专利名称：治疗肝病的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医用配制品技术领域，特别涉及一种治疗肝病的药物。
背景技术：
引发肝硬化原因很多，常见的有(1)病毒性肝炎肝硬化，占我国肝硬化病因的40-65％，主要因乙、丙、丁型肝炎病毒引起，其中最常见的为乙型肝炎病毒肝硬化；(2)酒精性肝硬化，占我国肝硬化的7％，近几年有升高趋势；(3)寄生虫性肝硬化，我国多见吸血虫性肝硬化，据1986年世界卫生组织报道，全球有1亿64万人感染血吸虫病；(4)其他，如药物性肝硬化、代谢性肝硬化等，在肝炎患者中，约10-20％为药物性肝病。不论何种病因引起的肝硬化，其肝脏病理改变基本相同，都是致肝硬化因子长期反复损伤肝细胞，使肝细胞发生变性、坏死，肝脏结缔组织增生，早期出现肝纤维化，继而发展为肝硬化或者肝癌。
据1978年55个国家向世界卫生组织提供的数据，每年全世界死于肝硬化的人数超过31万，近几年已增加到50万，全球患肝硬化人数达250万。但是，现代医学对肝硬化缺乏效治疗方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种能有效治疗肝硬化、肝腹水的治疗肝病的药物。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案治疗肝病的药物，由以下重量份数的成分制成西洋参150-250份、鳖甲80-100份、水蛭100-150份、土鳖虫100-150份、血竭100-150份、炮三甲75-100份、三七100-150份、西红花80-100份、鸡血藤75-100份、益母草150-250份、柴胡50-75份、郁金75-100份、炒白术80-100份、陈皮50-75份、大麦芽200-300份、丹参150-250份、黄芪100-150份。
所有成分制成细粉、过100目筛，水泛为丸、烘干。
前八味成分制成细粉、过100目筛；后九味成分冷水浸泡0.5-2小时、水煎0.5-2小时倒出药液，药渣加水煎0.5～1小时倒出药液，合并药液蒸发浓缩成膏状；将细粉与浓缩膏混合制成浓缩丸或制片、烘干。
本发明药物服用方法为以浓缩丸(片)为例，每日三次，每次5-6克生药口服，三个月1疗程。服药期间忌生冷、油腻及刺激性食物，有腹水者忌盐，低蛋白血症严重者适当补充蛋白，严重腹水者可加双氢克尿塞和安体舒通。
河南医科大学医学实验中心用四氯化碳造成家兔动物肝硬化模型，然后用本发明药物(产品名称软肝消胀丸)治疗家兔70天(0.1克/天·千克家兔)。处死家兔，解剖肝脏、切片，作病理观察，结果证明加兔肝硬化病变均减轻或者基本消除。
河南医科大学医学实验中心根据卫生部《新药审批办法(有关中药部分的修订和补充规定)》(1992年)和《药理实验方法学》(徐叔云主编，人民出版社1991年第2版)对本发明药物(产品名称软肝消胀丸)进行了急性毒性试验和长期毒性试验。
急性毒性试验如下1、半致死量(LD50)测定1.1动物封闭群昆明种小鼠50只，体重18.8±0.4g，由河南省实验动物中心提供，经一周检疫后，随机分成5组，每组10只，雌雄各半分盒喂养，每盒5只，动物室装有空调。室温25±1℃，湿度50％，明暗各12小时。
1.2药物本发明药物，经粉碎过筛用其细粉作试验用，由于本品不溶于水，用0.3％羧甲基纤维素钠水溶液调配成所需浓度混悬液。
1.3方法按改良Karber氏法进行。动物实验前禁食12小时，自由饮水，给药方法为灌胃。剂量比值k＝0.8，按12.00g/kg、9.60g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.92g/kg 5个剂量水平分别灌胃给各组动物。灌胃量0.4ml/10g体重。观察一次灌胃不同剂量药物后动物产生的毒性反应，记录用药后7天内不同组动物死亡数，据此测定其经口半数致死量(LD50)。
1.4结果各组动物未出现不良反应或死亡。因受药物混悬液体积限制，无法求出一次经口LD50，随改作最大耐受量试验。
2、最大耐受量测定2.1动物昆明种小鼠40只，体重18.5±0.8g，雌雄各半，喂养条件同上。
2.2药物同LD50测定，浓度20％(W/V)2.3药量及用法一次灌胃量0.4ml/10g体重，一日三次，总量达1.2ml/10g/d，相当于原药24g/kg/d，动物在7天内仍未出现毒性反应或死亡。
2.4结果一日内最大耐受量等于24g/kg，约相当于临床量的96倍。根据急性毒性分级标准，属无毒级药物。
长期毒性试验如下1、材料和方法1.1动物Sprague-Dowley大鼠，购自河南省实验动物中心，经一周检疫后将动物随机分组，每组20只，雌雄各半。动物饲养在装有空调的动物房内，室温25±1℃，湿度50％，明暗各12小时。
1.2药物、剂量及分组药物本发明药物经粉碎、过筛后用0.3％羧甲基纤维素钠水溶液调配成20.0％(W/V)浓度混悬液供试验用。
用药剂量及分组该制剂不能测出经口LD50，参照该药小鼠一日内最大耐受量确定的两个剂量水平如下高剂量组为5.0g/kg，相当于临床用量的20倍；低剂量组为2.5g/kg。每日灌胃一次，连续9周。本实验同时设对照组，仅灌胃等容积0.3％羧甲基纤维素钠水溶液。
1.3试验周期临床试验给药期4周。按照“动物实验连续给药应为临床试验给药期的二倍以上”(卫生部《新药审批办法》P211)要求，本长期毒性试验中动物连续给药期设计为9周。
1.4观察指标1.4.1一般情况包括动物外观、进食量、呼吸活动及大小便等，体重测量在试验头四周每隔3天一次，以后每隔一周一次。
1.4.2血液检查包括血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC+DBC)及血小板(Pl)计数，每只动物均于实验前、中、末各检测一次，分别求出各组动物每次检查数值(X±S)。
1.4.3肝、肾功能包括血清谷丙转氨酶(SGPT)及血尿素氮(BUN)测定。前者用赖氏法，后者用二乙酰-肟法测定，每只动物均于实验前、中、末各检测一次，分别求出各组动物每次检查结果(X±S)。
1.4.4病理学检查试验结束时，处死各组动物作尸体解剖，肉眼观察心、肺、肝、肾、胃、肠及睾丸或卵巢有无病理改变，而后对上述脏器取标本，经10％甲醛液固定，石腊包埋，切片，HE染色，用光镜作病理组织学检测。
2、结果2.1动物一般情况整个试验期内，各组动物一般情况良好，无精神不振、反应迟钝等现象。从表1可见，雄性用药组体重增加比较慢，其中雄性高剂量组体重净增值比雄性对照组少21克，但经统计学处理，差异无显著性(P＞0.05)。
2.2血液检查每只动物均于实验前、中、末不同时期化验血象结果列于表2中。表2显示，用药组动物血象与相应对照组动物比较，数值相近，差异均无显著性(P＞0.05)。提示长期服用本发明药物对造血功能无抑制作用。
2.3肝、肾功能表3为各组动物实验前、中、末检查的SGPT和BUN(x±S)。各组动物化验结果均在正常范围内。用药组试验前后自身比较或者与对照组比较，均无显著性差异(P＞0.05)。表明长期服用本发明药物对肝、肾无毒副作用。
2.4病理学检查试验结束时，处死各组动物，肉眼检查主要脏器(心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、睾丸或卵巢)，并取标本作组织学检查，各用药组动物与对照组比较未发现明显差异(P＞0.05)。
3、结论用本发明药物给大鼠灌胃每日一次，连续9周，高剂量和低剂量组动物的一般情况、体重净增率、血象、肝功能、肾功能以及病理组织学检查结果与对应对照组比较，差异均无显著性。试验结果表明，按照上述剂量，长期(9周)连续服用不会产生蓄积性毒性。
表1本发明药物灌胃对大鼠体重影响(单位g)
表2本发明药物灌胃对大鼠血象影响
注N＝中性粒细胞，A＝酸性粒细胞，B＝碱性粒细胞，L＝淋巴细胞，M＝单核细胞。
表3本发明药物灌胃对大鼠肝肾功能影响
发明人利用本发明药物(产品名称软肝消胀丸)在郑州市二七人民医院治疗肝硬化腹水患者100余例，记录较完整者50例，临床应用观察总结如下1、临床资料本组50例均为门诊病人，且经西药治疗一年以上效果不佳者。其中，男39例、女11例，男、女之比为3.5∶1，年龄32-66岁，平均41岁，病程2-14年，平均7年。早期肝硬化(无腹水期)21例，晚期肝硬化(腹水期)29例。中医分型肝郁脾虚型15例，气滞血瘀型6例，肝郁气滞、脾虚湿阻型16例，气虚血瘀、水湿泛滥型13例。
诊断标准(参照1990年5月上海第六届全国病毒性肝炎会议等标准自拟)(1)有病毒性肝炎、营养不良、饮酒嗜好、服药及血吸虫病有关的病史；(2)症状食欲不振，乏力，恶心，腹胀及体重减轻；(3)体征贫血，肝病面容，黄疸，肝掌，蜘蛛痣，乳房发育，肝肿大(早期)，脾肿大，腹壁静脉曲张，腹水征阴性或阳性；(4)肝功能异常白蛋白降低，球蛋白升高，白球比倒置，凝血酶原时间延长，黄疸指数或血清总胆红素升高，转氨酶升高；(5)辅助检查胃镜、钡透提示食管静脉曲张，超声波提示参考性的密集中小波、微小波，门静脉、脾静脉增宽。
治疗方法本发明药物(药品名称-软肝消胀丸)每日三次，每次5-6克生药口服，三个月1疗程，本组均服药2个疗程以上。服药期间忌生冷、油腻及刺激性食物，有腹水者忌盐，低蛋白血症严重者适当补充蛋白，严重腹水者可加双氢克尿塞和安体舒通。
疗效评价标准分四级(1)临床治愈临床症状全部消失，三个月内无复发，食量达正常标准，肝功能恢复正常，能胜任一般劳动；(2)显效临床症状消失，食量达正常标准，肝功能基本恢复正常，脾脏明显缩小(但未恢复正常)，门静脉、脾静脉宽度较治疗前有缩窄；(3)有效临床症状基本消失，偶有腹胀，肝功能基本不正常，脾脏缩小不明显，门静脉、脾静脉宽度无变化；(4)无效治疗前后主要症状、体征及实验诊断无明显变化。
疗效分析
中医分型与疗效关系表
本组总有效率为临床治愈率+显效率+有效率＝88％。从各型总有效率看，肝郁脾虚型93.3％，效果最好；气滞血瘀型次之，为83.3％；气虚血瘀、水湿泛滥型76.9％，最差。经统计学处理，各型总有效率相比无显著性差异(P＞0.05)。表明本发明药物对各型肝硬化及肝腹水，均有肯定疗效，有推广价值。
2、体会肝硬化或肝硬化腹水属中医“单腹胀”、“水臌”范畴，病位在肝、脾、肾三脏，其转变关系是肝-脾-肾-心，这与本病一般临床表现为先有肝、脾肿大，然后出现消化道症状，小便不利、腹水，最后出现昏迷的过程基本一致。其性质属于正虚邪实，腹水的成因是在正气虚衰的基础上气滞、血瘀、水停的结果。这也与本病临床症状一般均先有全身虚弱症状，后出现腹大青筋、小便不利的过程基本一致。在治疗上首先要辨明本虚，本虚虽有气虚、阴虚、阳虚、血虚之分，但临床以气虚尤其脾虚最为常见，本组50例患者，均有脾气虚表现。因此在治疗上，健脾益气应贯彻始终。标实有三大主症，即腹大、腹胀和痞块(脾大)，腹胀是气之，腹大是水停，痞块是血瘀，腹水之形成病在于水而根在于血，是血瘀的结果。其演变过程为血瘀导致水停，水停导致气滞。故肝腹水的治疗大法为化瘀、利尿、利气。化瘀是利水的关键，而行气又是化瘀的动力，气行则血行，气滞则血瘀，这与西医改善肝、肾微循环一致。
根据肝硬化(腹水)本虚标实的病机特点，其治疗原则为标本同治，攻补兼施，以健脾益气、活血化瘀、软坚散结、理气除湿为原则组方。本发明以西洋参、白术等为君，益气健脾、除湿和胃；以陈皮等为臣，理气解瘀、散结消胀、调和肺腑；以血竭、三七、丹参等活血化瘀、破血消瘀、疏通肺腑、通利经络；以穿山甲、鳖甲等软坚散结滋阴，以大麦芽等为使，消食和胃、善发生气。本发明组方科学、合理，可有效改善肝脏微循环，促进肝细胞功能恢复，增强机体免疫力，抑制肝内结蒂组织增生。
具体实施例方式
实施例1、治疗肝病的药物，由以下重量份数的成分制成西洋参150份、鳖甲80份、水蛭100份、土鳖虫100份、血竭100份、炮三甲75份、三七100份、西红花80份、鸡血藤75份、益母草150份、柴胡50份、郁金75份、炒白术80份、陈皮50份、大麦芽200份、丹参150份、黄芪100份。所有成分制成细粉、过100目筛，水泛为丸、烘干、装瓶、装箱、灭菌备用。每丸0.1克，每瓶200丸。
实施例2、本实施例中，各成分重量份数为西洋参200份、鳖甲100份、水蛭150份、土鳖虫150份、血竭150份、炮三甲100份、三七150份、西红花100份、鸡血藤100份、益母草250份、柴胡75份、郁金100份、炒白术100份、陈皮75份、大麦芽300份、丹参200份、黄芪150份。其他同实施例1。
实施例3、本实施例中，各成分重量份数为西洋参100份、鳖甲90份、水蛭120份、土鳖虫130份、血竭120份、炮三甲90份、三七120份、西红花85份、鸡血藤90份、益母草200份、柴胡60份、郁金85份、炒白术90份、陈皮65份、大麦芽250份、丹参200份、黄芪120份。其他同实施例1。
实施例4、本实施例中，前八味成分制成细粉、过100目筛；后九味成分冷水浸泡1小时、水煎1小时倒出药液，药渣加水煎1小时倒出药液，合并药液蒸发浓缩成膏状；将细粉与浓缩膏混合制成浓缩丸或制片、烘干、装瓶、装相、灭菌备用。每丸0.1克，每瓶100丸。各成分重量分数同实施例1。
实施例5、本实施例中，各成分重量分数同实施例2，其他同实施例4。
实施例6、本实施例中，各成分重量分数同实施例3，其他同实施例4。
权利要求
1.治疗肝病的药物，其特征在于，由以下重量份数的成分制成西洋参150-250份、鳖甲80-100份、水蛭100-150份、土鳖虫100-150份、血竭100-150份、炮三甲75-100份、三七100-150份、西红花80-100份、鸡血藤75-100份、益母草150-250份、柴胡50-75份、郁金75-100份、炒白术80-100份、陈皮50-75份、大麦芽200-300份、丹参150-250份、黄芪100-150份。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所有成分制成细粉、过100目筛，水泛为丸、烘干。
3.如权利要求1所述的药物，其特征在于，前八味成分制成细粉、过100目筛；后九味成分冷水浸泡0.5-2小时、水煎0.5-2小时倒出药液，药渣加水煎0.5-1小时倒出药液，合并药液蒸发浓缩成膏状；将细粉与浓缩膏混合制成浓缩丸或制片、烘干。
全文摘要
治疗肝病的药物，属医用配制品技术领域。由以下重量份数的成分制成西洋参150－250份、鳖甲80－100份、水蛭100－150份、土鳖虫100－150份、血竭100－150份、炮三甲75－100份、三七100－150份、西红花80－100份、鸡血藤75－100份、益母草150－250份、柴胡50－75份、郁金75－100份、炒白术80－100份、陈皮50－75份、大麦芽200－300份、丹参150－250份、黄芪100－150份。所有成分制成细粉、过100目筛，水泛为丸。前八味成分制成细粉、过100目筛；后九味成分冷水浸泡0.5－2小时、水煎0.5－2小时倒出药液，药渣加水煎0.5－1小时倒出药液，合并药液蒸发浓缩成膏状；将细粉与浓缩膏混合制成浓缩丸或制片、烘干。治疗肝硬化、肝腹水效果好。
文档编号A61K35/64GK1795921SQ20041010244
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月24日 优先权日2004年12月24日
发明者宋磊, 宋树田, 郑慎玲 申请人:宋磊