适用于治疗肾病变的组合物和其制备方法

适用于治疗肾病变的组合物和其制备方法
【专利摘要】本文提供经活化脂肪酸、包括经活化脂肪酸的医药组合物、使用经活化脂肪酸用以治疗肾病变的方法和制备经活化脂肪酸的方法。
【专利说明】适用于治疗肾病变的组合物和其制备方法
[0001] 背景


【发明内容】

[0002] 本发明的实施例涉及用于治疗肾脏损伤或疾病的医药组合物和方法，且尤其用于 治疗以下各项的医药组合物和方法：肾脏损伤、肾脏疾病、任何病因的肾脏灌注不足、内在 性肾功能改变或尿道的功能异常（包含肾功能不全的肾前性、内在性和肾后性病因）。此些 实施例的组合物包括至少一种经活化脂肪酸和医药上有效的载剂、稀释剂、赋形剂或其组 合，且在一些实施例中，所述至少一种经活化脂肪酸可与额外形式的治疗组合于单一医药 组合物中或作为多组份治疗方案的一部分。各种实施例的方法包括将有效量的这些医药组 合物中的任一者投与需要治疗的患者。

【具体实施方式】
[0003] 在描述本发明组合物和方法之前，应理解，由于其可变性，本发明并不限于所描述 的特定过程、组合物或方法。还应了解，本说明中所使用的术语仅出于描述特定型式或实施 例的目的，而并非打算限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。除非 另有定义，否则本文所用的所有技术和科技术语具有与所属领域技术人员通常所了解相同 的含义。尽管与那些本文所述类似或等效的任何方法和材料可用于实践或测试本发明的实 施例，但现描述优选方法、装置和材料。本文所提及的所有出版物的全部内容均以引用方式 并入本文中。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明没有资格早于根据先前发明的所 述揭示内容。
[0004] 还必须注意，除非上下文中另有明确指示，否则本文和所附权利要求书中所使用 的单数形式"一（a、an)"和"所述（the)"包括复数形式。因此，例如，提及"细胞"是提及 一或多个细胞和所属领域技术人员所知的其等效物等。
[0005] 本文所用术语"约"意指所用数的数值加上或减去10%。因此，约50%意指在45% 到55%范围内。
[0006] "投与"在与治疗剂结合使用时意指将治疗剂直接投与到目标组织中或其上或将 药剂投与患者，由此使药剂对其所靶向的组织产生积极影响。因此，如本文所用，术语"投 与"当结合硝化脂质使用时可包括（但不限于）通过例如静脉注射向受试者全身提供硝化 脂质，由此使药剂到达目标组织。"投与"组合物可通过（例如）注射、口服投与、局部投与 或通过这些方法与其它已知技术组合来实现。此些组合技术包括加热、辐射、超声波和使用 递送药剂。
[0007] 本文所用的术语"动物"包括（但不限于）人类和非人类脊椎动物，例如野生动物、 家畜和农畜。
[0008] 术语"改良"用于表达本发明改变其所提供、施加或投与给的组织的特性和/或物 理属性。术语"改良"还可与患病状态联合使用，以便当患病状态"经改良"时，与患病状态 相关联的症状或物理特性减少、减轻或消除。
[0009] 术语"抑制"包括投与本发明化合物以防止症状发作、缓解症状或消除疾病、病况 或病症。
[0010] "医药上可接受"意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与调配物的其它成份相容且对其 接受者无害。
[0011] 如本文所用的"医药组合物"一般是指可用于补充饮食的提供生理益处（包括疾 病预防和健康促进）的天然、生物活性化学化合物。医药组合物可通过使用生物工程方法 纯化或浓缩且可通过一般方法增强，其含有升高水平的天然物质。医药组合物的实例包括 分离的营养物和草药产物且一般含有至少一种以下成份：维生素、矿物质、草药或其它植物 性药材、氨基酸、代谢物、组成成份、提取物或这些成份的组合。医药组合物的常见实例包括 β-胡萝卜素、麻黄属植物（ephedra)、银杏（ginko biloba)、北美黄莲（goldenseal)、纟颜草 属植物（valerian)、高丽参（ginseng)、绿茶提取物和紫锥花属（echinacea)。本文所述的 医药组合物可用于维持和支持（例如）健康的关节、皮肤、眼睛和脑功能、心脏和循环系统 和总体健康。
[0012] 本文所用术语"药剂"、"活性剂"或"治疗剂（therapeutic agent或 therapeutic) "意指用以治疗、对抗、改善、预防或改良患者的不期望病况或疾病的化合物 或组合物。部分地，本发明的实施例涉及影响炎症、肥胖、肥胖相关的疾病、代谢性疾病、心 血管和心脏相关疾病、脑血管、肾脏疾病和神经变性疾病、认知病症、癌症或细胞的异常增 生等。
[0013] 组合物的"治疗有效量"或"有效量"是经计算以实现所要效应的预定量，例如以 抑制、阻止或逆转细胞功能的活化、迁移、增生、改变和保护细胞的正常功能。本文所述的方 法所涵盖的活性包括医学治疗和/或预防性治疗（在适当的情况下），且本发明的组合物可 用于提供所述病况中任一者的改良。还涵盖本文所述的组合物可投与给未展示症状但可处 于发展特定病症的风险中的健康受试者或个体。当然，根据本发明为获得治疗和/或预防 效果所投与的特定剂量当然应由围绕所述情形的具体情况确定，所述情况包括（例如）所 投与化合物、投与路径和待治疗的病况。然而，应了解，所选的剂量范围并不打算以任何方 式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是使得当其在生理学上可耐受的赋 形剂组合物中投与时，足以在组织中获得有效全身浓度或局部浓度的量。
[0014] 本文所用的术语"治疗"（"treat"、"treated"或"treating"）是指治疗性治疗 和预防性或防止性措施二者，其中目标是防止或减缓（减轻）不想要的生理病况、病症或疾 病，或获得有益或所要的临床结果。出于本发明的目的，有益或所要的临床结果包括（但不 限于）症状的缓和；病况、病症或疾病程度的减小；病况、病症或疾病状况的稳定（即，不恶 化）；病况、病症或疾病进展的延迟发作或减缓；病况、病症或疾病状况的改善；和缓解（无 论部分还是全部），无论可检测到抑或不可检测到；或病况、病症或疾病的增强或改良。治 疗包括引起临床显著响应而无过量程度的副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期存活期 相比存活期延长。
[0015] 如本文且所附权利要求书中所用，术语"富含"应指组合物或组合物的一部分包括 经鉴别组份的浓度大于组合物中天然存在的组份的量。举例来说，关于经活化脂肪酸，富含 经活化脂肪酸的组合物可包括大于至少50nM经活化脂肪酸。因此，富含经活化脂肪酸的组 合物可为至少0. 05重量％经活化脂肪酸、至少0. 1重量％经活化脂肪酸、至少0. 15重量％ 经活化脂肪酸、至少0. 25重量％经活化脂肪酸、至少0. 5重量％经活化脂肪酸、至少1. 0重 量％经活化脂肪酸、至少2重量％经活化脂肪酸等等。
[0016] 肾脏对以下各项的毒性损伤敏感：抗肿瘤剂、抗生素、辐射、镇痛剂、非类固醇消炎 药、血管紧张素转化酶抑制剂和造影介质或在医学成像期间用于增强体内的结构或流体造 影的用于诊断、鉴别或治疗人类或其它动物中的医学病况的其它物质。因此，患者频繁地遭 受可妨碍或抑制一或多种肾脏功能的肾脏损伤，例如（但不限于）调节水、电解质和酸-碱 平衡、代谢废物的排泄、排泄生物活性物质（包括所投与的药物和成像剂）、排毒和排泄环 境毒素、调节动脉血压、调节红细胞产生和维生素 D合成和糖原异生。因此，这些患者中的 许多遭受肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、溶菌酶尿、微血管病性溶血、弥散性血管内凝血 病、免疫复合物介导的肾小球病、副蛋白相关的肾病变、淀粉样变性、或微小病变型肾炎和 尿道感染。急性或慢性肾功能衰竭导致流体、电解质和酸-碱失衡、改变代谢废物的排泄且 累积所投与的治疗剂以及环境毒素。急性肾衰竭可描述为肾前性因素，其由到肾脏的血流 量不足引起的肾脏衰竭且导致血管内容积损耗、肾动脉的结构损害、药物对肾脏血流量的 影响和来自导致肾脏灌注不足的任何因素的低血压；内在性因素，其是导致对肾小管、肾小 球、间质和/或肾脏内的脉管组织的损害的肾脏病症，其直接而非间接作为不足灌注或阻 塞的二次结果；和肾后性因素，与来自肾结石、结构损害（例如，肿瘤、前列腺肥大或狭窄） 或功能异常（例如，痉挛或所投与药剂的效应）的尿道阻塞相关的肾脏疾病。
[0017] 最近研究建议，硝基脂肪酸（例如9-或10-硝基十八碳烯酸（"硝基油酸"）和硝 基亚油酸的各种区域异构体（9_、10-、12-和13-硝基））是在将疾病过程与潜在细胞事件 (包括肾脏中的那些）相连接中起到关键作用的适当介体。
[0018] 本发明的实施例涉及治疗肾脏损伤或疾病的医药组合物和方法且尤其用于治疗 以下各项的医药组合物和方法：肾脏损伤、肾脏疾病、任何原因的肾脏灌注不足、内在性肾 功能改变或尿道的功能异常（包含肾功能不全的肾前性、内在性和肾后性病因，如上文所 述）。此些实施例的组合物包括至少一种经活化脂肪酸和医药上有效的载剂、稀释剂、赋形 剂或其组合，且在一些实施例中，至少一种经活化脂肪酸可与额外形式的治疗组合于单一 医药组合物中或作为多组份治疗方案的一部分。各种实施例的方法包括将有效量的这些医 药组合物中的任一者投与需要治疗的患者。
[0019] 在各种实施例的方法中，包括至少一种经活化脂肪酸的医药组合物可以"有效量" 投与受试者。有效量可为对患者提供有益效应的任何量且在具体实施例中，有效量为可实 现以下各项的量：1)防止受试者经历一或多种与所投与药剂（例如那些用于诊断、鉴别和 治疗医学病况者）相关联的不利效应，2)减少受试者由于医学疗法所经历的副作用或减少 已知由此些疗法造成的副作用，和/或3)消除在投与经活化脂肪酸之前受试者所经历的 由医学治疗造成的副作用或消除已知由此治疗造成的副作用。在一些实施例中，副作用可 包括对尿道的一般损伤或损害和对一或多个肾脏的损伤或损害。尿道或肾脏损伤或损害可 表现为药物诱导的肾病变、辐射诱导的肾病变、造影剂诱导的肾病变、微血管病性溶血、微 小病变型肾炎和与诊断和治疗方法有关的其它疾病，例如（但不限于）高钙血症、高尿酸血 症、溶菌酶尿、弥散性血管内凝血病、免疫复合物介导的肾小球病、副蛋白相关的肾病变、淀 粉样变性和尿道感染或这些损伤或疾病的任何组合。所述治疗一般来说可导致改良或增加 肾功能、避免肾功能的进一步恶化、避免肾替代疗法（例如间歇性血液透析或连续肾替代 疗法）、缩短的住院时间和由此产生的益处和所治疗患者的健康和幸福的总体改良。
[0020] 上文所鉴别的与医学治疗相关联的这些副作用一般显而易见，且需要治疗的患者 可容易地鉴别出。在其中医药组合物用于治疗器官损害的实施例中，具有器官损害的患者 可使用熟知的病理学技术鉴别。举例来说，在一些实施例中，肾脏损害可通过检查肾形态、 观察肾小管的扩张和蛋白管型的外观。在其它实施例中，器官损害（例如肾脏损伤或损害） 可通过测量与所述器官损害相关联的生物标记来识别，包括（但不限于）器官功能障碍、氧 化性应激、细胞坏死、细胞凋亡或其组合相关联的生物标记。与器官功能障碍相关联的生 物标记的实例包括（但不限于）血浆肌酸酐、血尿素氮（BUN)、血清天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)和丙氨酸氨基转移酶（ALT)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH)氧化酶、p47 ph°x和 gp91ph°x、硫代巴比土酸（thiobarbituric acid)-反应性物质（TBARS)、半胱天冬酶3、半胱 天冬酶6和半胱天冬酶9、髓过氧化物酶（ΜΡ0)和其组合。因此，肾脏损伤可通过（例如） 以下检测：增加的血清肌酸酐水平、增加的血清和尿嗜中性粒细胞凝胶酶相关的脂质运载 蛋白（NGAL)、增加的尿IL-18,增加的血浆IL-6或抑半胱氨酸蛋白酶蛋白（cystatin)C、增 加的尿肾分子l(KIM-l)、增加的尿蛋白排泄、改变尿流量、少尿或多尿、尿排泄分数或器官 功能障碍、氧化性应激、细胞坏死、细胞凋亡的其它标记的改变或其组合。
[0021] 包括经活化脂肪酸的医药组合物的特定有效量可视多种因素而变，包括（例如） 所治疗的病况、受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食、剂量间隔、投与途径等和其组 合。在一些实例性实施例中，医药组合物中所提供的经活化脂肪酸的有效量在约1 μ g/天 到约lg/天、约lmg/天到约500mg/天、约lmg/天到约100mg/天、约2mg/天到约10mg/天 的范围内或这些范围之间或下文所鉴别的任何量。
[0022] 实施例的方法包括经由任一投与途径将医药组合物投与受试者且涵盖允许此些 投与途径的各种医药调配物。举例来说，各种实施例的调配物可为颗粒、粉末、片剂、胶囊、 糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液，且这些调配物可通过各种投与途径递送到 受试者，包括（但不限于）局部投与、经皮投与、口服投与、经鼻投与、直肠投与、皮下注射、 静脉注射、肌内注射或腹膜内注射。在其它实施例中，本文所述的经活化脂肪酸可纳入食品 中，例如（但不限于）黄油、人造黄油、植物油等。各种调配物、递送方法和医药上可接受的 稀释剂、载剂和赋形剂描述于美国公开案第2007/0232579号中，其整体内容以引用的方式 并入本文中。
[0023] 本发明所涵盖的实施例的方法可用于减小或消除与任何医学疗法和诊断剂且在 具体实施例中可为能够在正常组织中产生毒性的疗法的医学疗法和诊断剂的投与相关联 的副作用。此些医学疗法可包括使用化学药剂、物理药剂或其组合。举例来说，在一些实 施例中，本文所述的方法可用于减小或消除与以下各项相关联的副作用：化学药剂，包括 (但不限于）烷基化剂；抗代谢物，例如（但不限于）硫唑嘌呤、巯基嘌呤和其它嘌呤和嘧 陡类似物；生物碱和廠烯，例如（但不限于）长春花生物碱（vinca alkaloid)、依托泊苷 (etoposide)、替尼泊苷（teniposide)、紫杉醇（paclitaxel)和多西他赛（docetaxel);拓 扑异构酶抑制剂，例如（但不限于）伊立替康（irinotecan)、拓扑替康（topotecan)和安 口丫陡（amsacrine);抗生素；单克隆抗体，例如（但不限于）曲妥珠单抗（trastuzumab)、 西妥昔单抗（cetuximab)、利妥昔单抗（rituximab)和贝伐珠单抗（bevacizumab);酪氨 酸激酶抑制剂；激素，例如（但不限于）类固醇，例如地塞米松（dexamethasone)、非那 雄胺（finasteride)、芳香酶抑制剂、他莫昔芬（tamoxifen)和戈舍瑞林（goserelin)等 等和其组合。在具体实施例中，可采用本文所述的方法来减小与烷基化剂相关联的副作 用，所述烧基化剂是例如（但不限于）顺钼（cisplatin)、氮芥（mechlorethamine)、环 憐醜胺（cyclophosphamide)、苯丁酸氣芥（chlorambucil)、卡钼（carboplatin)、奥沙 利钼（oxaliplatin)等，其已知对肾脏和尿道具有尤其有害的效应，且在再其它实施例 中，本文所述的方法可用于减小或消除造影剂的不利效应，所述造影剂是例如（但不限 于）泛影酸（diatrizoic acid)、甲泛影酸（metrizoic acid)、碘达胺（iodamide)、碘 他拉酸（iotalamic acid)、碘轻拉酸（ioxitalamic acid)、碘格利酸（ioglicicacid)、 乙碘苯酸（acetrizoic acid)、碘卡酸（iocarmic acid)、碘甲横（methiodal)、碘奥酮 (diodone)、甲泛葡胺（metrizamide)、碘海醇（iohexol)、碘克沙酸（ioxaglic acid)、碘 帕醇（iopamidol)、碘普胺（iopromide)、碘曲仑（iotrolan)、碘佛醇（ioversol)、碘喷托 (iopentol)、碘克沙醇（iodixanol)、碘美普尔（iomeprol)、碘比醇（iobitridol)、碘昔兰 (ioxilan)、碘沙酸（iodoxamic acid)、碘曲西酸（iotroxic acid)、碘甘卡酸（ioglycamic acid)、胆影酸（adipiodone)、碘苯扎酸（iobenzamic acid)、碘番酸（iopanoic acid)、 碘西他酸（iocetamic acid)、碘泊酸钠 （sodium iopodate)、丁碘节丁酸（tyropanoic acid)、碘泊酸I丐（calcium iopodate)、碘化脂肪酸的乙基酯、碘批多（iopydol)、丙碘酮 (propyliodone)、碘苯酯（iofendylate)、碘油（lipiodol)，和基于礼的药剂，例如（但不 限于）礼贝酸（gadobenic acid)、礼布醇（gadobutrol)、礼双铵（gadodiamide)、礼膦维 司&3(1〇；1^08￥6861：)、礼、礼喷酸（83(1(^61^61：；[。3(^(1)、礼特酸（83(1(^61'；^3(^(1)、礼特醇 (gadoteridol)、礼弗塞胺（gadoversetamide)、礼塞酸（gadoxetic acid)和目前在 X-射 线、CT和MRI中所用的其它造影剂。其副作用由各种实施例的方法涵盖的其它化学药剂包 括（但不限于）造影剂、非类固醇消炎药NSAID、环加氧酶-II (C0X-2)抑制剂、血管紧张素 转化酶（ACE)抑制剂、血管紧张素 II受体阻断剂（ARB)、锂等和其组合。副作用可通过投与 投与包括至少一种经活化脂肪酸的医药组合物减小或消除的物理药剂包括（但不限于）辐 射，包括电离辐射和激光辐射。
[0024] 在具体实施例中，可投与经活化脂肪酸以抵抗造影剂的投与的不利效应。各种造 影剂是已知的且用于医疗技术中，且这些药剂已知造成各种肾脏相关疾病，其通常称为造 影剂诱导的肾病变（CIN)。认为CIN是由血管收缩造成的，而血管收缩是由常用造影剂所展 示的相对较高的重量摩尔渗透压浓度造成的。举例来说，造影剂通常展示约1800m 〇Sm〇l/kg 到约290m〇sm〇l/kg的重量摩尔渗透压浓度。不希望受理论约束，经活化脂肪酸的投与可减 小与造影剂投与相关联的血管收缩，由此抵抗造影剂投与的效应。
[0025] 因此，本发明的实施例涉及通过投与至少一种经活化脂肪酸减小血管收缩的方 法。某些实施例包括减小由投与重量摩尔渗透压浓度为高达约2000mosmol/kg、且在一些实 施例中 1800mosmol/kg 到约 290mosmol/kg 或约 1800mosmol/kg 到约 500mosmol/kg 的药剂 造成的血管收缩的方法。在具体实施例中，所述药剂可为造影剂，例如泛影酸、碘帕醇、碘克 沙醇、碘海醇、碘克沙酸、碘佛醇、碘普胺、碘他拉酸等和其组合。
[0026] 其它实施例涉及减小由于投与在肾脏中累积、而减小肾小球滤过率的化合物造成 的肾脏损害或损伤的方法。举例来说，化合物（例如顺钼）包括重金属原子钼，且可在肾脏 中、且更特定地在肾脏的近端小管中累积，此减小肾小球滤过率且诱导小管上皮细胞毒性、 血管收缩和炎症。此累积可描述为导致所述药剂的重金属组份浓缩而使得在肾脏中的浓度 为在其它器官中的高达约10倍，且在一些实施例中，重金属在肾脏中的浓度可为在其它器 官中的约1. 5倍到约5. 0倍或约2倍到约4倍。因此，在具体实施例中，可投与至少一种经 活化脂肪酸以减小与投与含重金属药剂（例如顺钼、卡钼、奥沙利钼等和其组合）相关联的 小管上皮细胞毒性和炎症和/或减小的肾小球滤过率。在一些实施例中，含重金属的药剂 的投与可导致重金属的浓度为在其它器官中的高达约10倍，且在其它实施例中，含重金属 的活性剂的投与可导致重金属在肾脏中的浓度可为其它器官中的约1. 5倍到约5. 0倍或约 2倍到约4倍。
[0027] 本文所揭示的硝化脂质中的任一者可单独或与一或多种其它治疗剂组合投与给 受试者。"组合投与"意指硝化脂质和治疗剂可作为单一组合物作为单独剂量同时或依序投 与。依序投与是指经活化脂肪酸和至少一种治疗剂在另一者之前或之后投与。各种治疗剂 可与至少一种所用的经活化脂肪酸组合，包括（但不限于）可用于治疗潜在病况、疾病或病 症导致本文所揭示的毒性医学疗法中的任一者的那些。在一些实施例中，至少一种经活化 脂肪酸可与化学治疗剂或造影剂在单一医药组合物中组合，以允许同时递送化学治疗剂或 造影剂和经活化脂肪酸。举例来说，在某些实施例中，造影剂（例如碘帕醇）可与经活化脂 肪酸（例如硝基亚油酸、硝基油酸或其组合）组合且可将此组合物递送给患者。
[0028] 在各种实施例中，至少一种经活化脂肪酸可包括具有一或多个吸电子基团的任何 不饱和或多不饱和脂肪酸（其中至少一个吸电子基团与碳-碳双键或杂原子缔合）或其医 药上可接受的盐。在一些实施例中，不饱和或多不饱和脂肪酸可包括碳数为约4到约25的 脂肪链，且在其它实施例中，不饱和或多不饱和脂肪酸可包括具有4到23个碳的脂肪链，在 某些实施例中具有 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25 个碳的脂肪链。在额外实施例中，不饱和或多不饱和脂肪酸可为糖脂、甘油脂、磷脂或胆固 醇酯。
[0029] 各种实施例的一或多个吸电子基团可包括（但不限于）醛（-C0H)、酰基（-C0R)、 羰基（-C0)、羧酸（-C00H)、酯（-C00R)、卤基（-(：1、4、-81'、-1)、氟甲基（-〇? 11，11 = 1-3)、烯 丙基氟化物（-CH = CHCH2F)、氰基（-CN)、亚砜（-S0R)、磺酰基（_S02R)、磺酸（_S0 3H)、Γ、 2°和3°铵（_NR3+)或硝基（-Ν02)，其中R为氢、甲基或(： 2-(：6烷基，且在具体实施例中，一 或多个吸电子基团可为硝基（_N02)。在一些实施例中，一或多个吸电子基团可位于不饱和 或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上，且在其它实施例中，一或多个吸电子基团可位 于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。在再其它实施例中，一或多个吸电子 基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的 Υ碳上。因此，一或多个吸电子基团 可为吸电子乙烯基或吸电子烯丙基。
[0030] 碳-碳双键可存在于不饱和或多不饱和脂肪酸的脂肪链的任何碳处。举例来说， 在一些实施例中，不饱和或多不饱和脂肪酸可为具有两个或多个共轭碳-碳双键的脂肪 酸，且在具体实施例中，一或多个吸电子基团中的至少一者可在两个或多个共轭碳-碳双 键的任何碳处。在某些实施例中，一或多个吸电子基团中的至少一者可位于C-9、C-10、 C-12、C-13或其组合处。与一或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可为顺式或反式构型， 且一或多个吸电子基团可呈在sp 3手性/立体中心处为R或在sp3手性/立体中心处为S 的绝对立体化学。
[0031] 在一些实施例中，一或多个杂原子可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的脂肪链的任 何地方，且在具体实施例中，至少一个杂原子可位于从脂肪酸的羧基末端开始前1、2、3或4 个碳处，以产生经活化脂肪酸的碳酸酯、乙酸、丙酸或丁酸衍生物。在其它实施例中，吸电子 基团可位于紧邻杂原子的碳处或在其它实施例中紧邻所述紧邻杂原子的碳的碳处。在再其 它实施例中，吸电子基团可位于紧邻杂原子的两个碳和/或紧邻所述紧邻杂原子的碳的碳 处。在仍其它实施例中，可不存在与杂原子缔合的吸电子，前提条件是脂肪链包括至少一个 与另一杂原子或碳-碳双键缔合的吸电子基团。
[0032] 在一些实施例中，一或多个非碳-碳键联（例如酯键联、醚键联和乙烯基醚键联） 可在不饱和或多不饱和脂肪酸的脂肪链上取代，且在其它实施例中，不饱和或多不饱和脂 肪酸除位于不饱和或多不饱和脂肪酸的脂肪链的任何碳处的吸电子基团以外可进一步包 括一或多个官能团。
[0033] 在具体实施例中，经活化脂肪酸可为经活化油酸或经活化亚油酸或其组合，且在 某些实施例中，经活化脂肪酸可为经活化油酸。尽管实施例并不限于与此些实施例的经活 化油酸或亚油酸缔合的吸电子基团，但在一些实施例中吸电子基团可为硝基。在某些实施 例中，经活化脂肪酸为在C-13或C-12处具有吸电子基团的硝基油酸（十八碳-9-烯酸）。 [0034] 在再其它实施例中，经活化脂肪酸可为上述经活化脂肪酸的代谢物。举例来说，已 通过（例如）β_氧化降解或经制备以模拟已通过β_氧化降解的经活化脂肪酸的结构的 经活化脂肪酸可提供于实施例的医药组合物中。在此些实施例中，代谢物经活化脂肪酸可 为不饱和或多不饱和，可包括约4到约30个碳的脂肪碳链。在一些实施例中，代谢物可包 括约4到约20个碳且在其它实施例中约10到约16个碳的脂肪碳链。不希望受理论约束， 血浆中β-氧化产物的存在可具有生理学影响。举例来说，经活化脂肪酸的短链代谢物可 具有比母体酸小的疏水性，但这些化合物保存可对（例如）PPARY结合重要的分子决定因 子。另外，较小大小的经活化脂肪酸代谢产物可允许这些代谢物生理上区分疏水性与亲水 性隔室之间的不同，此可通过改变其细胞目标的可用性改变这些化合物的解剖学分布、化 学反应性和药理学曲线。
[0035] 本发明经活化脂肪酸的同分异构和互变异构形式以及这些化合物的医药上可接 受的阳离子、阴离子、酸、碱和盐也由本发明涵盖。举例来说，医药上可接受的阳离子包括 金属离子和有机离子。在一些实施例中，金属离子可包括（但不限于）合适的碱金属（la 族）盐、碱土金属（Ila族）盐和其它生理上可接受的金属离子。实例性离子可包括呈其常 见化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。在其它实施例中，有机盐可包括质子化叔胺和季铵阳 离子，其部分地包括三甲胺、二乙胺、N, Ν'-二节基乙二胺、氯普鲁卡因（chloroprocaine)、 胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基还原葡糖胺）和普鲁卡因。实例性医药上可接受 的酸可包括（但不限于）盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马 来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、 富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。实例性医药上可接受的盐是从以下各项制 备：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、 葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸 (mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对-轻基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、帕莫酸（embonic)(巴 莫酸（pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、 环己基氨基磺酸、海藻酸（algenic acid)、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。所有以上盐 可由所属领域的技术人员通过常用方式从本发明的相应化合物来制备。
[0036] 上述经活化脂肪酸可制备成医药上可接受的调配物。本文所用的术语"医药上可 接受"是指化合物适合用于医药产品。举例来说，医药上可接受的阳离子包括金属离子和有 机离子。更优选的金属离子包括（但不限于）合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理上 可接受的金属离子。实例性离子包括呈其常见化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的 有机离子包括质子化叔胺和季铵阳离子，其部分地包括三甲胺、二乙胺、Ν，Ν'-二苄基乙二 胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν-甲基还原葡糖胺）和普鲁卡因。实例 性医药上可接受的酸包括（但不限于）盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲 酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、丙酮 酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
[0037] 本发明经活化脂肪酸的同分异构和互变异构形式以及这些化合物的医药上可接 受的盐也由本发明涵盖。实例性医药上可接受的盐是从以下各项制备：甲酸、乙酸、丙酸、琥 珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富 马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对-羟 基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、帕莫酸（巴莫酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、 2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、β -羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛 酸。
[0038] 与本发明的经活化脂肪酸组合使用的适宜的医药上可接受的碱加成盐包括金属 离子盐和有机离子盐。实例性金属离子盐包括（但不限于）合适的碱金属（la族）盐、碱 土金属（Ila族）盐和其它生理上可接受的金属离子。此些盐可从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌 的离子制作。优选的有机盐可从叔胺和季铵盐制得，其部分地包括三甲胺、二乙胺、Ν，Ν'-二 苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν-甲基还原葡糖胺）和普鲁卡 因。所有以上盐可由所属领域的技术人员通过常用方式从本发明的相应化合物来制备。
[0039] 在一些实施例中，经活化脂肪酸可与一或多种第二药剂组合。第二药剂的实例 视投与患者的治疗或诊断剂而变且包括（但不限于）抗恶心剂、抗呕吐剂、抗低血压剂、 消炎剂等。在具体实施例中，第二药剂可为抗肾毒性剂。抗肾毒性剂已为此项技术已知 且包括（例如）氨磷汀（amifostine) (Ethyol?)和2-巯基乙烷磺酸钠，这些是FDA批准 的通常用于防止和减缓化学疗法相关不利事件的细胞保护剂。更具体地，氨磷汀已批准 用于防止顺钼诱导的肾毒性。2-巯基乙烷磺酸钠（Mesna?)用于防止与投与氧氮磷环类 (oxazaphosphorine)化学疗法、特别地异环磷酰胺（ifosphamide)和环磷酰胺相关联的对 尿路上皮（uroepithelial tract)(例如，输尿管、尿道和膀胱）的出血性毒性。在其它实施 例中，第二药剂可为一或多种血管紧张素 Π 抑制剂，例如厄贝沙坦（irbesartan) (Avapro) 和洛沙坦（losartan) (Cozaar?);或一或多种血管紧张素转化酶（ACE?)抑制剂，例如雷米 普利（ramipril)(AltaceTM)、依那普利（enalapril)(Vasotec?)、赖诺普利（lisinopril) (Zestril? 和 Prinivil?)、喹那普利（quinapril) (Accupril?)、苯那普利（benazepril) (Lotensin?)、卡托普利（captopril) (Capoten?)、福辛普利（fosinopril) (Monopril?)、 群多普利（trandolapril) (Mavik?)、莫西普利（moexipril) (Univasc?)和培哚普利 (perindopril) (Aceon?)或其组合。其它抗肾毒性剂可在（例如）美国医师案头参考手册 (Physicians Desk Reference, FOR)和美国医院药典服务（American Hospital Formulary Service, AHFS)中找到，其每一者的整体内容以引用的方式并入。
[0040] 各种实施例包括医药组合物，其包括实施例的经活化脂肪酸和一或多种上述第二 药剂。在一些实施例中，经活化脂肪酸和第二药剂中的一或多者可在单独单位剂量中投与， 以便经活化脂肪酸和一或多种第二药剂在单独的医药组合物中提供。因此，含有经活化脂 肪酸的第一个别医药组合物和含有一或多种第二糖尿病治疗剂的一或多种第二个别医药 组合物可经制备并作为包括投与（例如）化学治疗剂的更广泛治疗方案的一部分提供给患 者。在此些实施例中，个别医药组合物可同时投与或在相同治疗过程中在一整天的不同时 间中与化学治疗剂同时或分开投与。
[0041] 在其它实施例中，经活化脂肪酸和一或多种第二糖尿病治疗剂可提供于同一单位 剂量中。因此，治疗过程可包括通过投与单一医药组合物同时投与经活化脂肪酸和一或多 种第二糖尿病药剂二者。在一些实施例中，治疗过程可包括同时投与包括经活化脂肪酸和 一或多种第二糖尿病药剂二者的单一医药组合物和补充投与个别投与的经活化脂肪酸或 一或多种第二糖尿病治疗剂中的至少一者。
[0042] 在再其它实施例中，经活化脂肪酸和一或多种第二药剂可彼此共价键结。在一些 实施例中，经活化脂肪酸与一或多种第二药剂之间的共价键联可为单键，且在其它实施例 中，共价键联可为或包括将经活化脂肪酸系连到一或多种第二药剂的任何数量的原子。因 此，键联体可包括一或多个烷基、烯烃或炔烃，其每一者可经任何数量的官能团取代。在再 其它实施例中，键联体可包括一或多个杂原子、环烷基或芳基。
[0043] 在医药组合物的每一投与循环期间递送的经活化脂肪酸的有效量可在约10mg/ m2/天到约1000mg/m2/天的范围内。在一些实施例中，有效量可为约20mg/m 2/天到约700mg/ m2/天，且在其它实施例中，有效量可为约30mg/m2/天到约600mg/m2/天。在具体实施例中， 有效量可为约50mg/m 2/天、约400mg/m2/天、约500mg/m2/天或约600mg/m 2/天。在仍其它 实施例中，经活化脂肪酸的有效量可在治疗进展或与化学治疗剂相关联的副作用变得更加 明显或减弱时有所变化。举例来说，剂量方案可随着治疗进行在投与循环中增加或减少， 或每日剂量可在整个投与中增加或减少。在额外实施例中，由于甚至高剂量的经活化脂肪 酸一般对患者来说是可耐受的且可不产生不期望的生理效应，因此可投与大于l〇〇〇mg/m 2/ 天。
[0044] 在一些实施例中，所投与的经活化脂肪酸可包括高达至少5重量％、至少10重 量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％至少 70重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少100重量％的一或多种经活化脂肪酸的 种类。在具体实施例中，单一种类的经活化脂肪酸可构成所投与的总经活化脂肪酸的至少 10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少50%、至少60重量％、至少70重量％或至 少80重量％，且在其它实施例中，单一种类的经活化脂肪酸可构成所投与脂肪酸的约5% 到约100重量％、约25%到约75重量％或约40%到约55重量％。在具体实施例中，经活 化脂肪酸对未经活化的脂肪酸的比率可为约99:1到约1:99、约1:4到约4:1、约1:3到约 3:1或约1:2到约2:1。
[0045] 举例来说，在一些实施例中，经活化脂肪酸可从EPA或DHA中的一者或EPA和DHA 的组合来制备。所投与的组合物可包括约5%到约100重量％、约25%到约75重量％或约 30 %到约60重量％经活化EPA和/或经活化DHA，且任何剩余物可由未经活化EPA和/或 DHA构成。在含有经活化EPA和经活化DHA二者的组合物中，经活化EPA和经活化DHA可以 99:1到1:99、1:4到4:1、1:3到3:1、1:2到2:1或1:1的重量比存在。在含有经活化EPA 和/或经活化DHA以及未经活化EPA和/或DHA的组合物中，经活化：未经活化的重量比 可为99:1到1:99、1:4到4:1、1:3到3:1或1:2到2:1。在上文所述的实施例中，重量百分 数可基于游离酸或酯形式，但其优选地基于ω-3脂肪酸的乙基酯形式，即使根据本发明利 用其它形式。
[0046] 在再其它实施例中，经活化脂肪酸可从不同于与其组合的未经活化脂肪酸的基础 脂肪酸制备。举例来说，在一些实施例中，经活化脂肪酸可为经活化亚油酸、经活化油酸或 其组合，且这些经活化脂肪酸可与未经活化ΕΡΑ和/或DHA组合。在此些实施例中，经活化 亚油酸和/或经活化油酸对未经活化ΕΡΑ和/或DHA的比率可为约99:1到1:99、1:4到 4:1、1:3到3:1、1:2到2:1或1:1。在具体实施例中，经活化亚油酸或油酸可与ΕΡΑ和DHA 组合，且这三种组份中的每一者可以约1:1:1、2:1:1、1:2:1、1:1:2、2:2:1、1:2:2、3:1:1等 的比率提供。
[0047] 在一些实施例中，包括经活化脂肪酸的医药组合物可与（例如）以下各项组合： 抗氧化剂、他汀类、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、低密度脂蛋白（LDL) 分解代谢活化剂、过氧物酶体增殖物活化受体（PPAR)拮抗剂或激动剂、抗心律不齐剂、 非类固醇消炎药（NSAID)等和其组合。在某些实施例中，经活化脂肪酸可与过氧物酶体 增殖物活化受体（PPAR)激动剂和/或拮抗剂组合，包括（但不限于）（例如）PPAR-a、 PPAR-γ、PPAR-δ、PPAR-β和这些类型中的两个或多个的组合。PPAR-α激动剂包括贝 特类（fibrate)化合物，且是通过抑制肝脏中甘油三酸酯的合成和分泌并活化脂蛋白脂 肪酶来降低血液胆固醇水平的药物。贝特类化合物的实例包括苯扎贝特（bezafibrate)、 贝罗贝特（beclobrate)、比尼贝特（binifibrate)、环丙贝特（ciprofibrate)、克利贝特 (clinofibrate)、氯贝特（clofibrate)、氯贝酸（clofibric acid)、依托贝特（etofibrate)、非 诺贝特（fenofibrate)、非诺贝特酸（fenofibric acid)、吉非贝齐（gemfibrozil)、尼可贝特 (nicofibrate)、批贝特（pirifibrate)、氯烟贝特（ronifibrate)、双贝特（simfibrate)、益多 酯（theofibrate)等和其组合。PPAR-γ激动剂和/或拮抗剂包括（例如）噻唑烷二酮类吡 格列酮（pioglitazone)和罗格列酮（rosiglitazone)。PPAR-α / γ激动剂和/或拮抗剂包 括（例如）一些非噻唑烧二酮类、奈格列他（naviglitizar)和莫格列他（muraglitazar)。 有效对抗所有类型受体的PPAR激动剂和/或拮抗剂（即，泛激动剂（panagonist))可包括 (例如）萘格列酮（netoglitazone)。
[0048] 一般来说，一或多种第二药剂中的任一者可基于此项技术中的知识、联邦建议等 以合适的量提供。因此，所属领域的技术人员能够确定上述任一第二药剂的合适的量。在 一些实例性实施例中，经活化脂肪酸可以重量计约1:1000到约1000:1或以重量计约200:1 到约200:1的范围与一或多种第二药剂组合。在其它实例性实施例中，经活化脂肪酸可以 约lmg到约3000mg或约10mg到约2000mg的量存在，且一或多种第二药剂中的每一者可以 约lmg到约lOOOrng、约5mg到约500mg和约5mg到约100mg的量存在。在某些实施例中，单 一剂量单元可包括约500mg到约2000mg或约lOOOrng的一或多种经活化ω-3脂肪酸和约 lmg到约50mg或约2mg到约25mg的氨磷汀或约lmg到约30mg或2到约10mg的血管紧张 素 II或ACE抑制剂（例如那些所提供者）。
[0049] 本发明的医药组合物可以任何常规方式通过其有活性的任何途径投与。投与可为 全身性或局部。举例来说，投与可为（但不限于）不经肠、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、 经口、经颊、经眼睛、经阴道内或吸入。在某些实施例中，投与可为不经肠。在一些实施例中， 医药组合物可在存在或不存在有利地延长全身吸收、组织半衰期和细胞内递送的稳定添加 剂的情况下制备。因此，本发明化合物的投与方式（单独或与其它医药组合）可为可注射 的（包括短效、储积、植入物和团注形式，皮下或肌内注射）。在一些实施例中，包括经活化 脂肪酸的可注射调配物可沉积到损伤或炎症位点，例如经活化脂肪酸可直接沉积到肾脏或 肾系统的其它部分。
[0050] 本发明的实施例还包括含有经活化脂肪酸且在一些实施例中一或多种第二药剂 和/或未经活化脂肪酸的凝胶胶囊和制备此些凝胶胶囊的方法。实施例的凝胶胶囊可为软 或硬凝胶胶囊形式且可可包括任何数量的层。举例来说，在一些实施例中，凝胶胶囊可包括 一或多种由涂层囊封的经活化脂肪酸。在此些实施例中，一或多种经活化脂肪酸可构成胶 囊的核心且通常可为总凝胶胶囊的约10重量％到约95重量％。然而，在一些实施例中，核 心可为胶囊总重量的约40重量％到约90重量％。在具体实施例中，一或多种经活化脂肪酸 可与一或多种稳定剂（例如抗氧化剂、维生素 E、维生素 C、i3-胡萝卜素、小麦胚芽油等）混 合，且在一些实施例中，胶囊中所含有的一或多种经活化脂肪酸可与一或多种增溶剂（例 如表面活性剂、亲水性或疏水性溶剂、油或其组合）组合。
[0051] 举例来说，在一些实施例中，增溶剂可为维生素 E或维生素 E衍生物，例如（但不 限于）α-、β-、Υ-、δ-、ζ 1-、ζ2_和ε-生育酚、其dl、d和I形式和其结构类似物，例 如生育三烯酚；其与有机酸产生的相应衍生物、酯；和其混合物。在具体实施例中，维生素 E衍生物增溶剂可包括生育酚、生育三烯酚和有机酸产生的生育酚衍生物，所述有机酸为 (例如）乙酸、丙酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、聚乙二醇琥珀酸酯和水杨酸。
[0052] 在其它实施例中，可使用一元醇（包括例如乙醇、异丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、 甲酚、苯甲醇或环烷基醇）或有机酸的一元醇酯（例如乙酸、丙酸、丁酸、6-22个碳原子的 脂肪酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸）作为增溶剂。在某些实施例中，此群组中的增溶剂可 包括柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、柠檬酸三丁基酯、柠 檬酸乙酰基三丁基酯和其混合物；低碳数醇脂肪酸酯，例如油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸乙 酯、癸酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和其混合物；和内酯ε -己内酯、δ -戊内酯、 β - 丁内酯、其同分异构体和其混合物。
[0053] 在再其它实施例中，增溶剂可为含氮溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、Ν-烷基吡咯烷酮、Ν-羟基烷基吡咯烷酮、Ν-烷基哌啶酮、Ν-烷基己内酰胺和其混合物， 其中烷基可为Ci_ 12具支链或直链烷基。在具体实施例中，含氮溶剂可包括Ν-甲基2-吡咯 烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。或者，含氮溶剂可呈聚合物形式，例如聚乙烯基吡 咯烷酮。
[0054] 在仍其它实施例中，增溶剂可包括磷脂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇化磷脂/溶血磷脂、 卵磷脂/溶血卵磷脂和其混合物。
[0055] 在再其它实施例中，可使用甘油乙酸酯和乙酰基化甘油脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯 作为增溶剂。在此些实施例中，甘油乙酸酯可包括乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油 酯和其混合物。乙酰基化甘油脂肪酸酯可包括与可具有约6到约22个碳原子的脂肪酸组份 的乙酰基化甘油单酸酯、乙酰基化甘油二酸酯和其混合物。甘油脂肪酸酯可为甘油单酸酯、 甘油二酸酯、甘油三酸酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油单酸酯、与具有约6-12 个碳的脂肪酸的中链甘油二酸酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油三酸酯和其混 合物。
[0056] 其它实施例包括可为丙二醇酯或乙二醇酯的增溶剂。在此些实施例中，丙二醇酯 可包括（例如）碳酸丙二酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰基化 丙二醇脂肪酸酯和其混合物。或者，丙二醇脂肪酸酯可为丙二醇脂肪酸单酯、丙二醇脂肪酸 二酯或其混合物。在某些实施例中，丙二醇酯可为丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二 醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和其混合物。乙二醇酯可包括单乙二醇单乙酸酯、 二乙二醇酯、聚乙二醇酯、乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇脂肪酸单酯、乙二醇脂 肪酸二酯、聚乙二醇脂肪酸单酯、聚乙二醇脂肪酸二酯和其混合物。在此些实施例中，脂肪 酸可具有约6到约22个碳原子。
[0057] 亲水性溶剂也可用作增溶剂，包括（例如）醇，例如水混溶性醇，例如乙醇或甘油； 乙二醇，例如1，2-丙二醇；多元醇，例如聚烷基二醇，例如聚乙二醇。或者，亲水性溶剂可包 括N-烷基吡咯烷酮（例如N-甲基吡咯烷酮）、柠檬酸三乙基酯、二甲基异山梨醇醚、辛酸或 碳酸丙二酯。
[0058] 含有经活化脂肪酸的核心可涂布有一或多个涂层。举例来说，在一些实施例中，凝 胶胶囊可在涂层与经活化脂肪酸核心之间包括水溶性凝胶层。在其它实施例中，凝胶胶囊 可包括胶囊上的多个额外涂层，例如立即释放涂层、保护性涂层、肠内或延迟释放涂层、持 续释放涂层、障壁涂层和其组合。在一些实施例中，一或多种第二药剂或未经活化脂肪酸可 与经活化脂肪酸混合和/或可存在于涂层、水溶性凝胶层或额外涂层中。另外，在各种实施 例中，本发明的经活化脂肪酸和/或一或多种第二药剂可与一或多种额外的非医药活性成 份（包括（但不限于）增溶剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、乳化剂、增稠剂、分散剂和防腐 齐U) -起调配。在一些实施例中，经活化脂肪酸可囊封于从明胶制得的涂层，如美国专利第 6, 531，150号中所述，其整体内容以引用的方式并入。明胶层可进一步包括一或多种其它非 明胶蛋白质和/或一或多种多糖（例如白蛋白、果胶、瓜拉纳树胶（guaran gum)、角叉菜胶、 琼脂等）和/或一或多种添加剂（例如肠溶材料、增塑剂、防腐剂等）。本发明的实施例中所 用的肠溶材料包括当经口投与凝胶胶囊时不会在胃中溶解的任何材料且包括（但不限于） 果胶、海藻酸、纤维素（例如羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等）和Eudragit?(丙烯 酸共聚物）。不希望受理论约束，肠溶涂层的添加可提供通过限制经活化脂肪酸到胃的释放 用于遮蔽经活化脂肪酸的味道的手段。增塑剂可包括多元醇，例如山梨糖醇、甘油、聚乙二 醇等。在上述实施例中，每一涂层可为约0. 001mm到约5. 00mm或0. 01mm到1. 00mm厚。
[0059] 各种实施例的涂层可进一步包括一或多种膜形成材料和/或粘合剂和/或其它常 规添加剂，例如润滑剂、增量剂、抗粘附剂、抗氧化剂、缓冲剂、增溶剂、染料、螯合剂、崩解剂 和/或吸收促进剂。表面活性剂可用作增溶剂和吸收促进剂二者。另外，涂层可根据此项 技术中熟知的方法调配用于立即释放、延迟或肠内释放或持续释放。常规涂覆技术描述于 (例如）雷明顿的医药科学（Remington，s Pharmaceutical Sciences)，第 18 版（1990)， 其以引用的方式纳入。根据本发明可采用的额外涂层可包括（但不限于）例如一或多种立 即释放涂层、保护性涂层、肠内或延迟释放涂层、持续释放涂层、障壁涂层和其组合。在一些 实施例中，立即释放涂层可用于改良产品风采以及用于湿气障壁和臭味遮蔽。膜在胃介质 中的快速分解很重要，此导致有效崩解和溶解。
[0060] 胶囊材料（即，含有经活化脂肪酸的核心和/或一或多个涂层）可进一步包括一 或多种防腐剂、着色和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖、抗胃物质或其组合。适宜的防腐剂和着 色剂已为此项技术已知且包括（例如）苯甲酸、对-氧基苯甲酸盐、焦糖着色剂、桅子着色 齐IJ、胡萝卜素着色剂、焦油着色剂等。在具体实施例中，一或多种调味剂可包括在明胶胶囊 的核心的内容物或胶囊的一或多个涂层中或其组合中。举例来说，为经活化脂肪酸凝胶胶 囊提供适口调味可通过提供具有水溶性调味剂的经调味涂层来实现。在此些实施例中，所 述涂层重量的约0. 25%和约1. 50%可为水溶性调味剂。可将此项技术已知的任何适宜的 调味剂提供给涂层，例如浆果、草莓、巧克力、可可、香草、柠檬、坚果、扁桃仁、腰果、澳洲坚 果、椰子、蓝莓、黑莓、树莓、桃子、柠檬、酸橙、薄荷、胡椒薄荷、橙子、香蕉、红辣椒、辣椒、肉 桂和/或菠萝。在一些实施例中，油溶性调味剂可与胶囊中所囊封的经活化脂肪酸核心混 合。在此些实施例中，所述核心重量的约0. 25%和约1. 50%可为油溶性调味剂。此些油溶 性调味剂可类似于胶囊调味剂的味道（例如草莓和草莓），或油调味剂的味道可与胶囊调 味剂互补（例如香蕉和草莓）。为含脂肪酸的胶囊提供调味的此些调味剂和方法可在美国 专利第6, 346, 231号和第6, 652, 879号中找到，其整体内容以引用的方式并入。
[0061] 在一些实施例中，实施例的凝胶胶囊可包括至少一个包括一或多种第二药剂的涂 层。在此些实施例中，包括一或多种第二药剂的层可具有足够厚度以防止一或多种第二药 剂的氧化降解。举例来说，在一些实施例中，此层的厚度可为约5微米到约400微米、约10 微米到约200微米、约20微米到约100微米或在某些实施例中约40微米到约80微米。在 其它实施例中，此些层的厚度可表达为基于胶囊总重量的重量增益百分数。举例来说，包括 一或多种第二药剂的层可产生约0.05%到约20%、约0. 1 %到约10%、约0. 1 %到约5%且 在具体实施例中约〇. 25%到约1%的重量增益。在某些实施例中，含有一或多种第二药剂 的涂层可进一步包括至少一种组份以防止氧化降解。举例来说，在一些实施例中，可将至少 一种聚合物（例如（但不限于）纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物、乙基纤维素水 性分散液和其组合，优选地羟丙基纤维素、乙基纤维素和其混合物）以聚合物对第二药剂 的比率以重量计约1:20到约20:1或以重量计约1:5到约10:1加到涂层中。特别地，在第 二药剂的量小于约15mg的情况下，聚合物的量可为约1:2到约5:1或约1:1到约4:1，且在 第二药剂的量为约15mg或更多的实施例中，聚合物的量可为约1:4到约4:1或约1:3到约 2:1。
[0062] 在其中一或多种第二药剂施加于涂层中的实施例中，第二药剂可作为医药上可接 受的溶剂中的均质涂层溶液或异质悬浮液提供。此些医药上可接受的溶剂可为水性或有 机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮或其混合物。在其它实施例中，医药上可接 受的溶剂可包括（但不限于）聚丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇，例如聚乙二醇600、聚乙二醇 900、聚乙二醇540、聚乙二醇1450、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等；在大约室温下为液体 的医药上可接受的醇，例如丙二醇、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙 二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等；聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧化乙烯甘油 三蓖麻醇酸酯或聚烃氧基35蓖麻油、聚氧化乙烯甘油氧基硬脂酸酯、RH40(聚乙二醇40氢 化蓖麻油）或RH60(聚乙二醇60氢化蓖麻油）等；饱和聚乙二醇化甘油酯；聚氧化乙烯烷 基醚，例如聚西托醇lOOO(cetomacrogollOOO)等；聚氧化乙烯硬脂酸酯，例如PEG-6硬脂酸 酯、PEG-8硬脂酸酯、聚烃氧基40硬脂酸酯NF、聚氧基乙基50硬脂酸酯NF、PEG-12硬脂酸 酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150 二硬脂酸酯等；油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯等；二甲基异山梨醇醚；N-甲基 批略烧丽；石錯；胆固醇；卵憐脂；检剂基质；医药上可接受:的錯，例如巴西掠桐錯、黄錯、白 蜡、微晶蜡、乳化蜡等；医药上可接受的硅液；山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如山梨糖醇酐月桂 酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐棕榈酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等；医药上可接受的 饱和脂肪或医药上可接受的饱和油，例如氢化蓖麻油（甘油基-三-12-羟基硬脂酸酯）、 十六醇酯蜡（熔点范围为约43-47°C的C 14-C18饱和脂肪酸的一级C14-C18饱和酯的混合物）、 甘油基单硬脂酸醋等。
[0063] 此项技术已知的制备凝胶胶囊的任何方法可用于本发明的各种实施例中。举例来 说，在一个实施例中，胶囊可通过包括以下步骤的方法制备：制备外部涂层的薄片和一或多 个其它层的薄片，将薄片层压，干燥经层压薄片以获得干燥薄片，并在旋转式装填机上将一 或多种经活化脂肪酸或一或多种经活化脂肪酸与一或多种第二药剂囊封于经干燥薄片内， 形成有缝胶囊。在另一实施例中，无缝胶囊可使用配备有两个或多个同心布置的喷嘴的仪 器来产生。在其它实施例中，明胶胶囊可制造成（例如）两片式、密封式或未密封硬明胶胶 囊。
[0064] 在另一实施例中，包括硝基脂肪酸的明胶胶囊可通过将一个剂量的一或多种硝 基脂肪酸囊封于明胶胶囊中来形成。在此些实施例中，明胶胶囊可由（例如）明胶、丙三 醇、水、调味剂、着色剂和其组合构成，且硝基脂肪酸剂量可为（例如）180mg硝化EPA和 120mg硝化DHA。此些实施例的制造过程可包括以下步骤：将凝胶样品（gelswatch)成份 组合，熔融并形成液化凝胶样品，将液化凝胶样品和硝基脂肪酸递送到囊封机器，囊封一个 剂量的硝基脂肪酸，干燥经囊封的剂量，将经囊封剂量洗涤并包装硝基脂肪酸胶囊用于运 输。凝胶样品成份可包括本文所述可用于产生明胶胶囊的任何成份，例如明胶或明胶替代 物，例如改性淀粉或此项技术已知的其它适宜的明胶替代物；软化剂，例如甘油或山梨糖 醇或其它适宜多元醇或此项技术已知的其它明胶软化剂；调味剂，例如草莓调味剂芬美益 (Firmenich)#52311A或此项技术已知其它适宜的明胶胶囊调味剂；和任选地着色剂，例如 角蛋白或此项技术已知的其它适宜的明胶胶囊着色剂。
[0065] 在具体实施例中，凝胶胶囊可由约45重量份数明胶、约20重量份数丙三醇、约35 重量份数水和约〇. 5重量份数或更多重量份数调味剂的凝胶样品混合物形成。可将凝胶样 品成份加热到约60°C到70°C并混合在一起以形成液化凝胶样品。然后可将液化凝胶样品 和硝基脂肪酸倾倒于囊封机器中。然后囊封机器通过将硝基脂肪酸剂量囊封于明胶胶囊中 形成硝基脂肪酸胶囊。
[0066] 然后可将胶囊在（例如）约20°C的温度下干燥。在干燥步骤期间可通过蒸发减小 胶囊的水含量。然后可将胶囊洗涤并准备包装、出售或运输。在一些实施例中，可通过浸渍 过程将甜味剂或调味剂添加到胶囊。在浸渍过程中，将明胶胶囊浸渍于甜味剂/调味剂溶 液中且然后干燥，以使甜味剂围绕胶囊外部形成涂层。在一些实施例中，甜味剂或调味剂可 通过肠溶涂覆过程添加到胶囊，且在其它实施例中，可将液化甜味剂或调味剂喷雾到明胶 胶囊的外部并干燥。制造明胶胶囊的其它方法已为此项技术已知且预计。
[0067] 在各种实施例中，胶囊上的一或多个涂层可通过此项技术已知的任何技术施加， 包括（但不限于）盘涂覆、流化床涂覆或喷雾涂覆，且一或多种涂层可作为（例如）溶液、 悬浮液、喷雾、粉尘或粉末施加。举例来说，在一些实施例中，聚合物涂层可作为含有且在一 些实施例中一或多种第二药剂的水性溶液、有机性溶液或分散液施加。在此些实施例中，含 聚合物的液滴可利用空气或惰性气体雾化并喷雾到含有经活化脂肪酸的核心上，且在一些 实施例中，可添加加热的空气或惰性气体以促进溶剂的蒸发和膜形成。在软明胶胶囊的情 形中，必须控制喷雾速率和床温度的处理参数以限制溶解和胶囊聚集。另外，高床温度可导 致残余水从胶囊壳蒸发，导致胶囊变脆。另外，必须评估涂层均匀性，其包括经涂覆胶囊的 质量差异和经涂覆的经活化脂肪酸的含量的差异和沉积的准确性。
[0068] 本发明的各个实施例的凝胶胶囊可为任何形状，例如（但不限于）圆形、卵形、管 状、椭圆形、扭曲形或非标准形状（例如，动物、树、星星、心脏等），且胶囊的大小可根据其 中打算包含的填充组合物的体积改变。举例来说，在一些实施例中，硬或软明胶胶囊可使用 常规方法制成包含标准胶囊形状的单一实体单元。单一实体软明胶胶囊通常可以（例如）3 到22量滴（1量滴=0.0616ml)的大小且卵形、椭圆形或其它形状的形状提供。同样地， 硬凝胶胶囊可使用常规方法制成标准形状和各种标准大小，例如那些指定为（〇〇〇)、（00)、 (0)、（1)、（2)、（3)、（4)和（5)者，其中最大的数字对应于最小的大小。也可使用非标准形 状。
[0069] 含有本发明化合物和适宜载剂的其它医药调配物可呈各种形式，包括（但不限 于）包括有效量的本发明的经活化脂肪酸的固体、溶液、粉末、流体乳液、流体悬浮液、 半固体和干粉末。此项技术还已知，活性成份可与医药上可接受的稀释剂、增量剂、崩 解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒剂、水溶性媒剂、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、 润湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起包含于此些调配物中。投与的手段和方法已 为此项技术已知且技术人员可参考各种医药参考指南。举例来说，可查询现代药剂学 (Modern Pharmaceutics),班克（Banker)和罗兹（Rhodes),马塞尔?德克公司（Marcel Dekker, Inc.) (1979);和古德曼（Goodman)和吉尔曼（Gilman)的治疗学的药物基础 (The Pharmaceutical Basis of Therapeutics)，第 6 版，麦克米伦出版公司（MacMillan Publishing Co.)，纽约（New York) (1980)，此二者其整体内容均以引用的方式并入。
[0070] 其它本发明的实施例包括如上所述制备的经活化脂肪酸，将其调配成用于口服投 与的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此些实施例中，活性化合物可与一或 多种惰性稀释剂（例如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。如在正常实践中一样，此些剂型也可包含 除惰性稀释剂外的额外物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，剂 型也可包含缓冲剂且可另外经制备具有肠溶涂层。
[0071] 呈固体剂型的经活化脂肪酸的制剂可有所变化。举例来说，在一个实施例中，经活 化脂肪酸的液体或明胶调配物可通过以下制备：将经活化脂肪酸与一或多种脂肪酸稀释剂 (例如那些上文所述者）组合，并添加增稠剂到液体混合物中以形成明胶。然后可将明胶囊 封于单位剂型中以形成胶囊。在另一实例性实施例中，如上所述制备的经活化脂肪酸的油 性制剂可经冻干以形成固体，所述固体可与一或多种医药上可接受的赋形剂、载剂或稀释 剂混合以形成片剂，且在再另一实施例中，油性制剂的经活化脂肪酸可经结晶以形成固体， 所述固体可与医药上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂组合以形成片剂。
[0072] 可用于口服投与经活化脂肪酸的其它实施例包括液体剂型。在此些实施例中，液 体剂型可包括含有此项技术中常用的惰性稀释剂（例如水）的医药上可接受的乳液、溶液、 悬浮液、糖浆和酏剂。此些组合物也可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂和甜味剂、调 味剂和加香剂。因此，例如，化合物可用适宜聚合或疏水材料（例如作为可接受油中的乳 液）或离子交换树脂调配，或作为微溶性衍生物（例如，微溶性盐）。其它适宜稀释剂包括 (但不限于）那些下文所描述者：
[0073] 植物油：如本文所用，术语"植物油"是指从植物油的乙氧基化形成的化合物或化 合物的混合物，其中至少一个聚乙二醇链共价键结到植物油。在一些实施例中，脂肪酸可 具有约12个碳到约18个碳之间。在一些实施例中，乙氧基化的量可在约2到约200、约5 到100、约10到约80、约20到约60或约12到约18个乙二醇重复单元变化。植物油可经 氢化或未经氢化。适宜的植物油包括（但不限于）蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、 花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苄基酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其它 适宜的植物油包括市售合成油，例如（但不限于）Migly 〇l?810和812(从诺贝尔炸药化 学公司（Dynamit Nobel Chemicals)，瑞士（Sweden)购得）、Neobee? M5(从德鲁化学公 司（Drew Chemical Corp.)购得）、Aloflne?(从嘉化学工业公司（Jarchem Industries) 购得）、Lubritab?系列（从JRS制药（JRS Pharma)购得）、Sterotex? (从阿比泰克公司 (Abitec Corp.)购得）、Softisan?154(从沙索公司（Sasol)购得）、Croduret?(从禾大 公司（Croda)购得）、Fancol?(从范宁公司（Fanning Corp.)购得）、Cutina? HR(从科宁 公司（Cognis)购得）、Simulsol?(从 CJ 彼得罗公司（CJ Petrow)购得）、EmCon? C0(从 阿米索公司（Amisol Co.)购得）、Lipvol? C0、SES和HS-K (从利波公司（Lipo)购得）和 Sterotex? HM(从比泰克公司购得）。其它适宜的植物油（包括芝麻油、菌麻油、玉米油和 棉籽油）包括那些在R. C.罗维（R. C. Rowe)和P. J.谢夫斯基（P. J. Shesky)，医药赋形剂 手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients), (2006)，第 5 版（其整体内容以引用 的方式并入本文中）中所列举者。适宜的聚乙氧基化植物油包括（但不限于）Cremaphor? EL或RH系列（从巴斯夫（BASF)购得）、Emulphor? EL-719 (从斯捷潘产品公司（St印an products)购得）和 Emulphor? EL_62〇P (从 GAF 购得）。
[0074] 矿物质油：如本文所用，术语"矿物质油"是指未精制和经精制（轻质）矿物质油二 者。适宜的矿物质油包括（但不限于）Avatech?等级（从阿凡达公司（Avatar Corp.)购 得）、Drakeol?等级（从潘若克公司（Penreco)购得）、Sirius?等级（从壳牌公司（Shell) 购得）和Citation?等级（从阿瓦特尔公司（Avater Corp.)购得）。
[0075] 蓖麻油：如本文所用，术语"蓖麻油"是指从蓖麻油的乙氧基化形成的化合物，其 中至少一个聚乙二醇链共价键结到蓖麻油。蓖麻油可经氢化或未经氢化，聚乙氧基化蓖麻 油的同义词包括（但不限于）聚烃氧基蓖麻油、氢化聚烃氧基蓖麻油、聚乙二醇丙三醇蓖麻 醇酸酯、聚乙二醇丙三醇羟基硬脂酸酯、聚烃氧基35蓖麻油和聚烃氧基40氢化蓖麻油。适 宜的聚乙氧基化蓖麻油包括（但不限于）Nikkol? HCO系列（从日高化学有限公司（Nikko Chemicals Co. Ltd.)购得），例如日高 HC0-30、HC-40、HC-50 和 HC-60 (聚乙二醇-30 氢化 蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油）； Emulphor? EL-719(菌麻油40摩尔-乙氧基化物，从斯捷潘产品公司购得）；Cremophore? 系列（从巴斯夫购得），其包括Cremophore RH40、RH60和EL35 (分别为聚乙二醇-40氢化 蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油）和Emulgin? R〇和HRE系 列（从科宁帕莫拉公司（Cognis PharmaLine)购得）。其它适宜的聚氧化乙烯菌麻油衍生 物包括那些在R. C.罗维和P. J.谢夫斯基，医药赋形剂手册，（2006)，第5版（其整体内容 以引用的方式并入本文中）中所列举者。
[0076] 固醇：如本文所用，术语"固醇"是指衍生自固醇分子的乙氧基化的化合物或化合 物的混合物。适宜的聚乙氧基化固醇包括（但不限于）PEG-24胆固醇醚，Solulan? C-24(从 爱美高公司（Amerchol)购得）；PEG-30胆固烷醇，Nikkol? DHC(从日高公司购得）；植物固 醇，GENER0L?系列（从汉高公司（Henkel)购得）；PEG-25植物固醇，Nikkol?BPSH-25(从 日高公司购得）；PEG-5大豆固醇，Nikkol? BPS-5(从日高公司购得）；PEG-10大豆固醇， Nikkol? BPS-10(从日高公司购得）；PEG-20大豆固醇，Nikkol?BPS-20(从日高公司购 得）；和PEG-30大豆固醇，Nikkol? BPS-30(从日高公司购得）。如本文所用，术语"PEG" 是指聚乙二醇。
[0077] 聚乙二醇：如本文所用，术语"聚乙二醇"或"PEG"是指含有式-〇-CH2-CH 2-的乙 二醇单体单元的聚合物。适宜的聚乙二醇看在聚合物分子的每一末端具有游离羟基，或可 具有一或多个经低碳数烷基（例如甲基）醚化的羟基。还适宜者是具有可酯化羧基的聚 乙二醇的衍生物。可用于本发明中的聚乙二醇可为具有任何链长度或分子量的聚合物，且 可包括支链。在一些实施例中，聚乙二醇的平均分子量为约200到约9000。在一些实施例 中，聚乙二醇的平均分子量为约200到约5000。在一些实施例中，聚乙二醇的平均分子量 为约200到约900。在一些实施例中，聚乙二醇的平均分子量为约400。适宜的聚乙二醇 包括（但不限于）聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二 醇-900。名称中破折号后的数字是指聚合物的平均分子量。在一些实施例中，聚乙二醇是 聚乙二醇-400。适宜的聚乙二醇包括（但不限于）Carbowax?和Carbowax? Sentry系列 (从陶氏公司（Dow)购得）、Lipoxol?系列（从邦泰（Brenntag)购得）、Lutrol?系列（从 巴斯夫购得）和Pluriol?系列（从巴斯夫购得）。
[0078] 丙二醇脂肪酸酯：如本文所用，术语"丙二醇脂肪酸酯"是指丙二醇或聚丙二醇与 脂肪酸之间所形成的单醚或二酯或其混合物。可用于递送丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括 (但不限于）那些本文所定义者。在一些实施例中，单酯或二酯是衍生自丙二醇。在一些 实施例中，单酯或二酯具有约1到约200个氧化丙烯单元。在一些实施例中，分子的聚丙二 醇部分具有约2到约100个氧化丙烯单元。在一些实施例中，单酯或二酯具有约4到约50 个氧化丙烯单元。在一些实施例中，单酯或二酯具有约4到约30个氧化丙烯单元。适宜的 丙二醇脂肪酸酯包括（但不限于）丙二醇月桂酸酯：Lauroglycol? FCC和90(从嘉法狮公 司（Gattefosse)购得）；丙二醇辛酸酯：Capryol? PGMC和90(从嘉法狮公司购得）；和丙 二醇二辛酰基癸酸酯：LabrafacTM PG(从嘉法狮公司购得）。
[0079] 硬脂酰基聚乙二醇甘油酯：硬脂酰基聚乙二醇甘油酯是指主要从硬脂酸或从主要 衍生自硬脂酸的化合物合成的聚乙二醇化甘油酯，但同样可使用其它脂肪酸或衍生自其它 脂肪酸的化合物。适宜的硬脂酰基聚乙二醇甘油酯包括（但不限于）Gducirc? 50/13(从 嘉法狮购得）。
[0080] 在一些实施例中，稀释剂组份包含以下各项中的一或多者：甘露醇、乳糖、鹿糖、麦 芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、 磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属铝硅酸盐。
[0081] 用于固体和/或液体剂型的实例性赋形剂或载剂包括（但不限于）：
[0082] 山梨糖醇：适宜的山梨糖醇包括（但不限于）PharmSorbidex E420(从嘉吉公 司（Cargill)购得）、Liponic70_NC 和 76-NC(从利普化学公司（Lipo Chemical)购得）、 Neosorb(从罗盖特公司（Roquette)购得）、Partech SI (从默克公司（Merck)购得）和 Sorbogem(从 SPI 多兀醇公司（SPI Polyols)购得）。
[0083] 淀粉、羟乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉包括（但不限于）那些在R. C.罗维和P. J.谢 夫斯基，医药赋形剂手册，（2006)，第5版（其整体内容以引用的方式并入本文中）中所述 者。
[0084] 崩解剂：崩解剂可包括以下中的一或多者：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素 钙、交联聚维酮（crospovidone)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、 基于食品酸味剂和碱性碳酸盐组份的发泡系统、粘土、滑石、淀粉、预胶凝淀粉、羟乙酸淀粉 钠、纤维素絮状物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙 或磷酸钙。
[0085] 本发明的再其它实施例包括经活化脂肪酸与其它活性剂（例如佐剂、蛋白酶抑制 剂或其它相容性药物或化合物）组合投与，其中此组合在实现本文所述方法的所要效应方 面视为合意或有利的。
[0086] 各种实施例的经活化脂肪酸可通过此项技术已知的任何方法来制备。举例来说， 在具体实施例中，经活化脂肪酸可衍生自天然来源，例如鱼油和植物油，其可含有经活化脂 肪酸且尤其硝基-脂肪酸和酮基脂肪酸，所述脂肪酸可从鱼油分离、纯化或浓缩。在其它实 施例中，经活化脂肪酸可通过以下制备：使天然存在的不饱和脂肪酸与一或多种含硝基化 合物、硝基生成剂和/或氧生成剂接触，且经活化脂肪酸可从所得油中分离、纯化或浓缩， 且在一些实施例中，此些方法可在一或多种辅助因子和/或催化剂的存在下实施。举例来 说，在某些实施例中，经活化脂肪酸可通过不饱和脂肪酸与一或多种硝基生成剂和/或氧 生成剂（例如氨或伯胺、分子氧）和氧化催化剂（如美国专利第4, 599, 430号中所描述者， 其整体内容以引用的方式并入）组合来制备。
[0087] 在一些实施例中，经活化脂肪酸的分离、纯化或浓缩可使用各种固相色谱方法来 实现，其可经受增加或减少极性的溶剂的梯度。在某实施例中，可使用亲和性法或共价加合 物方法。举例来说，在一些实例性实施例中，可使用经固定含硫醇化合物或色谱珠粒来从天 然或精制油浓缩经活化脂肪酸。在仍其它实施例中，天然或精制油或经浓缩、分离或纯化的 经活化脂肪酸可另外经处理以移除有害副产物和经氧化脂肪酸。
[0088] 在具体实施例中，经活化脂肪酸可通过包括以下步骤的方法来制备：
[0089] a)使不饱和脂肪酸与汞盐和硒化合物接触；
[0090] b)使来自步骤a)的中间体与可引入吸电子基团的试剂、酶或反应物；和
[0091] c)使来自步骤b)的中间体与氧化剂反应。不希望受理论约束，硒化合物（例如 PhSefc、PhSeCl、PhSe02CCF3、PhSe02H、PhSeCN等）可与不饱和脂肪酸的一或多个碳-碳双 键反应，以在可由汞盐（例如HgCl 2、Hg(N03)2、Hg(0Ac)2等）促进的反应中在脂肪酸上形成 三元环中间体，如下文反应的步骤I中所描绘：
[0092]

【权利要求】
1. 一种医药组合物，其包含： 有效量的一或多种经活化脂肪酸； 有效量的一或多种造影剂；和 医药上可接受的稀释剂、赋形剂、载剂或其组合。
2. 根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述造影剂包含泛影酸、碘帕醇、碘克沙 醇、碘海醇、碘克沙酸、碘佛醇、碘普胺、碘他拉酸和其组合。
3. 根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述医药组合物进一步包含具有一或多种 选自以下各项的未经活化脂肪酸的第二脂肪酸组份：亚油酸、α-亚油酸、亚油酸、油 酸、二十碳五烯酸ΕΡΑ、二十二碳六烯酸DHA或其衍生物。
4. 一种医药组合物，其包含： 有效量的一或多种经活化脂肪酸； 有效量的一或多种选自由以下各项组成的群组的第二药剂：细胞保护剂、血管紧张素 II抑制剂、血管紧张素转化酶ACE抑制剂和其组合；和 医药上可接受的稀释剂、赋形剂、载剂或其组合。
5. 根据权利要求4所述的医药组合物，其中所述一或多种第二药剂选自由氨磷汀、 2_巯基乙烷磺酸钠和其组合组成的群组。
6. 根据权利要求4所述的医药组合物，其中所述一或多种第二药剂选自由以下各项组 成的群组：厄贝沙坦、洛沙坦、雷米普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、苯那普利、卡托普 利、福辛普利、群多普利、莫西普利、培哚普利和其组合。
7. 根据权利要求4所述的医药组合物，其中所述医药组合物进一步包含具有一或多种 选自以下各项的未经活化脂肪酸的第二脂肪酸组份：亚油酸、α-亚油酸、亚油酸、油 酸、二十碳五烯酸ΕΡΑ、二十二碳六烯酸DHA或其衍生物。
8. -种治疗肾病变的方法，其包含向个体投与富含一或多种经活化脂肪酸的脂肪酸组 份。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述一或多种经活化脂肪酸选自由硝基亚油酸、 酮基亚油酸、硝基油酸和酮基油酸组成的群组。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中所述脂肪酸组份是硝基油酸。
11. 根据权利要求8所述的方法，其进一步包含投与造影剂。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中投与造影剂的所述步骤是在投与所述经活化脂 肪酸之前、与所述经活化脂肪酸同时、在投与所述经活化脂肪酸之后或其组合发生。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述造影剂包含泛影酸、碘帕醇、碘克沙醇、碘 海醇、碘克沙酸、碘佛醇、碘普胺、碘他拉酸和其组合。
14. 根据权利要求8所述的方法，其进一步包含投与一或多种选自由以下各项组成的 群组的第二药剂：细胞保护剂、血管紧张素 II抑制剂、血管紧张素转化酶ACE抑制剂和其组 合。
15. 根据权利要求8所述的方法，其进一步包含与使用所述经活化脂肪酸治疗同时或 在相同的疗程内投与一或多种选自由氨磷汀、2-巯基乙烷磺酸钠和其组合组成的群组的第 二药剂。
16. 根据权利要求8所述的方法，其进一步包含与使用所述经活化脂肪酸治疗同时或 在相同的疗程内投与一或多种选自由以下各项组成的群组的第二药剂：厄贝沙坦、洛沙坦、 雷米普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、苯那普利、卡托普利、福辛普利、群多普利、莫西 普利、培哚普利和其组合。
17. 根据权利要求8所述的方法，其中所述脂肪酸组份包含在包含以下各项的医药组 合物中： 所述一或多种经活化脂肪酸；和 医药上可接受的稀释剂、载剂、赋形剂或其组合。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述医药组合物进一步包含具有一或多种选 自以下各项的未经活化脂肪酸的第二脂肪酸组份：亚油酸、α-亚油酸、亚油酸、油酸、 二十碳五烯酸ΕΡΑ、二十二碳六烯酸DHA或其衍生物。
19. 根据权利要求8所述的方法，其中所述肾病变包含尿道或肾脏损伤或损害。
20. 根据权利要求8所述的方法，其中所述肾病变包含高钙血症、高尿酸血症、溶菌酶 尿、弥散性血管内凝血病、免疫复合物介导的肾小球病、副蛋白相关的肾病变、淀粉样变性 和尿道感染或其任何组合。
21. 根据权利要求8所述的方法，其中所述肾病变包含化学疗法诱导的肾病变、辐射诱 导的肾病变、造影剂诱导的肾病变、癌症相关的微血管病性溶血和微小病变型肾炎。
22. 根据权利要求8所述的方法，其进一步包含投与至少一种化学治疗剂。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中投与至少一种化学治疗剂的所述步骤是与投与 富含一或多种经活化脂肪酸的所述脂肪酸组份同时实施。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 烷基化剂、抗代谢剂、生物碱和萜烯、拓扑异构酶抑制剂、抗生素、单克隆抗体、类固醇、酪氨 酸激酶抑制剂、激素、造影剂、非类固醇消炎药NSAID、环加氧酶-II COX-2抑制剂、血管紧 张素转化酶ACE抑制剂、血管紧张素 II受体阻断剂ARB、锂和其组合。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春花生物碱、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛、伊立替康、拓 扑替康、安吖啶、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、地塞米松、非那雄胺、 芳香酶抑制剂、他莫昔芬、戈舍瑞林和其组合。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 顺钼、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡钼、奥沙利钼和其组合。
27. 根据权利要求23所述的方法，其中所述化学治疗剂是辐射。
28. -种制造可用于治疗肾病变的医药组合物的方法，其包含使脂肪酸组份富含一或 多种经活化脂肪酸的步骤。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述一或多种经活化脂肪酸选自由硝基亚油 酸、酮基亚油酸、硝基油酸和酮基油酸组成的群组。
30. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脂肪酸组份是硝基油酸。
31. 根据权利要求28所述的方法，其中所述医药组合物是在受试者接受造影剂之后、 与所述受试者接受造影剂同时或其组合投与所述受试者。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述造影剂包含泛影酸、碘帕醇、碘克沙醇、碘 海醇、碘克沙酸、碘佛醇、碘普胺、碘他拉酸和其组合。
33. 根据权利要求28所述的方法，其进一步包含一或多种选自由以下各项组成的群组 的第二药剂：细胞保护剂、血管紧张素 II抑制剂、血管紧张素转化酶ACE抑制剂和其组合。
34. 根据权利要求28所述的方法，其进一步包含一或多种选自由氨磷汀、2-巯基乙烷 磺酸钠和其组合组成的群组的第二药剂。
35. 根据权利要求28所述的方法，其进一步包含一或多种选自由以下各项组成的群组 的第二药剂：厄贝沙坦、洛沙坦、雷米普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、苯那普利、卡托 普利、福辛普利、群多普利、莫西普利、培哚普利和其组合。
36. 根据权利要求28所述的方法，其中所述脂肪酸组份包含在包含以下各项的医药组 合物中： 所述一或多种经活化脂肪酸；和 医药上可接受的稀释剂、载剂、赋形剂或其组合。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述医药组合物进一步包含具有一或多种选 自以下各项的未经活化脂肪酸的第二脂肪酸组份：亚油酸、α-亚油酸、亚油酸、油酸、 二十碳五烯酸ΕΡΑ、二十二碳六烯酸DHA或其衍生物。
38. 根据权利要求28所述的方法，其中所述医药组合物可用于治疗肾病变，所述肾病 变包含尿道或肾脏损伤或损害、高钙血症、高尿酸血症、溶菌酶尿、弥散性血管内凝血病、免 疫复合物介导的肾小球病、副蛋白相关的肾病变、淀粉样变性和尿道感染或其任何组合。
39. 根据权利要求28所述的方法，其中所述医药组合物可用于治疗化学疗法诱导的肾 病变、辐射诱导的肾病变、造影剂诱导的肾病变、癌症相关的微血管病性溶血和微小病变型 肾炎。
40. 根据权利要求28所述的方法，其进一步包含至少一种化学治疗剂。
41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 烷基化剂、抗代谢剂、生物碱和萜烯、拓扑异构酶抑制剂、抗生素、单克隆抗体、类固醇、酪氨 酸激酶抑制剂、激素、造影剂、非类固醇消炎药NSAID、环加氧酶-II COX-2抑制剂、血管紧 张素转化酶ACE抑制剂、血管紧张素 II受体阻断剂ARB、锂和其组合。
42. 根据权利要求40所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春花生物碱、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛、伊立替康、拓 扑替康、安吖啶、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、地塞米松、非那雄胺、 芳香酶抑制剂、他莫昔芬、戈舍瑞林和其组合。
43. 根据权利要求40所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下各项组成的群组： 顺钼、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡钼、奥沙利钼和其组合。
44. 根据权利要求40所述的方法，其中所述化学治疗剂是辐射。
【文档编号】A61K49/04GK104220060SQ201280057123
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月11日
【发明者】丹尼尔·约瑟夫·库欣 申请人:康普莱萨公司