专利名称：具有抗衰老活性的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗衰老活性的药物，特别是涉及表1所列的低极性人参皂苷。所述的低极性人参皂苷在结构上均属20位碳上无糖基的人参皂苷，具有拮抗性激素降解、提高性激素血浆水平的活性，从而发挥抗衰老的功效。
背景技术：
人参药用在我国已有数千年的历史，其具有多种生理和药理作用，如抗肿瘤、增强免疫、改善微循环、平稳血压、调节血糖、降血脂、安神、抗衰老、抗紧张、调节消化机能、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆及学习能力等。但是，多年来，人参的多种药理活性一直面临有效成分不明，机理不清的质疑。
目前公认人参皂苷是人参的有效成分，但是，天然人参皂苷均为水溶性化合物，被肠道吸收的能力极差，难以入血发挥药效作用。人参的药用形式有鲜参、白参和红参，三者的关系是鲜参经常温干燥获白参，而经蒸制后干燥为红参。使用经验和药学研究表明红参的药效高于白参和鲜参。现代研究证明红参的独特药效得益于其中含特有的Rg2、Rg3、Rh类、Rk类和多炔类化合物如人参炔醇等天然微量或稀有成分。另外，国外研究发现，天然人参皂苷肠道菌代谢产物是人参真正的药理活性成分。
在中老年人群中，随着年龄的增长，人体下丘脑-垂体-性腺轴的所有环节中均易发生不同程度的异常，男性发生男子睾酮部分缺乏(partical androgendeficiency in aging male，PADAM。有时亦称男子更年期，andropause or malemenopause)综合症，女性发生更年期综合症。男性PADAM和女性更年期均是因血清游离性激素(睾丸激素或雌激素)水平大幅度下降所致。老年人血清游离性激素(睾丸激素或雌激素)水平大幅度下降为三大原因所致(1)50岁以后性激素的分泌明显下降，尤其是70岁以后达到最低水平；(2)血清性激素结合蛋白(SHBG)水平随年龄逐步增加，致使游离性激素的下降幅度大于总睾酮的下降幅度；(3)老年人肝脏CYP450酶性显著高于中青年人，致使性激素分解代谢加强，加大了游离性激素的下降幅度。
目前，男性PADAM和女性更年期主要采用性激素替代疗法。性激素替代疗法有其本身的缺陷如睾丸激素治疗可能会导致红细胞增多症和睡眠呼吸暂停综合征，这对心脏储备功能下降的老年男子会造成损害。有报道，睾丸激素增加良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)和前列腺癌的风险；雌激素治疗显著增加女性的心脏病、中风、血凝块和乳腺癌的发病率。更为严重的是在男性PADAM和女性更年期早期采用性激素替代疗法，将加速下丘脑-垂体-性腺轴的调节异常，造成恶性循环。
发明的技术内容本发明旨在提供具有抗衰老活性的药物，为男性PADAM和女性更年期早期提供一种更为安全有效治疗方法。该类具有抗衰老活性的药物为一种或多种在20位碳上无糖基的低极性人参皂苷，具有拮抗性激素降解、提高性激素血浆水平的活性，所提升的激素一方面发挥直接抗衰老作用，一方面形成负反馈阻断下丘脑-垂体-性腺轴调节异常的恶性循环，从而发挥抗衰老的功效。
所述的低极性人参皂苷包括列于表1中的低极性人参皂苷的一种或多种表1具有抗衰老活性的低极性人参皂苷
其化学结构式为
Glcβ-D-glucopyranosyl；Arapα-L-arabinopyranosyl；Xylβ-D-xylopyranosyl；Arafα-D-arabinofuranosyl；Rha-L-rhamnopyranosyl；Ac6’-O-Acetyl.
本发明具有抗衰老活性的药物中，所述低极性人参皂苷可以是天然或化学合成的前体化合物或衍生物经过口服后的胃酸或/和肠道菌等转化后产生。
本发明具有抗衰老活性的药物中，抗衰老作用可通过使用一种或多种低极性人参皂苷实现，剂量以总低极性人参皂苷计为1-50mg/Kg/天。
本发明具有抗衰老活性的药物中，低极性人参皂苷可与任何法定药用配合剂和赋形剂制成各种药用剂型的制剂。
本发明具有抗衰老活性的药物中，低极性人参皂苷可单独使用，也可与目前市场上用于抗衰老的激素类(如睾丸激素或雌激素)和抑制前列腺增生的药物(如睾酮5α还原酶抑制剂)制成复方制剂。
本发明具有抗衰老活性的药物中，所述剂型为口服、注射或局部用药剂型的任何一种。
本发明具有抗衰老活性的药物中，口服剂型可为片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、醑剂、糖浆或柠檬水剂等。
本发明具有抗衰老活性的药物中，注射剂型可为水剂、悬浊液或脂质体溶液等。
本发明具有抗衰老活性的药物中，局部用药剂型可为软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂或乳剂等。
本发明具有抗衰老活性的药物中，赋形剂可以是下列中的一种或多种(a)口服剂型的粉状赋形剂如乳糖、结晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、碳酸钙、合成或天然的二氧化铝、干燥的氢氧化铝，硬脂酸镁、碳酸氢钠和表面活性剂如磷脂、胆酸、Cremorphor、polysorbate(Tween)80、Pluronic L64和poloxamor等；(b)局部用药剂型的粉状赋形剂如氧化锌、滑石、淀粉、高陶土、硼酸盐粉末、硬脂酸锌、硬脂酸镁、碳酸镁、沉淀碳酸钙、碱式没食子酸铋、硫酸钾铝粉末和表面活性剂如磷脂、胆酸、Cremorphor、polysorbate(Tween)80、PluronicL64和poloxamor等等；(c)液体用赋形剂如水、甘油、丙二醇、甜味糖浆、乙醇、脂肪油、乙烯甘油、聚乙二醇、山梨醇；软膏用赋形剂，如混合脂肪，脂肪油、羊毛脂、凡士林、甘油、蜡、日本蜡、石蜡、硫酸石蜡、树脂、高级醇、塑料、乙二醇、水或表面活性剂(包括脂溶基、水溶基和悬浮基，如和表面活性剂如磷脂、胆酸、Cremorphor、polysorbate(Tween)80、Pluronic L64和poloxamor)等。
本发明所提供的低极性人参皂苷，其CYP 450酶活性抑制特征在于(1)仅有20位碳上无糖基的低极性人参皂营具有抑制作用；(2)抑制强度与糖基数量成反比；(3)三醇型人参皂苷的抑制作用大于二醇型人参皂苷。
本发明明确了人参的抗衰老的有效成分及其抗衰老机理，提供了具有抗衰老活性的低极性人参皂苷，为男性PADAM和女性更年期早期提供了一种更为安全有效治疗方法。该类低极性人参皂苷具有拮抗性激素降解、提高性激素血浆水平的活性，从而发挥抗衰老的功效。
具体实施例方式实施例1原人参三醇对血清雄性激素水平影响a)、方法以雄性小鼠为实验动物，以悬吊应激法制成血浆低水平睾酮的动物模型，静脉给予不同剂量PPT，放射免疫方法检测血清中睾酮浓度以考察化合物对血清中雄激素水平的影响。
b)、实验结果如表2所示表2.PPT对血清睾酮水平的影响
#与对照组比，P＜0.05；##与对照组比，P＜0.01*与低水平睾酮组比，P＜0.05；**与低水平睾酮组比，P＜0.01结果表明，PPT能显著提高血中睾酮水平，并且提高水平与给药剂量成正比。
实施例2各组方对血清雄激素水平影响a)、方法以雄性小鼠为实验动物，以悬吊应激法制成血浆低水平睾酮的动物模型，给予人参皂苷和睾酮的不同组方，放射免疫方法检测血清中睾酮浓度以考察化合物对血清中性激素水平的影响。
b)、实验结果如表3所示表3.各组方对血清睾酮水平的影响
#与对照组比，P＜0.05；##与对照组比，P＜0.01*与低水平睾酮组比，P＜0.05；**与低水平睾酮组比，P＜0.01结果表明，静脉给药多种低级性人参皂苷能够拮抗雄激素代谢、提高雄激素血浆水平，其效应顺序为PPT＞PPD＞PT＞PD＞Rh1＞Rh2＞Rg2＞F4＞RK1。而天然人参皂苷Rb1，Rb2，Rc为主的组方无此活性。
实施例3原人参三醇对血清雌激素水平影响a)、方法以雌性小鼠为实验动物，以去卵巢法制成血浆低水平雌激素的动物模型，静脉给予不同剂量PPT，放射免疫方法检测血清中雌二醇及孕酮浓度以考察化合物对血清中雌激素水平的影响。
b)、实验结果如表4所示表4.PPT对血清雌激素水平的影响
#与对照组比，P＜0.05；##与对照组比，P＜0.01
*与去势组比，P＜0.05；**与去势组比，P＜0.01结果表明，PPT能显著提高血中雌二醇及孕酮水平，并且提高水平与给药剂量成正比。
实施例4各组方对血清雌激素水平影响a)、方法以雌性小鼠为实验动物，以去卵巢法制成血浆低水平雌激素的动物模型，给予人参皂苷和雌二醇的不同组方，放射免疫方法检测血清中雌二醇及孕酮浓度以考察化合物对血清中雌激素水平的影响。
b)、实验结果如表5所示表5.各组方对血清雌激素水平的影响
#与对照组比，P＜0.05；##与对照组比，P＜0.01*与去势组比，P＜0.05；**与去势组比，P＜0.01
结果表明，静脉给药多种低级性人参皂苷能够拮抗雌激素代谢、提高雌激素血浆水平，其效应顺序为PPT＞PPD＞PD＞PT＞Rh2＞Rh1＞Rg2＞F4＞RK1。而天然人参皂苷Rb1，Rb2，Rc为主的组方无此活性。
实施例5CYP450抑制活性a)、方法分别以大鼠肝微粒体、人肝微粒体及重组人CYP3A4为实验体系，以睾酮6β-羟基化反应来指示CYP3A的活性，加入100μM人参皂苷(S-Rg3为1μM，PT及PPT为20μM)检测其对CYP3A活性的抑制，CYP3A的特异抑制剂酮康唑(KTZ)作为阳性对照，37℃反应10分钟，HPLC检测。
b)、实验结果如表6所示。
表6.人参皂苷对CYP3A的抑制作用
*与对照组比，P＜0.01结果表明，人参皂苷Rd、S-Rg3、Rh2、PPD、Rg2、Rh1、PT、PPT、F4、RK1对CYP3A有抑制作用。
权利要求
1.一种具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述药物为一种或多种在20位碳上无糖基的低极性人参皂苷，具有拮抗性激素降解、提高性激素血浆水平的活性。
2.按照权利要求1所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述的低极性人参皂苷包括以下低极性人参皂苷的一种或多种(1)三醇型人参皂苷苷元原人参三醇(protopanaxatriol，PPT)；(2)三醇型人参皂苷苷元衍生物人参三醇(panaxatriol，PT)；3β，6α，12β-三羟-20(21)，24(25)-二烯-达玛烷[dammar-3β，6α，12β-trihydroxyl-20(21)，24(25)-diene，简称Δ20(21)-PPT]；3β，6α，12β-三羟-20(22)，24(25)-二烯-达玛烷[dammar-3β，6α，12β-trihydroxyl-20(22)，24(25)-diene，简称Δ20(22)-PPT]；(3)20位羟基游离的三醇型人参皂苷20-(R)-Rg2、20-(S)-Rg2、20-(R)-Rh1和20-(S)-Rh1；(4)20位烯键的三醇型人参皂苷Δ20(21)-三醇型人参皂苷Rg6、Rk3、Rs7；Δ20(22)-三醇型人参皂苷F4、Rh4、Rs6；(5)二醇型人参皂苷苷元原人参二醇(protopanaxadiol，PPD)；(6)二醇型人参皂苷苷元衍生物人参二醇(panaxadiol，PD)；3β，12β-二羟-20(21)，24(25)-二烯-达玛烷[dammar-3β，12β-dihydroxyl-20(21)，24(25)-diene，简称Δ20(21)-PPD]；3β，12β-二羟-20(22)，24(25)-二烯-达玛烷[dammar-3β，12β-dihydroxyl-20(22)，24(25)-diene，简称Δ20(22)-PPD]；(7)20位羟基游离的二醇型人参皂苷人参皂苷20-(R)-Rg3、20-(S)-Rg3、20-(R)-Rh2和20-(S)-Rh2；(8)20位烯键的二醇型人参皂苷Δ20(21)-二醇型人参皂苷Rk1、Rk2、Rs5；Δ20(22)-二醇型人参皂苷Rg5、Rh3、Rs4。
3.按照权利要求1和2所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述低极性人参皂苷是天然或化学合成的前体化合物或衍生物经过口服后在胃酸或/和肠道菌作用下转化产生的。
4.按照权利要求1和2所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述的低极性人参皂苷，剂量以总低极性人参皂苷计为1-50mg/Kg/天。
5.按照权利要求1和2所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述低极性人参皂苷与任何法定药用配合剂和赋形剂制成各种药用剂型的制剂。
6.按照权利要求5所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述低极性人参皂苷与目前市场上用于抗衰老的激素类和抑制前列腺增生的药物制成复方制剂。
7.按照权利要求6所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述剂型为口服、注射或局部用药剂型的任何一种。
8.按照权利要求6所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述口服剂型包括片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、醑剂、糖浆、柠檬水剂。
9.按照权利要求6所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述注射剂型包括水剂、悬浊液、脂质体溶液。
10.按照权利要求6所述具有抗衰老活性的药物，其特征在于所述局部用药剂型包括软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂、乳剂。
全文摘要
本发明涉及具有抗衰老活性的药物，为一种或多种在20位碳上无糖基的低极性人参皂苷，具有拮抗性激素降解、提高性激素血浆水平的活性，从而发挥抗衰老的功效。该类低极性人参皂苷可以是天然或化学合成的前体化合物或衍生物经过口服后的胃酸或/和肠道菌等转化后产生的。本发明为男性PADAM和女性更年期早期提供了一种更为安全有效治疗方法。可单独使用，发挥其抗衰老的疗效，也可与目前市场上用于抗衰老的激素类和抑制前列腺增生的药物制成复方制剂，可在保持疗效的同时，减少激素类药物的用量，降低了性激素替代疗法的副作用。本发明既可应用于药物，也可开发成保健品，有广阔的应用前景。
文档编号A61P43/00GK1795868SQ20041010045
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月23日 优先权日2004年12月23日
发明者杨凌, 刘勇, 何克江 申请人:中国科学院大连化学物理研究所