专利名称：一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体地说涉及一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸及其制备方法。
背景技术：
冠心病、心绞痛(胸痹、心痛)是严重危害人类健康的疾病，已成为人类三大死亡原因之一。心绞痛是冠心病最常见的临床类型，不仅给患者带来极大痛苦，且可造成严重后果，多数学者报告心绞痛病人每年死亡率是4％左右，8年内将有30％的病人死亡。因此，加强对冠心病心绞痛的治疗研究，是减少患者病痛，降低心肌梗塞发病率与死亡率的重要环节，因而受到国内外医学界的广泛重视和研究。
冠心病属于中医“胸痹”、“心痛”、“真心痛”范畴，在马王堆汉墓出土的“五十二病方”中即有相关的记载，两千年前中医经典著作《素问》、《灵枢》中有很多关于心痛的论述。
中医学认为冠心病大多属于本虚标实之症，本虚为气虚，标实以血瘀为主。气虚血瘀是临床最常见的证型之一。中医辨证施治，采用益气活血、活血化瘀等方法治疗，可以取得较好的临床效果。
中医药治疗冠心痛有着独特的优势，一方面可以改善患者的临床症状，另一方面可以调整患者的全身状态，从而提高患者的生活质量，冠心病心肌梗死早期应用中药治疗，可以降低病死率。此外，中药副作用小，适于长期服用，肝肾功能不好的老年人配合中药治疗，可以减少西药的用量。中药制成适当剂型也可有速效缓解心绞痛的作用。
西药如硝酸甘油等起效迅速，但作用单一，久服副作用大；现有大部分治疗心血管疾病的中药以活血化瘀的为多，少有益气活血者，即使有，配方亦较为复杂，药味繁多，一般在5味药以上，工艺较为复杂，成本也较高。
发明内容
本发明的目的就是提供一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，该药物滴丸可用于治疗气虚血瘀所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症，安全有效，且其配方和工艺均较为简单，生产成本较低。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，它的组分包括人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和聚乙二醇，其中聚乙二醇选自平均分子量在2000以上的任意一种或一种以上的聚乙二醇。
其中，上述各组分的优选重量配比为1份人参茎叶皂苷、2.5-30份白芍/赤芍提取物和1-155份聚乙二醇4000或/和6000。进一步优选重量配比为1份人参茎叶皂苷、10-25白芍/赤芍提取物和20-100份聚乙二醇4000或/和6000。更优选重量配比为1份人参茎叶皂苷、15-20白芍/赤芍提取物和40-80份聚乙二醇4000或/和6000。最佳重量配比为1份人参茎叶皂苷、17份白芍/赤芍提取物、60份聚乙二醇4000或/和6000。
上述各组分中的人参茎叶皂苷是从人参茎叶药材中提取精制得到的物质。白芍/赤芍提取物是从白芍/赤芍药材中提取得到的物质，其中芍药苷的重量百分含量在1.5％以上。
上述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸的制备方法，其做法为取所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取所述配比的人参茎叶皂苷和白芍/赤芍提取物，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
上述药物滴丸中还可以含有其它组分，且其它组分选自明胶、甘油、吐温、蜂蜡、硬脂酸、泊洛沙姆等中的任意一种或一种以上。
上述含有其它组分的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸的制备方法，其做法为取所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取所述配比的人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和其它组分，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
本发明中提到的人参茎叶皂苷可以从合法的原料药生产厂家购进，也可以通过以下方法从人参茎叶中提取取人参茎叶药材，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用；再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得人参茎叶皂苷。
本发明中提到的白芍/赤芍提取物可以通过但不限于下述三种方法制得方法一取白芍/赤芍药材，加水煎煮三次，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度约为1.25～1.40(50℃)，干燥，即得。
上述白芍/赤芍提取物在其制备过程中，也可将滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.30(50℃)时，采用醇沉法、或过大孔吸附树脂法或用有机溶剂(如正丁醇、醋酸乙酯等)萃取法精制，再干燥而得。
方法二取白芍/赤芍药材，用10％-95％乙醇作溶剂，提取三次，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.40(50℃)，干燥，即得。
方法三取白芍/赤芍药材，用有机溶剂(如正丁醇、醋酸乙酯、二氯甲烷等)作溶剂，提取三次，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.40(50℃)，干燥，即得。
上述白芍/赤芍提取物中芍药苷的重量百分含量在1.5％以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果是(1)本发明药物选用人参茎叶皂苷和白芍/赤芍提取物科学配方而成，其中，人参茎叶皂苷具有益气作用，白芍/赤芍提取物具有活血化瘀和止痛作用，二药合用，兼具活血化瘀、益气和止痛三重作用，针对冠心病等心血管疾病的病因，具有良好的治疗效果。(2)本发明药物中含有聚乙二醇，可促进吸收，明显提高药物的生物利用度，使本发明药物疗效得到显著提高。(3)本发明药物仅含3个主要组分，配方简单，且其来源丰富，价格低廉，故成本较低。(4)与化学药物相比，本发明药物一方面可以改善患者的临床症状，另一方面可以调整患者的全身状态，使病人生活质量明显提高，而且毒副作用小、安全性好。
为表明本发明药物疗效确切，毒性小，发明人进行了部分药效学试验和急性毒性试验研究。所采用的研究方法及试验结果如下(一)药效学试验1、试验材料药物及试剂本发明低剂量组(1g/kg)、本发明中剂量组(2g/kg)、本发高剂量组(4g/kg)。不含聚乙二醇的对比药物(1g/kg)。阳性对照药普萘洛尔片(每片0.01g)，上海帕斯制药有限公司生产；盐酸异丙肾上腺素注射液(0.001g/21)，上海禾丰制药有限公司生产。
本发明药物各组分重量配比如下1份人参茎叶皂苷、17份白芍/赤芍提取物、60份聚乙二醇4000。
不含聚乙二醇的对比药物重量配比如下1份人参茎叶皂苷、17份白芍/赤芍提取物。
动物昆明种小鼠由四川抗菌素研究所实验动物中心提供。
2、试验方法与结果(1).对异丙肾上腺素致小白鼠心肌缺血性心电图的影响选取80只昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，以II导联心电图(ECG)筛选，异常不用，选取60只，按性别和体重随机分为6组，每组10只。将本发明药物和普蔡洛尔分别以0.5％羧甲纤维素钠(CMC-Na)液制成混悬剂，按表1所列剂量灌胃，空白对照组灌等量容积0.5％CMC-Na液，均每日一次。连续8d后，记录ECG。先描记正常ECG，然后皮下注射0.002g/kg异丙肾上腺素，15min后再次皮下注射等剂量的异丙肾上腺素，15min后测ECG，观察ECG中J点(QRS波群终点S-T段开始交接之间)后0.04秒处的测定点的变化情况(ECG电压1mv-20m，纸速100mm/s)。结果见表1。
表1对异丙肾上腺素致小白鼠心肌缺血性心电图的影响(x±SD)
注各给药组与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.001。
表1结果显示，本发明药物对心肌缺血所致心电图异常有明显改善作用，大、中剂量和空白对照组比较P＜0.01，具显著性差异，小剂量和空白对照对比P＜0.05，具显著性差异，较不含聚乙二醇的对比药物效果好。
(2).对异丙肾上腺素致心肌缺血后小白鼠耐缺氧的影响选取80只昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，以II导联心电图(ECG)筛选，异常不用，选取60只，按性别和体重随机分为6组，每组10只。将本发明药物和普蔡洛尔分别以0.5％羧甲纤维素钠(CMC-Na)液制成混悬剂，按表2所列剂量灌胃，空白对照组灌等量容积0.5％CMC-Na液，均每日一次。连续灌胃8d后，各组小白鼠均皮下注射异丙肾上腺素0.002g/kg，15min后立即放入250ml广口瓶中，塞上瓶盖，瓶塞涂凡士林，记录小白鼠存活时间，即耐缺氧时间，结果见表2。
表2对异丙肾上腺素致心肌缺血后小白鼠耐缺氧的影响(x±SD)
注各给药组与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01表2结果显示，本发明药物和空白对照组对比P＜0.001，具显著性差异，显示本发明药物能延长小白鼠心肌缺血后耐缺氧时间，效果比不含聚乙二醇的对比药物好，本发明药物和普蔡洛尔组对比P＞0.05，不具显著性差别，作用差别不大。
实验表明，本发明药物能明显对抗小白鼠的心肌缺血，具有很好的保护作用。
(二)毒性试验发明人用小鼠对本发明药物进行了急性毒性试验考察，结果本发明药物小鼠灌胃给药的最大给药量为108g/kg/24h，最大给药倍数为60kg体重成人临床口服日用药量(0.2g/kg)的540倍。结果表明，本发明药物安全剂量范围较大。
综上所述，本发明药物能显著对抗小白鼠的心肌缺血，且毒性低，安全性好。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一至十中各组分的重量配比情况见表3。
表3实施例一至十中各组分的重量配比情况表
以上实施例一至四的制备方法如下取表3中本例所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取表3中所述配比的人参茎叶皂苷和白芍/赤芍提取物，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
以上实施例五至十的制备方法如下取表3中本例所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取表3中所述配比的人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和其它组分，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
权利要求
1.一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，它的组分包括人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和聚乙二醇，其中聚乙二醇选自平均分子量在2000以上的任意一种或一种以上的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述各组分的重量配比为1份人参茎叶皂苷、2.5-30份白芍/赤芍提取物和1-155份聚乙二醇4000或/和6000。
3.根据权利要求2所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述各组分的重量配比为1份人参茎叶皂苷、10-25白芍/赤芍提取物和20-100份聚乙二醇4000或/和6000。
4.根据权利要求3所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述各组分的重量配比为1份人参茎叶皂苷、15-20白芍/赤芍提取物和40-80份聚乙二醇4000或/和6000。
5.根据权利要求4所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述各组分的重量配比为1份人参茎叶皂苷、17份白芍/赤芍提取物、60份聚乙二醇4000或/和6000。
6.根据权利要求1所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述的人参茎叶皂苷是从人参茎叶药材中提取精制得到的物质。
7.根据权利要求1所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述的白芍/赤芍提取物中芍药苷的重量百分含量在1.5％以上。
8.根据权利要求1所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，其特征在于所述的药物滴丸中还含有其它组分，且其它组分选自明胶、甘油、吐温、蜂蜡、硬脂酸、泊洛沙姆中的任意一种或一种以上。
9.一种权利要求1-7中任一项所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸的制备方法，其做法为取所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取所述配比的人参茎叶皂苷和白芍/赤芍提取物，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
10.一种权利要求8所述的活血化瘀、益气止痛的药物滴丸的制备方法，其做法为取所述配比的聚乙二醇，加热使成熔融状态，另取所述配比的人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和其它组分，加入到熔融状态的聚乙二醇中，混合均匀后转移至滴丸装置上，滴制成丸粒，干燥，即制得药物滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种活血化瘀、益气止痛的药物滴丸，它的组分包括人参茎叶皂苷、白芍/赤芍提取物和聚乙二醇，其中聚乙二醇选自平均分子量在2000以上的任意一种或一种以上的聚乙二醇。该药物滴丸可用于治疗气虚血瘀所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症，安全有效，且其配方和工艺均较为简单，生产成本较低。本发明还公开了上述活血化瘀、益气止痛的药物滴丸的制备方法。
文档编号A61P9/10GK1799580SQ20041008165
公开日2006年7月12日 申请日期2004年12月31日 优先权日2004年12月31日
发明者李文军 申请人:李文军