除去袋的固定棒30，在置于离心机杯中的病毒除去袋的顶端提供图24所示的固定钩(即图23中所示的固定钩29)，并将离心机杯中的病毒除去袋的固定钩29牢固地啮合于固定棒30。在改进的离心机杯中，在杯子的底部上放置用于过滤后的血浆的血液袋21。将包含病毒除去袋的改进的离心机杯装载到离心机(Model 8100，由日本的KubotaCorporation生产并销售)上，并在25℃在1000G下进行离心30分钟。结果是，通过过滤袋过滤了过滤袋中的血浆组分，并且将所有得到的过滤后的血浆收集在病毒除去袋的第二室(d)中。测量过滤后的血浆的重量。使用得到的过滤后的血浆的重量值，通过下式计算过滤后的血浆的收率。结果发现，收率为95％。
收率(％)＝[(在第二室(d)中收集的过滤后的血浆的重量(g))/(引入到第一室(c))中的血浆重量(g)]×100在完成离心的时间点，在任何的病毒除去袋及其连接的血液袋中没有发现破坏。
从以上显而易见，本发明的用于制备除去病毒的血浆的方法的优点在于可以通过一系列连续操作无菌地得到所需量的除去病毒的血浆，而不使用无菌室和没有膜阻塞的问题。
此外，对基本上与上述相同的多袋病毒除去系统进行胶乳粒子透过率的测量。结果发现，对于上述多袋病毒除去系统的病毒除去袋，胶乳粒子的透过率低于检测限。因此，证实本发明的病毒除去袋防止了平均孔径为120nm的粒子如病毒渗透进入过滤后的血浆。
实施例2以与实施例1同样的方法生产用于密闭的病毒除去系统中的病毒除去袋。使用得到的病毒除去袋生产如图21中所示的密闭的多袋病毒除去系统。这里生产的系统包含白细胞除去单元22。对于白细胞除去单元22，使用市售制品“Sepacell”(商品名，由日本的Asahi MedicalCorporation生产并销售)。
以基本上与实施例1同样的方法从全血分离血浆组分。将分离的血浆组分通过上述白细胞除去单元22过滤，从而得到除去白细胞的血浆。将除去白细胞的血浆引入到病毒除去袋(具有袋状容器1)的第一室(c)(即过滤袋)中，然后以基本上与实施例1同样的方法进行病毒除去。对于得到的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率为97％。也就是说，在实施例2中实现的过滤后的血浆的收率甚至比其中没有进行白细胞除去步骤的实施例1中的更高。在完成离心的时间点，在任何的病毒除去袋及其连接的血液袋中没有发现破坏。
在实施例2中生产的密闭的多袋病毒除去系统中，当将全血离心以将其分离为血细胞组分和血浆组分时，尽管系统存在白细胞除去单元，但没有引起任何的病毒除去袋及其连接的血液袋的破坏。
实施例3除了下述不同以外，以基本上与实施例1中同样的方法生产亲水性多孔膜使用聚乙烯多孔膜(平均孔径为65nm，厚度为20μm)(由日本的Asahi Kasei Corporation生产并销售)作为多孔膜(通过附加结合亲水性化合物进行赋予亲水性的处理)；通过将甲基丙烯酸羟乙酯(一级试剂，由日本的Wako PureChemical Industries，Ltd.生产并销售)溶解于甲醇中使甲基丙烯酸羟乙酯的最终浓度为50重量％制备亲水性化合物溶液；和反应在40℃下进行15分钟。
得到的亲水性多孔膜的平均孔径为58nm。
随后，除了使用上述亲水性多孔膜代替多孔膜A作为病毒除去过滤器之外，以基本上与实施例1同样的方法生产复合过滤器。对于得到的复合过滤器，测量了牛病毒性腹泻病毒的对数减少值，发现其对数减少值为3.9。
使用上述得到的复合过滤器，以与实施例1中同样的方法生产过滤袋。然后，除了使用上述过滤袋之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产病毒除去袋。使用如此生产的病毒除去袋，以与实施例1同样的方法生产多袋病毒除去系统。
使用如此生产的多袋病毒除去系统，以基本上与实施例1中同样的方法制备除去病毒的血浆。对于制备的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率为92％。此外，对于病毒除去袋，发现胶乳粒子的透过率低于检测限。
上述结果表明，通过赋予聚乙烯多孔膜以亲水性得到的病毒除去过滤器(包括亲水性多孔膜)也可用于生产本发明的病毒除去袋。
实施例4除了使用甲基丙烯酸羟丙酯代替甲基丙烯酸羟乙酯作为亲水性化合物之外，以基本上与实施例3中同样的方法生产病毒除去过滤器(包括亲水性多孔膜)。使用这种病毒除去过滤器生产复合过滤器，其平均孔径为52nm，并且复合过滤器的牛病毒性腹泻病毒的对数减少值(LRV)为3.9。
使用上述生产的复合过滤器，以与实施例1中同样的方法生产过滤袋。然后，除了使用上述过滤袋之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产病毒除去袋。使用如此生产的病毒除去袋，以与实施例1同样的方法生产多袋病毒除去系统。
使用如此生产的多袋病毒除去系统，以基本上与实施例1中同样的方法制备除去病毒的血浆。对于制备的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率为94％。此外，对于病毒除去袋，发现胶乳粒子的透过率低于检测限。
上述结果表明，通过使用丙烯酸羟丙酯赋予聚乙烯多孔膜以亲水性得到的病毒除去过滤器(包括亲水性多孔膜)也可用于生产本发明的病毒除去袋。
实施例5除了将尺寸海绵状吸附材料(三聚氰胺泡沫，尺寸为80mm×80mm×10mm)(由日本的Arai-Kasei Co.，Ltd.生产并销售)置于过滤袋内，从而得到具有包含海绵状吸附材料的过滤袋(即第一室(c))的病毒除去袋，以基本上与实施例1中同样的方法生产病毒除去袋。
除了使用上述生产的病毒除去袋和将用于从海绵状吸附材料除去空气的袋(即用于从病毒除去袋除去空气的袋26)连接于过滤袋之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产多袋病毒除去系统，从而得到图22中所示的多袋病毒除去系统。用于从病毒除去袋除去空气的袋26为不含空气的空袋。在将血浆引入到病毒除去袋的第一室(c)(即过滤袋)的过程中，过滤袋中包含的空气被转移到袋26中。具体地，以与实施例1中同样的方法从全血分离血浆组分，并将分离的血浆组分引入到包含海绵状吸附材料的过滤袋中，同时将包含于海绵状吸附材料中的空气转移到用于从病毒除去袋除去空气的袋26中。另一方面，包含在病毒除去袋的第二室(d)中的空气已经被排空。通过密封/切割在图22中所示的部分19切断用于将血浆组分引入到过滤袋中的每个导管和使过滤袋连接于用于从病毒除去袋除去空气的袋26的另一个导管。然后，使用弹簧夹夹住连接于病毒除去袋的导管部分，该出口与病毒除去袋的第二室(d)相通，使得全部过滤后的血浆能够收集并保持在病毒除去袋的第二室(d)中。随后，使用辊式加压装置，在30分钟内使血浆组分逐渐通过过滤袋过滤，从而在第二室(d)中收集过滤后的血浆。图27中所示为说明使用辊式加压装置进行过滤的示意图。结果，通过过滤袋过滤了过滤袋中的血浆组分，并且在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的过滤后的血浆(为除去病毒的血浆)。
对于过滤后的血浆，发现过滤后的血浆的收率为92％。此外，对于病毒除去袋，发现胶乳粒子的透过率低于检测限。
上述结果表明，在本发明中，可以通过使用辊式加压装置对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加压力而促进含病毒的悬浮液的过滤。
实施例6除了使用板式加压装置代替辊式加压装置之外，以基本上与实施例5中同样的方法制备除去病毒的血浆。具体地，使用板式加压装置，在30分钟内使血浆组分逐渐通过过滤袋过滤，从而在第二室(d)中收集过滤后的血浆。图28中所示为说明使用板式加压装置进行过滤的示意图。由此，通过过滤袋过滤了过滤袋中的血浆组分，并且在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的过滤后的血浆(为除去病毒的血浆)。
对于过滤后的血浆，发现过滤后的血浆的收率为94％。此外，对于病毒除去袋，发现胶乳粒子的透过率低于检测限。
上述结果表明，在本发明中，可以通过使用板式加压装置对第一室(c)中的含病毒的悬浮液施加压力而促进含病毒的悬浮液的过滤。
实施例7从厚度为0.4mm的挠性软质聚氯乙烯塑料片制备各自为碗状(高度1.5cm，长度20cm，宽度10cm)的两个外罩等份(第一和第二外罩等份)。制备每个外罩等份，使得在其周边具有固定套环(宽度1cm)。使用环氧树脂粘合剂将导管(用作入口)连接于第一外罩等份，将另一个导管(用作出口)连接于第二外罩等份。使用实施例1中生产的复合过滤器作为隔膜(b)。将隔膜(b)夹在两个外罩等份之间，使得形成其中外罩等份的底壁位于彼此远离的位置并且外罩等份的固定套环位于通过隔膜(b)的周边部分彼此相对的位置的结构。通过热封使第一和第二外罩等份的固定套环通过隔膜(b)的周边部分彼此粘合，从而得到病毒除去袋。图30中所示为上述得到的病毒除去袋的剖视图。在图30中，固定套环由参考数字42表示，用作第一室(c)的第一外罩等份由参考数字3表示，用作第二室(d)的第二外罩等份由参考数字4表示。
将上述制备的病毒除去袋置于直径为20cm的筒状转子(即旋转体)的外侧表面上，然后将病毒除去袋用螺钉钉在转子上，从而使其固定于转子上。图25(b)中所示为连接有病毒除去袋而得到的旋转体的示意图。将实施例1中使用的约100ml血浆组分引入到病毒除去袋的第一室(c)中，并且在25℃在1000G下进行离心30分钟。结果第一室(c)中的血浆组分通过作为复合过滤器的隔膜(b)过滤，并在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的过滤后的血浆。过滤后的血浆的收率为90％。
上述结果表明可以通过使用具有片状隔膜(b)的病毒除去袋以高收率得到除去病毒的血浆。
参考例1除了单独使用非织造聚酯织物(由日本的Asahi Kasei Corporation生产并销售)(即不使用病毒除去过滤器和预过滤器)代替复合过滤器之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产过滤袋。使用生产的过滤袋以实施例1中同样的方法生产病毒除去袋。此处使用的非织造织物相当于未审查专利申请Hei 7-267871中公开的白细胞除去过滤器。
对上述得到的病毒除去袋进行胶乳粒子透过率的测量。结果发现，引入到病毒除去袋的第一室(c)中的胶乳悬浮液中包含的胶乳粒子的78体积％通过过滤袋进入病毒除去袋的第二室(d)中。因此，由非织造织物制成的非织造织物不能防止平均粒径为120nm的粒子通过。
参考例2除了使用图31中所示的容器(即直径为3cm、长度为13cm的筒状硬质聚砜容器)代替病毒除去袋之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产多袋病毒除去系统。使用上述容器作为常规中空纤维过滤器模块的模型。
将全血引入到所生产的多袋病毒除去系统的用于全血的血液袋中，并使整个多袋病毒除去系统在与实施例1中同样的条件下进行离心。虽然多袋病毒除去系统中包含的血液袋没有发生严重的破坏如撕破，但由筒状容器与血液袋碰撞产生了不利的现象，如在血液袋的表面上形成擦伤。
实施例8除了使用的过滤袋为图10(a)中所示内径朝向过滤袋的前端部逐渐减小的过滤袋之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产多袋病毒除去系统。在图32中示例性说明了用于实施例8中的过滤袋的形状。
除了过滤袋中的血浆组分的过滤在500G下进行代替在1000G下进行之外，使用生产的多袋病毒除去系统以基本上与实施例1中同样的方法制备除去病毒的血浆。对于制备的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率为65％。
上述结果表明即使当对血浆施加的离心力减为实施例1中使用的离心力的一半时，在内径朝向病毒除去袋中含病毒悬浮液的流动方向上观察朝向过滤袋前端部逐渐减小的过滤袋可以达到大于60％的过滤后的血浆的收率。
实施例9除了过滤袋中的血浆组分的过滤在500G下进行代替在1000G下进行之外，以基本上与实施例1中同样的方法制备除去病毒的血浆。
对于制备的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率为45％。结果表明，当使用的过滤袋内径在病毒除去袋中含病毒悬浮液的流动方向上观察过滤袋的前端部不是逐渐减小时，对血浆施加的离心力减小到实施例1中使用的离心力的一半时，过滤后的血浆的收率急剧降低。
参考例3除了由挠性软质聚氯乙烯制成的袋状容器(a)的尺寸变为13cm×13cm之外，以基本上与实施例1中同样的方法生产病毒除去袋。病毒除去袋的第二室(d)的容积为52cm3。
使用如此生产的病毒除去袋，以与实施例1中同样的方法生产多袋病毒除去系统。然后使用多袋病毒除去系统，以基本上与实施例1中同样的方法制备除去病毒的血浆。对于制备的除去病毒的血浆(即过滤后的血浆)，发现过滤后的血浆的收率只有41％。因此，发现进行过滤的大部分血浆仍在过滤袋中未被过滤。
工业实用性通过使用本发明的用于从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，在病毒除去袋内部收集作为除去病毒的悬浮液的滤液，因此不需要提供单独的容器用于容纳滤液。因此，本发明的病毒除去袋的优点不仅在于其具有简单的结构，而且在于可以通过容易的操作实现病毒除去。此外，可以通过将本发明的病毒除去袋附加到用于血液处理的常规多袋系统中而容易地制备病毒除去系统。使用这种从血浆除去病毒的病毒除去系统的使用的优点在于可以容易地从血浆除去所有的病毒，包括处于窗口期的病毒和没有被血液处理领域中使用的病毒检测方法覆盖的病毒，而无需进行复杂的无菌操作和使用大型的仪器。因此，可以以低成本容易地制备具有极低病毒感染危险的输血用血浆。
权利要求
1.用于从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋状容器(a)，具有至少一个用于含病毒的悬浮液的入口和至少一个用于除去病毒的悬浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在所述袋状容器(a)中并将所述袋状容器(a)的内部空间分隔成与所述入口相通的第一室(c)和与所述出口相通的第二室(d)，其中所述隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，该病毒除去膜用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒得到滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液，和其中所述第一室(c)用于容纳通过所述入口引入的含病毒的悬浮液，所述第二室(d)用于收集通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的滤液。
2.权利要求1的病毒除去袋，其中所述隔膜(b)为过滤袋的膜状围绕壁全体的形式，其中所述过滤袋牢固地保持在所述袋状容器(a)中，使得所述过滤袋的膜状围绕壁全体将所述袋状容器(a)的内部空间分隔成与所述入口相通的第一室(c)和与所述出口相通的第二室(d)，第一室(c)为所述过滤袋的内部空间，第二室(d)为所述袋状容器(a)除去过滤袋部分的内部空间，和其中所述过滤袋的围绕壁的至少一部分由用于通过过滤从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去膜制成。
3.权利要求2的病毒除去袋，其中在所述病毒除去袋中含病毒的悬浮液的流动方向上观察，所述过滤袋的内径朝向过滤袋的前端部逐渐减小，其中内径逐渐减小在所述过滤袋的后端部开始或在所述过滤袋的后端部到前端部之间开始。
4.权利要求1到3中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜为复合过滤器，其中将至少一个预过滤器和至少一个病毒除去过滤器以在含病毒的悬浮液的流动方向上观察到的这一顺序层压，从而形成复合过滤器，其中在复合过滤器的至少一侧上提供非织造织物。
5.权利要求1到4中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是平均孔径为1到100nm的多孔膜。
6.权利要求1到5中任一项的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是通过向多孔膜的表面上附加亲水性化合物得到的亲水性多孔膜。
7.权利要求6的病毒除去袋，其中所述亲水性化合物的附加为亲水性单体的接枝聚合反应。
8.权利要求1到7中任一项的病毒除去袋，其为挠性的。
9.权利要求1到8中任一项的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容积足够收集通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液。
10.权利要求1到9中任一项的病毒除去袋，其中所述第一室(c)包含海绵状吸附材料。
11.权利要求1到10中任一项的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容积为100到800cm3。
12.权利要求1到11中任一项的病毒除去袋，其无菌地并且液密地连接于至少一个具有不同于病毒除去功能的功能的功能袋上，从而提供密闭的多袋病毒除去系统。
13.用于从含病毒的悬浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供权利要求1到12中任一项的至少一个病毒除去袋；(2)通过所述入口将含病毒的悬浮液引入到所述病毒除去袋中，在所述第一室(c)中容纳所述含病毒的悬浮液；(3)通过所述病毒除去膜过滤所述含病毒的悬浮液，从而从所述悬浮液除去病毒；(4)在所述第二室(d)中收集滤液，该滤液为除去病毒的悬浮液；和(5)通过所述出口排出所述除去病毒的悬浮液。
14.权利要求13的方法，其中，在步骤(3)中，所述含病毒的悬浮液通过所述病毒除去膜的过滤通过对所述第一室(c)中含病毒的悬浮液施加离心力得到促进。
15.权利要求13的方法，其中，在步骤(3)中，所述含病毒的悬浮液通过所述病毒除去膜的过滤通过对所述第一室(c)中含病毒的悬浮液施加压力得到促进。
16.权利要求13到15中任一项的方法，其中所述含病毒的悬浮液为全血。
17.权利要求13到15中任一项的方法，其中所述含病毒的悬浮液为血浆。
18.权利要求17的方法，其中所述血浆从未经过冷冻处理。
19.权利要求17或18的方法，其中所述血浆为除去白细胞的血浆。
20.权利要求13到19中任一项的方法，其中，在步骤(4)中，通过所述病毒除去膜过滤含病毒的悬浮液得到的所有滤液在进行步骤(5)之前被收集在所述第二室(d)中。
21.制备除去病毒的血浆的方法，其包括(1)提供密闭的病毒除去系统，其包括用于收集包括血浆和血细胞的全血并从全血分离并收集血浆的血浆采集机构(i)，其中所述全血被怀疑含有病毒，权利要求1到11中任一项的至少一个病毒除去袋(ii)，和用于回收除去病毒的血浆的血浆回收机构(iii)，所述血浆采集机构(i)无菌地并液密地连接到所述病毒除去袋(ii)，并且所述病毒除去袋(ii)无菌地并液密地连接到所述血浆回收机构(iii)；(2)从献血者采集全血到所述血浆采集机构(i)中；(3)通过离心将采集的全血分离为血浆和血细胞；(4)将分离的血浆从所述血浆采集机构(i)引入到所述至少一个病毒除去袋(ii)中，在所述病毒除去袋(ii)的所述第一室(c)中容纳所述分离的血浆；(5)通过所述病毒除去袋(ii)的所述病毒除去膜过滤所述分离的血浆，从而从所述分离的血浆除去病毒；(6)在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中收集滤液，该滤液为除去病毒的血浆；和(7)从所述病毒除去袋(ii)排出除去病毒的血浆到所述血浆回收机构(iii)中。
22.权利要求21的方法，其中，在步骤(6)中，通过过滤所述分离的血浆得到的所有滤液在进行步骤(7)之前被收集在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中。
23.通过权利要求21或22的方法得到的人或动物血浆。
全文摘要
用于从含病毒的悬浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋状容器(a)，其具有至少一个入口和至少一个出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋状容器(a)中并将袋状容器(a)的内部空间分隔成与入口相通的第一室(c)和与出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成。
文档编号A61J1/05GK1725998SQ20038010602
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月12日 优先权日2002年12月12日
发明者堀隆博, 佐藤一石, 高佐健治, 柳濑聪 申请人:旭化成株式会社