专利名称：：7－脒硫乙酰胺头孢菌素衍生物、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
：本发明是关于新的头孢菌素，特别是一种新的有治疗活性的7-脒硫乙酰胺头孢菌素，其合成方法和应用。
背景技术：
：7-ACA碳3位上由氯原子取代亚甲基乙酰氧基的头孢克罗，是头孢菌素中唯一的独特结构。头孢克罗的优良抗菌活性包括抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶的相对稳定，药代动力学的体内组织分布广和血药浓度高等的特点，使之成为第二代乃至第三代口服药理药效及临床评价的参照药品。头孢克罗抗G+较一代头孢如头孢氨苄、头孢羟氨苄相同或较强，抗G-较一代头孢强但包括沙雷菌属绿脓杆菌在内的G-和包括肠球菌在内的G+对本品耐药，本发明在头孢克罗的结构基础上将C-7位的苯苷氨侧链用双取代硫脲基团取代。本发明选用商业上可行的N，N双取代硫脲与C-3位为卤素的头孢母核反应，本发明化合物中所用的C-3卤素取代基特别是氯在头孢烯领域中是熟知的，但以前未见与本发明中的C-7取代基结合。本申请人发现本发明化合物中所提供的C-3和C-7取代基的结合，与头孢克罗相比扩大了头孢克罗的抗菌谱，增强了其对革兰氏阳性菌的活性，因而具有商业可行性。
发明内容本发明的目的是提供一种鎓盐型头孢烯抗菌素。本发明的另一目的是提供鎓盐型头孢烯抗菌素的制备方法。本发明的再一目的是提供了鎓盐型头孢烯抗菌素作活性成分的药物组合物，尤其是注射剂。本发明的进一目的是提供了鎓盐型头孢烯抗菌素用于治疗革兰氏阳性菌感染用途。本发明鎓盐型头孢烯抗菌素，其特征是用以下通式表示其结构其中R选择以下基团本发明包括上述通式化合物的药学上可接受的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等。本发明鎓盐型头孢菌素是指7a-((N，N-二异丙基脒硫乙酰胺基)-3-氯代-头孢菌素(头孢氯脒)，其结构式如下通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤(1)、起始原料7-氨基-3氯代4-羧基头孢烷酸(7-ACCA)溶解或悬浮于适当溶剂体系中，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解澄清；(2)、将步骤1所得的溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化(4)、将步骤3所的产物同N，N双取代硫脲进行反应；将步骤4得到的产物分离。所述化合物的制备方法，其中溶剂是指烷基酮，烷基醇，卤代烷烃或上述溶剂的混合物。上述烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇卤代烷烃是指二氯甲烷上述有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍，无机碱为NaHCO3溶液、Na2CO3溶液、NH3水。上述反应中用于酸化的无机酸有盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸；有机酸有对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸。化合物7-ACCA与溴乙酰溴的摩尔比为1∶3；优选为1～1.5上述反应中步骤3的溶液同N，N双取代硫脲进行反应是采用加热回流的方式进行，回流温度控制在30℃--40℃，时间为1-4小时。本发明中式II化合物(头孢氯脒)用下列方案表示的方法制备。起始原料式IV化合物7-ACCA是现有技术中商品化的产品，中间体7-溴乙酰氨基-3-氯代-头孢烷酸的制备具体方法是1)、起始原料7-ACCA与水/有机溶剂混合搅拌，降温至0-5℃，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解。2)、加入至少等摩尔比的化合物溴乙酰溴，同时滴加合适的无机碱或有机碱，保持体系pH约6-7，反应后得到化合物7-溴乙酰氨基-3-氯代-头孢烷酸，并分出水相。3)、将步骤2分出的水相用无机酸或有机酸调节水pH1.0-1.5，过滤、洗涤、减压干燥。终产物头孢氯脒的制备方法具体如下4)、中间体7-溴乙酰氨基-3-氯代-头孢烷酸加入有机溶剂中，搅拌均匀，降温至0-5℃，缓慢加入合适的有机碱溶解完全。5)、加入N，N’-二异丙基硫脲，升温回流，直至溶剂基本蒸干，加入有机溶剂研磨、缓慢搅拌1小时后，过滤、洗涤、减压干燥。6)、用常规溶媒结晶法进行纯化。上述反应中，可选用的合适有机溶剂有CH2Cl2、甲苯、丙酮；可选用的无机碱或有机碱有NaHCO3溶液、Na2CO3溶液、NH3水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍；可选用的酸有盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸。本发明还包括一种7-溴乙酰氨基-3-氯代-头孢烷酸中间体，其结构式为其制备方法如上所述。本发明还包括一种抗菌药物组合物，是以通式I的化合物为活性成分，以及药学上所接受的载体所组成。上述抗菌药物组合物，其活性成分优选本发明化合物头孢氯脒。本发明化合物的体外抗微生物实验采用常规的实验方法，其最低抑菌浓度MIC(mg/l)如下表所示<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="728">头孢氯脒VVIVIIVIIIIXX金葡菌1-40.2-1.60.2-1.60.2-10.5-1.6表葡菌0.125-20.5-40.4-0.82-8草绿色链球菌2-80.25-20.8-80.5-2肠球菌1-88-162-162-8肺炎球菌0.0625-12-160.5-40.25-2沙门菌属＞64＞648-16志贺菌属＞2564-8＜64绿脓杆</table></tables>由上表可知，本发明化合物对金葡菌、表葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌高度敏感，对耐药性肠球菌有抗菌活性，对沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌敏感性较差，对绿脓杆菌耐药。本发明化合物是对头孢克罗进行结构改造而得。在头孢克罗母核中间体引入N，N双取代硫脲，得到一系列硫脲侧链-3-氯代头孢菌素，改善了头孢克罗对G+特别是金葡菌、肺炎链球菌、耐药肠球菌的活性，其中，对金葡菌的体外抗菌活性，头孢氯脒较头孢克罗高30倍，对肺炎链球菌高10倍，对肠球菌高10～30倍，这类新化合物及其体外抗菌活性未见报道。具体实施例尽管本发明将利用以下实施例进行更详细的描述，但它不仅限于这些实施。(6R，7R)-7-(N，N-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-氯代-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氯脒)的制备。实施例1中间体7-溴乙酰氨基-3-氯-3头孢烯-4-羧酸的制备2.34g7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACCA)加至30mlH2O中，再加入30ml甲苯。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢滴加1.4ml三乙胺，体系中的7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加0.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.3ml溴乙酰溴，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(1.78g)。终产物的制备取上步制备得到的7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸1.5g加入25mlCH2Cl2中，搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加0.59ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入0.8gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，基本蒸干CH2Cl2，加入50ml丙酮，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物(1.29g)。HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.15(m，12H，-CH-CH3)，3.04(q，2H，J＝21.5，7.0Hz，-S-NH-CH-)，3.49，3.86(d，2H，AB型，J＝17.0Hz，C2-H)，5.12(d，1H，J＝4.5Hz，C6-H)，5.57(d，1H，J＝12.0，4.5Hz，C7-H)，9.47(d，1H，J＝12.0Hz，-NH-)实施例2中间体7-溴乙酰氨基-3-氯-3头孢烯-4-羧酸的制备先将2.34g7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸加至30mlH2O中，再加入30mlCH2Cl2。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢滴加1.15ml四甲基胍，体系中的7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加0.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加三乙胺至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.3ml溴乙酰溴，同时滴加三乙胺至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。终产物的制备取上步制备得到的7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸1.5g加入25mlCH2Cl2中，置于冰水浴中搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加0.59ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入0.8gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，基本蒸干CH2Cl2，加入50ml丙酮，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物。所得化合物核磁共振同例1。实施例3中间体7-溴乙酰氨基-3-氯-3头孢烯-4-羧酸的制备先将2.34g7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸加至30mlH2O中，再加入30ml丙酮。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，加入0.75ml氨水(25％)，体系中的7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加0.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加二乙胺至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.3ml溴乙酰溴，同时滴加二乙胺至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(7.16g)。终产物的制备取上步制备得到的7-溴乙酰胺基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸1.5g加入25mlCH2Cl2中，置于冰水浴中搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加0.59ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入0.8gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，基本蒸干CH2Cl2，加入50ml丙酮，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物。所得化合物核磁共振同例1。实例四到八的制备方法参照例1，见下表权利要求1.一种头孢菌素或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示其中R选择以下基团2.权利要求1所述的头孢菌素是指7a-(N，N-二异丙基脒硫乙酰胺基)-3-氯代-头孢菌素，如结构式II所示。3.权利要求1所述的头孢菌素的制备方法，包括以下步骤(1)、将7-氨基-3氯代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于适当溶剂体系中，并用有机碱或无机碱使固体完全溶清；(2)、将步骤1所得的澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化；(4)、将步骤3所的溶液同N，N双取代硫脲进行缩合反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。4.权利要求3所述的头孢菌素的制备方法，其中溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃或上述溶剂的混合物。5.权利要求4所述的头孢菌素的制备方法，其中烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮，烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇，卤代烷烃是指二氯甲烷。6.权利要求3所述的头孢菌素的制备方法，其中有机碱为三乙胺、二乙胺、三丁胺；无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水；其中酸化采用无机酸，选自盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸；或有机酸，选自对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸。7.权利要求3所述的头孢菌素的制备方法，其中与N，N双取代硫脲进行缩合反应是采用加热回流的方式进行。8.权利要求2所述的头孢菌素的制备方法，包括以下步骤1)、将7-氨基-3氯代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于水/有机溶剂的混合液中，并用无机或有机碱调节体系PH至6-7；2)、将步骤1所得溶液与溴乙酰溴反应。3)、将步骤2反应液分相，水相用无机酸或有机酸调节PH为1～2。4)、将步骤3所得的固体分离；5)、将步骤4所得的固体溶解，加入N，N’-二异丙基硫脲，回流反应；6)、将步骤5所得的产物分离。9.一种7-溴乙酰氨基-3-氯代-头孢烷酸，其结构式为10.一种抗菌药物组合物，它包含按照权利要求1-2的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。全文摘要本发明涉及7－脒硫乙酰胺头孢菌素衍生物、制备方法及应用，它公开了一类C3位氯代鎓盐型头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，制备方法。即用7－氨基C－3氯代4－羧基头孢烷酸(7－ACCA)与溴乙酰溴、N，N双取代硫脲反应制得。所得系列衍生物对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，对肠球菌、G－有一定的抗菌活性。文档编号A61P31/04GK1727344SQ200410050910公开日2006年2月1日申请日期2004年7月30日优先权日2004年7月30日发明者罗春,刘学斌,黄敏康,许淑文,李宁,张小娜申请人:广州白云山制药股份有限公司