专利名称：一种用于治疗慢性肾炎的药物及制备方法
技术领域：
本发明涉及医用配制品及其制备方法，具体地说是特别适用于治疗慢性肾炎的药物及制备方法。
背景技术：
慢性肾小球肾炎(简称慢性肾炎)是由多种原因、多种病理类型组成的原发于肾小球的一组免疫性疾病。临床特点是起病隐匿，病程冗长，常规尿检中有不同程度的蛋白尿、血尿及管型尿，大多数病人伴有不同程度的水肿、高血压及肾功能损害。本病常呈缓慢进展性，治疗困难、预后较差，病情逐渐发展至慢性肾炎晚期时，由于肾单位不断地毁损，健存的肾单位越来越少，纤维组织增生、肾萎缩，最终导致肾功能衰竭。慢性肾炎是引起慢性肾功能衰竭的主要病因之一，它已成为影响人们健康的主要疾病。
对慢性肾炎的治疗，目前尚无特效药物。现代医学多采用降压、抗凝、利尿等疗法，但其多为对症治疗，且不能从根本上解决问题。中医学认为慢性肾炎属本虚标实证。在治疗上通常采用清热利湿、益气健脾、活血化瘀药物进行治疗，但目前尚缺乏疗效确切的成药。现已上市用于治疗慢性肾炎的中成药，很多都存在一些难以克服的问题。如雷公藤多甙、火把花根片、昆明山海棠，这些药物的活性成分都属于雷公藤属植物提取物。研究表明，雷公藤虽然具有抗炎和免疫抑制作用，但其只能控制病情，不能根治原发病。再则，雷公藤的副作用很大。近年来关于雷公藤对肾毒害的报道越来越多，已被列为肾毒性药物之一。
发明内容
本发明的目的就是提供一种疗效好、毒副作用小的用于治疗慢性肾炎的药物，同时提供一种该药物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的本发明药物的活性成份是由下述重量份比的原料制成的积雪草20-100份，黄芪24-96份，川芎10-40份。
其优选方案为，它的活性成份是由下述重量份比的原料制成的积雪草30-60份，黄芪24-48份，川芎20-30份。
本发明药物的活性成份可采用水提取工艺，即
称取所述重量份比的原料，加8倍量体积的水煎煮2小时，过滤，滤液留用，药渣加水煎煮两次，每次2小时，过滤，滤液合并，减压浓缩得含有活性成分的稠膏。
本发明药物的活性成份也可采用水提醇沉工艺，即称取所述重量份比的原料，加8倍量体积的水煎煮提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至药材的1～2倍量体积，加乙醇至溶液中醇浓为70％，冷藏静置过夜，分离得上清液，减压回收乙醇，继续浓缩得含活性成分的稠膏。
最能体现本发明药物优良效果的是采用本发明所提供的制备方法，即树脂提取工艺，它包括以下步骤(1)提取药物活性成分a、按以下重量配比称取原药材积雪草20-100份，黄芪24-96份，川芎10-40份；b、将上述药材加入8-10倍量的40％--60％浓度的乙醇，回流提取，合并提取液，回收乙醇；c、回收乙醇后的提取液加入3-5倍量的去离子水，煮沸，放冷，静置10-24小时；取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理，先用2--3倍柱体积的去离子水洗脱，再以2--3倍柱体积的20％--30％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％--50％的乙醇洗脱，最后以2-3倍柱体积的80％-95％乙醇洗脱，收集80％以上乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得原料药的活性成分；该步骤中优选的工艺参数为在取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理时，先用3倍柱体积的去离子水洗脱，再以3倍柱体积的20％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％的乙醇洗脱，最后以3倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得原料药的活性成分；(2)将上述活性成分加入常规辅料，制备成药物制剂。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂，以中药常规制剂方法制备成各种常用的口服剂型。如丸剂、散剂、胶囊剂、口服液等。
本发明具有显著的清热利湿、益气健脾、活血化瘀等功效。可有效降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮，提高血浆蛋白，改善肾功能，故可用于治疗慢性肾炎。
本发明药物为纯中药制剂，经动物长期毒性实验及临床应用，未发现毒副作用。故用于治疗慢性肾炎时安全、可靠，从而有效避免了现有药物自身毒性所引发的危害。
本发明的有益效果通过下述实验得到了证实本发明药物对慢性血清病系膜增生性肾炎的影响实验动物及分组远交系健康雄性SD大鼠85只，体重150±21克，10周龄，由河北医科大学实验动物中心提供。动物经普通饲料适应性喂养1周后，尿蛋白定性结果阴性，随机分为空白组、模型组、树脂组、水提组、醇沉组、阳性对照组(其中树脂组、水提组、醇沉组统称为治疗组)，空白组10只，其余每组15只。
给药方法治疗组均以人体每公斤体重给药量的15倍量的本发明药物灌胃(人每日处方量按79克生药计)，空白组、模型组给与相应量的蒸馏水。
树脂组所给的本发明药物是采用本发明制备方法制备的(即采用本发明所述的树脂提取方法)。
水提组所给的本发明药物是采用水提法制备的(即本发明所述的水提取工艺)。
醇沉组所给的本发明药物是采用水提醇沉法制备的(即本发明所述的水提醇沉工艺)。
阳性对照组以人体每公斤体重给药量的15倍量的雷公藤药物灌胃(人每日处方量按60毫克计)。
主要试剂完全弗氏佐剂及不完全弗氏佐剂(GIBCO公司)，牛血清白蛋白(BSA)和大肠杆菌内毒素(SIGMA公司)。
大鼠实验性系膜增生性肾炎模型的复制采用改良的慢性血清病性MsPGN模型[1]，40只雄性SD大鼠，氯胺酮静脉麻醉后经背部切除左侧肾脏，休养1周后进行预免疫。在每只大鼠背部皮下分点注射完全弗氏佐剂0.1ml加BSA3mg，于1周末、2周末背部皮下注射不完全弗氏佐剂0.1ml加BSA3mg，3周末，腹腔注射BSA连续4次，每次间隔1h，注射剂量每只分别为0.5、1、1.5、3.0mg；次日每只在腹腔注射BSA2mg。正式免疫于预免疫完成后第一天起，尾静脉与腹腔注射隔日交替进行，每只鼠尾静脉注射BSA剂量从0.5mg开始，每次增加0.5mg，至2.5mg为止，继续每周加量0.5mg，至每日用量5mg为止。腹腔注射量是尾静脉注射量的1倍，至每日用量10mg为止。免疫2周后尾静脉注射大肠杆菌内毒素100μg/只。全部大鼠与正式免疫8周后处死取肾组织。
正式免疫4周末，测定空白组和模型组尿蛋白量，详见表1。
表1正式免疫4周末空白组和模型组24小时尿蛋白的比较
注&与空白相比P＜0.01结果表明正式免疫4周末空白组和模型组24小时尿蛋白的比较，有显著性差异，说明模型组已经出现病理损伤。
生化及病理学检查生化检查(1)24小时尿蛋白定量；(2)血尿素氮、肌酐；(3)血清总蛋白、白蛋白。半自动生化分析仪检测肾脏组织形态学的检查。
实验结果本发明对MsPGN大鼠尿蛋白的影响实验结束时，模型组的24小时尿蛋白定量与正常组相比明显升高，治疗各组均有不同程度的蛋白尿，但与模型组相比各治疗组显著降低。其中以树脂组的24小时尿蛋白定量最低，树脂组能明显减轻MsPGN大鼠的蛋白尿。详见表2。
表2各组24h尿蛋白定量变化情况(mg/24h)
▲与正常组相比P＜0.01#与模型组相比P＜0.01本发明对MsPGN大鼠血肌酐、尿素氮及血浆蛋白的影响实验结束时，模型组的血CRE、BUN均明显高于正常组p＜0.01，治疗组和阳性对照组的BUN与模型组相比明显降低p＜0.01。治疗组、阳性对照组的CRE与模型组相比明显降低，p＜0.01或p＜0.05，其中以树脂组和阳性对照组疗效较好。
第十周末时，模型组的血浆蛋白与正常组相比明显降低p＜0.01，树脂组的总蛋白与模型组相比明显升高p＜0.05，而其他各组与模型组相比，无明显差别。树脂组、水提组、阳性对照组的白蛋白与模型组相比明显升高，p＜0.01或p＜0.05。但以树脂组疗效较好。详见表3。
表3第十周末血肌酐、尿素氮及血浆蛋白变化情况
注&与模型组相比P＜0.01#与模型组相比P＜0.05▲与模型组相比P＞0.05@与醇沉组相比P＜0.01肾组织学光镜检查以下结合附图，对其检查结果进行说明。
图1为正常组的病理HE染色图。
图2为模型组的病理HE染色图。
图3为树脂组的病理HE染色图。
图4为水提组的病理HE染色图。
图5为醇沉组的病理HE染色图。
图6为阳性对照组的病理HE染色图。
图7为正常组的病理染色PAS图。
图8为模型组的病理PAS染色图。
图9为树脂组的病理PAS染色图。
图10为水提组的病理PAS染色图。
图11为醇沉组的病理PAS染色图。
图12为阳性对照组的病理PAS染色图。
从图1、图7与图2-图12对比可以看出，模型组部分肾小球增大，肾小球毛细血管明显扩张，内皮细胞肿胀，炎细胞浸润，系膜细胞局灶节段性增生，部分肾小囊粘连，多数呈现弥漫的轻重不等的系膜组织增生，大部分区域为中度增生，表现为系膜区增宽，增宽的系膜区内系膜细胞和系膜基质均有增生，个别区域出现重度增生，毛细血管腔狭小，个别结构破坏，血管消失。治疗组及肾小球系膜细胞轻度增生，系膜基质轻度增宽，管腔无挤压现象，其中以树脂组和阳性对照组病理变化较轻。
上述实验表明，本发明可有效预防和治疗慢性肾炎。
具体实施例方式
实施例1胶囊提取药物活性成分按以下重量配比称取原药材积雪草100kg，黄芪96kg，川芎40kg；将上述药材加入8倍的40％浓度的乙醇，回流提取，合并提取液，回收乙醇；回收乙醇后的提取液加入3倍的去离子水，煮沸，放冷，静置24小时；取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理，先用3倍柱体积的去离子水洗脱，再以3倍柱体积的20％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％的乙醇洗脱，最后以3倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得原料药的活性成分干浸膏；将干浸膏粉碎成细粉，装入明胶硬胶囊，0.25克/粒，每日三次，每次4-6粒。
实施例2片剂提取药物活性成分按以下重量配比称取原药材积雪草20kg，黄芪24kg，川芎10kg；将上述药材加入10倍60％浓度的乙醇，回流提取，合并提取液，回收乙醇；回收乙醇后的提取液加入5倍的去离子水，煮沸，放冷，静置10小时；取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理，先用2倍柱体积的去离子水洗脱，再以2倍柱体积的30％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％％的乙醇洗脱，最后以2倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得含有原料药活性成分的干浸膏；将干浸膏粉碎成细粉，加入辅料，压制成片，0.5克/片。每日三次，每次2-5片。
实施例3～6中药物活性成分的提取是按照实施例1所述方法进行的，只是原料的用量配比有所不同，并按照相应的制剂常规制成不同的剂型，但均可达到本发明所述效果。
权利要求
1.一种用于治疗慢性肾炎的药物，其特征在于它的活性成份是由下述重量份比的原料制成的积雪草20-100份，黄芪24-96份，川芎10-40份。
2.权利要求1所述的用于治疗慢性肾炎的药物，其特征在于它的活性成份是由下述重量份比的原料制成的积雪草30-60份，黄芪24-48份，川芎20-30份。
3.一种权利要求1所述的用于治疗慢性肾炎的药物的制备方法其特征在于它包括以下步骤(1)提取药物活性成分a)按以下重量配比称取原药材积雪草20-100份，黄芪24-96份，川芎10-40份；b)将上述药材加入8-10倍的40％--60％浓度的乙醇，回流提取，合并提取液，回收乙醇；c)回收乙醇后的提取液加入3-5倍的去离子水，煮沸，放冷，静置10-24小时；d)取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理，先用2--3倍柱体积的去离子水洗脱，再以2--3倍柱体积的20％--30％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％--50％的乙醇洗脱，最后以2-3倍柱体积的80％-95％乙醇洗脱，收集80％以上乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得原料药的活性成分；(2)将上述活性成分加入常规辅料，制备成药物制剂。
4.根据权利要求3所述的药物制备方法，其特征在于所述的d步骤为取上清液经弱极性大孔吸附树脂处理，先用3倍柱体积的去离子水洗脱，再以3倍柱体积的20％乙醇洗脱，再以1倍柱体积的40％的乙醇洗脱，最后以3倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集80％以上乙醇洗脱的流份，减压条件下回收乙醇，蒸干，得原料药的活性成分.
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗慢性肾炎的药物及其制备方法。它由下述重量份比的原料制成的积雪草20－100份，黄芪24－96份，川芎10－40份。其方法包括以下步骤a、按以下重量配比称取原药材积雪草20－100份，黄芪24－96份，川芎10－40份；b、将上述药材加入8－10倍量的40％－60％浓度的乙醇，回流提取，合并提取液，回收乙醇；c、回收乙醇后的提取液加入3－5倍量的去离子水，煮沸，放冷，静置10－24小时。将上述活性成分加入常规辅料，制备成药物制剂。本发明可有效降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮，提高血浆蛋白，改善肾功能，故可用于治疗慢性肾炎。
文档编号A61P13/12GK1795890SQ200410092419
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月22日 优先权日2004年12月22日
发明者黄怀鹏, 张赞, 左文飞, 高国领 申请人:神威药业有限公司