颗粒材料的制作方法

专利名称：颗粒材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性物质与赋形剂的颗粒共配制制剂(coformulation)、涉及用于制备这种共配制制剂的方法和涉及包含所述共配制制剂的产品和组合物。特别地本发明涉及包被(例如掩盖味道)的、具有提高的生物利用率和/或药物代谢动力学的药物制剂。
背景技术：
已知用赋形剂包被活性物质以保护其免受外界影响，或特别地在经口施用药物活性物质的情况下掩盖其味道。尽管包被材料可应用于最后的剂型例如片剂中，但如果将各活性物质颗粒单个地被囊化在合适的赋形剂(从而即使在片剂破碎时或以另一种形式例如悬浮液施用所述颗粒时仍保持味道掩盖作用)中通常更加有效。
已知许多使用赋形剂包被活性物质例如药物的固体颗粒的方法。通常这些方法涉及至少两个阶段，首先制备“核心”活性物质颗粒和其次应用(例如通过喷雾)包被层。在这种情况下要控制所应用的包被层的厚度和一致性可能是困难的。此外，其应用增加了总体颗粒的大小，这反过来可对活性物质在随后施用中的释放特征造成有害影响。因此，许多已知的味道掩盖技术产生相对较大的缓慢溶解的颗粒，所述较大的颗粒具有令人不快的“口感”和需要花费很长时间将其从口腔清除。
还已知使活性物质“核心”和包被材料从液体载体中以颗粒形式共沉淀的一步法，例如使用在WO-96/00610(参见第20和21页)和WO-02/38127中公开的方法中的超临界或接近临界流体抗溶剂(anti-solvent)。
能够生产单个包被的活性物质特别是药物活性物质的固体颗粒是想要的，尽管被包被得足以掩盖其味道的所述药物活性物质的大小仍未小到足以具有高生物利用率和施用中的快速释放速率。可期望这种活性物质/赋形剂共配制制剂在生产具有令人不快的味道的药物的经口剂型上具有独特的价值，其中需要所述药物快速地释放到患者的血流中。当配制给儿童和/或老年人施用的药物时有效的味道掩盖可以是特别重要的。
发明陈述本发明的第一个方面提供了活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂，各颗粒包含由赋形剂包被围绕的活性物质核心，其中主要的颗粒具有10μm或更小的体积平均直径，在给人或动物患者施用优选地经口施用时，所述共配制制剂以使患者的血流获得最大活性物质浓度所用的时间(Tmax)为1小时或更短的速度释放活性物质。
因此本发明可提供含有活性物质的制剂，所述制剂甚至在需要使所述活性物质被包被(特别是在想要掩盖味道的情况下)的状况下受益于提高的生物利用率和/或药物代谢动力学行为。这样就可将味道不好的药物活性物质配制成在得益于赋形剂的味道掩盖效应的同时仍能快速产生药效的口服剂型，这尤其在儿科和老年医学治疗程序中特别有益，在这些情况下，患者很难顺从地服用味道不好的药物。
使用标准(例如根据美国或欧洲标准)的药物代谢动力学检验方法可在体外合适的溶解介质(例如，pH中性的水溶液中)或优选地在人或动物(理想地为人)患者体内测量Tmax。在施用所述共配制制剂后，可每隔一段时间测定患者血流中的活性物质的浓度以获得一段时间内所述活性物质的释放特征，然后从中可计算出Tmax。在下面的实施例4中描述了合适的方法。
优选地Tmax为50分钟或更短，更优选地45分钟或更短，更优选地40分钟或更短。在一些情况下其可以为30或20或甚至15分钟或更短。体外检测应当在活性物质释放被检测到之前显示短的滞后时间(例如，30秒或更长，优选地45或60或90秒或更长，甚至可能是120或150或甚至180秒或更长)，这依赖于其在所选择的溶解介质中的溶解性；这验证了有效的味道掩盖作用并且对应于共配制制剂保留在患者口中的时间段。然而无论是体内或体外测量，本发明共配制制剂的Tmax的值通常低于包含相同量的相同活性物质和赋形剂的其它共配制制剂。从而所述味道掩盖“滞后时间”优选地不长于5分钟，更优选地不长于4或理想地3.5或3分钟。
优选地赋形剂包被是连续的。其可以以不连续层的形式在包被与核心之间以显著的物理分界线围绕所述活性物质核心，正如通常在例如将包被材料用于先前已形成的核心颗粒或在包被从溶液中沉淀在悬浮核心颗粒周围的情况下所获得的那样。
可选择地，和更优选地，所述共配制制剂是WO-02/38127中描述的类型，其中所述共配制制剂是一种组分在另一种组分中的固体分散体(即，两种组分的紧密的分子水平混合物)，但所述分散体在相关赋形剂浓度上具有有限梯度，所述浓度从各颗粒的核心至表面呈放射状递增。这样的颗粒通常具有富含赋形剂的表面(理想地很少或没有活性物质暴露于其表面)，这样就能在活性物质的周围有效地形成保护性表面层。但是所述颗粒在核心和包被层之间没有明显的物理分界线，而且贯穿颗粒直径的赋形剂浓度的变化率是连续而非分段的。
优选地在这种颗粒表面的活性物质赋形剂浓度比低至足以在例如在随后给人或动物患者经口施用时提供有效的活性物质的味道掩盖。理想地所述颗粒具有外“表面”层，所述外“表面”层为此目的可合适地作为包含0.0001％的总颗粒体积，优选地0.001％的最外层区域，共含有不超过3％w/w、优选地不超过1％w/w、更优选地不超过0.5或0.1或0.01％w/w和最优选地不可检测的量的包含于颗粒中的总活性物质。
在本文中，味道掩盖是指改善经口服用共配制制剂的患者感觉到的活性物质味道改善和/或减少令人不快的味道。优选地所述改善足以使患者能感觉到共配制制剂变得可口，更优选地，甚至在患者口中保持相对长的停留时间亦如此，例如在以可咀嚼的片剂施用时。因此，活性物质的味道可部分但优选地完全被赋形剂掩盖。
然而特别是在想要活性物质快速发生功效的时候，优选地，所述共配制的颗粒一旦从口中廓清，例如在经口施用后大约3分钟或150或120或甚至90秒时间段后即可快速溶解，这样尽管实现了有效的味道掩盖，但也可能快速地全身性释放。
优选地当颗粒与消费者口中的唾液接触时(或将颗粒浸没在pH中性水溶液中时)可良好地进行物理分解。换而言之，当配制成例如片剂或其它(通常是固体)剂型时，理想地其在经口施用的120秒或甚至在60或45或30秒内在口中分解成单个颗粒。具有相对小的颗粒尺寸的本发明的颗粒使得其自身很好地从患者口中快速廓清从而更快速地进行全身性释放。
本说明书中的“活性物质”是指能够在终产物中发挥一些有用功能的物质，无论是药物的、杀虫剂的或其它任何物质。
所述活性物质可以是单一活性物质或是两种或更多种的混合物。其可以是单体的、低聚的或聚合的、有机(包括有机金属的)或无机的、亲水或疏水的、极性或非极性的物质。其可以是小分子，例如合成的药物，如扑热息痛，或大分子，例如蛋白或肽(包括酶、激素、抗体和抗原)、核苷酸、核苷或核酸。其它具有潜在活性的物质包括维生素、氨基酸、脂类包括磷脂和氨基脂、糖类例如单糖、二糖、寡糖或多糖、细胞和病毒。
活性物质优选地包括(更优选地是)药物或营养药或其的两种或更多种的混合物。更优选地所述活性物质是药物活性物质和更优选地其适合于经口递送，例如以片剂、胶囊、粉末、溶液或悬浮液的形式递送，通常是全身性递送。然而，许多其它活性物质，无论其具有何种预期功能(例如，除草剂、杀虫剂、食品、显像剂、染料、香水、化装品和化妆用具、去污剂、包被、用于陶瓷、照相或炸药工业的产品等)，均可形成本发明的共制备制剂的一部分。
对经口递送特别重要的是需要全身性递送和要求快速地发挥功效的药物活性物质。
当所述活性物质具有低水溶解性时本发明特别有价值。如此处所用的，术语“不溶于水的”和“低水溶解性的”是指在生理学中性pH例如大约pH5.0至8.0和在环境温度和压力下测量的低于1.0mg/ml的水溶解性，例如0.1至1.0mg/ml。在这种情况下，更快速地发挥作用和/或总体提高的生物利用率可提供效果显著的有利方面，从而使得能够将例如更低剂量的药物活性物质通过本发明的共配制制剂给患者施用。
所述活性物质可属于许多结构种类中的一种，包括但不限于小分子(优选的不溶于水的小分子)、肽、多肽、蛋白、多糖、类固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。
根据本发明可共配制的药物活性物质的例子包括抗生素、抗体、抗病毒剂、anepileptics、止痛药、抗炎剂和支气管扩张药和病毒，并且可以是无机和有机化合物，包括但不限于对外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫学系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、营养和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统发挥功能的药物。合适的试剂选自例如多糖、类固醇、催眠药和镇静剂、心理兴奋剂、安定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗感染药、抗偏头痛剂、抗帕金森病剂、止痛药、抗炎剂、肌肉收缩剂、抗微生物剂、抗疟剂、激素剂包括避孕药、拟交感神经药、多肽和能够引起生理学效应的蛋白、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素剂、抗寄生物药、肿瘤(neoplastics)、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充物、生长补充物、脂肪、抗肠炎剂、电解质、疫苗和诊断剂。
用于本发明的活性剂的特殊例子包括但不限于止痛药/抗风湿药，例如吗啡、可待因、芬太尼、吲哚美辛、萘普生和吡罗昔康；抗变应药例如非尼拉敏、二甲茚啶、特非那定、氟雷他定和多西拉敏；抗生素例如阿奇霉素、克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和氨苯硫脲；抗癫痫药例如卡马西平、氯硝西泮、阿普唑仑、medazolam、甲琥胺、苯妥英和丙戊酸；抗真菌剂例如那他霉素、两性霉素B、伏里康唑和咪康唑；皮质激素类例如醛甾酮、地塞米松、去炎松、布地萘德、氟替卡松和倍氯松(beclomethoasone)；偏头痛剂例如稠环乙脲、美西麦角、双氢麦角胺、麦角胺；向精神药物例如苯二氮类和clormethiazole；抗癌剂如asmephalan、卡莫司汀、拉莫司丁、环磷酰胺、异环磷酰胺、trofosamide、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、长春碱、长春新碱、放射菌素D和喜树碱；细胞生长抑制药例如Ara-C、FudR和5FU；病毒生长抑制药例如AZT、ddC和ddI；和哮喘药例如非类固醇炎症剂例如VLA-4抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂(例如，PD-4抑制剂)。
另外的活性剂包括，但不限于环孢菌素、环丙沙星、阿米卡星、妥布霉素、依西酸喷他脒、倍氯米松双丙酸酯、去炎松乙酰胺、氟尼缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、salmeterol xinofoate、延胡索酸福莫特诺(formeterol fumarate)、酒石酸麦角胺、阿霉素、米托蒽醌、孕酮、达克宁、吡罗昔康、他克莫司、西罗莫司、吲哚美辛、益康唑、依曲康唑、胺碘酮、非索那定、加巴喷丁、螺内酯、克拉霉素、沙喹那韦、对甲氧基肉桂酸双脱氧腺苷(didanosine paramethoxycinnamate)、THC、尼古丁、卤泛群、斯特汀、紫杉醇、泰索帝、alfaxlone、红霉素、阿苯哒唑、硝硫氰苯、达者仑、caphalone、tilmicosine、硝唑尼特、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星)、替米可新、全反式视黄酸和上述物质的类似物、激动剂和拮抗剂。所述活性剂可以以各种形式存在，例如不溶性带电或不带电分子、分子复合物成分或药物可接受盐。所述活性剂可以是天然存在的分子或其可以是重组产生的，或其可以是添加或缺失一个或多个氨基酸的天然存在或重组产生的活性剂的类似物。此外，活性剂可包含适合用作疫苗的活力减弱或被杀死的病毒。
特别地，所述活性物质可选自双氯芬酸(diclofenac)(例如以盐的形式，例如，金属盐例如双氯芬酸钠或钾)、非索那定(例如以盐的形式，例如，酸式盐例如盐酸非索那定)和其它水不溶性(或低水溶解性)、味道不佳的活性物质，特别是药物，包括非类固醇抗炎药物、抗生素和抗变应药物以及其混合物。
所述活性物质可选自药物可接受盐、溶剂化物、酯、任何上面列出的药物活性物质的类似物和衍生物(例如前体药物形式)。
特别想要的可迅速释放到血流中(即，快速发挥药物功效)的药物包括用于治疗偏头痛、恶心、失眠、变应性(包括过敏性的)反应、神经学或精神病学病症(特别是惊恐发作和其它精神病或神经机能病)、勃起功能障碍、糖尿病和相关病症和心脏病症的那些药物、抗惊厥药、支气管扩张药和用于减轻疼痛或炎症的药物。
活性物质可以是具有令人不快的味道和/或气味(odour)和需要用味道掩盖剂包被的可食用的材料(例如药物)。例子包括苦味的抗疟药硫酸奎宁和氯喹、许多经口的例如用于哮喘治疗的皮质类固酵、许多抗生素、盐酸双环胺(镇痉药)、双嘧达莫(血小板抑制剂)、toprimate(抗癫痫药)、羟可待酮(止痛药)、carispodol(用于治疗骨骼肌过兴奋)、安非布他酮(抗抑郁药)、舒马曲坦(用于偏头痛治疗)、盐酸维拉帕米(钙离子流出抑制剂)、替硝唑(抗寄生物药)、乙酰水杨酸(阿司匹林，退热药)、盐酸西咪替丁(用于治疗酸/消化病症)、盐酸地尔硫(抗心绞痛)、茶碱、对乙酰氨基酚、抗HIV剂例如拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、双脱氧腺苷、沙喹那韦、氨波那韦、利托那韦、吲哚那韦和依非韦伦和枸橼酸奥芬那君(抗毒蕈碱的)。很明显该列表不是穷举的。
活性物质可以是需要保护性包被的材料，因为其对热、光、湿度、氧、化学污染物或其它环境影响敏感或因为其与必须与其一起贮藏或加工(例如，和与其共配制的例如用于共施用的其它活性物质一起)的其它材料的不相容性。
活性物质自身可包含两种或更多种一起配制的物质，例如一种被另一种包被，或一种分散在另一种的基质中，或两种或更多种活性物质的混合物。
赋形剂也可以是单一性物质或两种或更多种物质的混合物，并且可以是单体的、低聚的或聚合的(通常是低聚的或聚合的)。其可以是有机的(包括有机金属的)或无机的、亲水或疏水的。当赋形剂被用于活性物质表面时，其通常是能够保护活性物质免受外来影响例如热、光、湿度、氧或化学污染物的影响和/或能够减少活性物质和另一种需要与其一起加工或贮藏的材料之间的不相容性，和/或靶向活性物质或改变活性物质释放(例如，用于药物递送系统)的速度或时间选择，和/或能够掩盖活性物质的香味和/或气味的物质。优选地其是无毒性的和药物可接受的。特别地，其可以是疏水聚合物例如乙基纤维素。
特别地，赋形剂可以是味道和/或气味掩盖剂，在该情况下其应当是无香味和气味的材料，或至少具有令人舒适的味道和气味，优选地是疏水性的，其在消费者口中在通常的可消耗产品例如药物或食品的停留时间内不被唾液显著降解。不溶于水的聚合物例如纤维素聚合物特别适合用作味道掩盖剂。
合适的用于本发明的共配制制剂的赋形剂是聚合物材料，特别是疏水性聚合物，优选地是无毒性和药物可接受的。例子包括纤维素和纤维素衍生物(例如，乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、包含邻苯二甲酸酯基团的聚合物例如邻苯二甲酸羟丙基甲酯、丙烯酸脂和甲基丙烯酸酯例如以EudragitTM可获得的聚丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯、聚氧化烯例如聚氧乙烯、聚氧丙烯和其共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、羟酸例如乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚物，和其混合物。
其它普遍使用的包被材料包括天然存在的树胶例如紫胶和许多脂类材料，例如卵磷脂、蜡(例如巴西棕榈蜡和微晶蜡)，和磷脂例如DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)。
包被物质优选地在所用的操作条件下具有成膜能力。
在本发明的共配制制剂中，活性物质优选在以无定形或半结晶形式存在，当例如给患者施用含有药物的共配制制剂时，所述形式通常导致提高的溶解性和生物利用率。其可以以易于湿润(如通过下面小的接触角所显示的)的结晶形式存在。然而，理想地活性物质以完全无定形形式存在，特别是在各颗粒的核心。赋形剂优选地也具有无定形或半晶态形式，更优选地具有无定形形式。
根据本发明在其与赋形剂共配制之后，在转变成其结晶形式方面，所述活性物质优选地稳定至少1个月，优选地3个月，更优选地6或9或12个月，最优选地18或24或30或甚至36个月。换句话说，在相关的贮藏时间内，共配制制剂中的活性物质的结晶性程度优选地很少或没有改变(例如，低于10％，更优选地低于5％，最优选地低于2％)。理想地活性物质在其刚刚共配制之后和在相关的贮藏时期后为都低于10％结晶的。理想地，即使是在共配制制剂以例如片剂、胶囊或悬浮液的剂型存在时也表现出这样的稳定性。
为此，共配制制剂可以在环境温度(例如，18至25℃，或20至23℃，例如约22℃或可接受的工业标准温度25℃)和在最高达20％或30％或40％或60％或甚至75％的相对湿度(RH)下保存。也可以以常规的方式使用更高的贮藏温度和/或湿度以模拟更长的贮藏时期，如可常规地进行热循环过程例如冷冻/解冻循环。例如，通常使用在40℃和75％RH下贮藏给定时间来模拟在25℃和60％RH下的约三倍长的贮藏时间；可在这两种贮藏条件的任一种条件下估计本发明的共配制制剂的稳定性。
可使用已知的方法例如使用X-射线衍射(XRD)技术，优选地使用高分辨率X-射线粉末衍射例如使用同步加速器辐射源估计结晶性。可估计例如从溶液中慢速蒸发结晶产生的相同化学实体的晶体的结晶性。X-射线衍射谱线谱宽可提供结晶性下降的标志，例如晶格缺陷的标志。谱线谱宽可通过例如一个或多个衍射峰的增加的峰宽(例如，在最大高度一半时的完全宽度，FWHM)来表示。结晶性减少的水平也可通过一个或多个X-射线衍射峰朝向更低的2θ值的位移来表示。
活性物质中无定形或结晶相的水平也可通过在任何给定的温度和湿度下参与其湿度的吸收、和/或其热活性特征、和/或差式扫描量热法(DSC)特征以已知的方法进行估计。
本发明的共配制制剂的体积平均颗粒直径(VMD)优选地小于10μm，更优选地为8μm或更小例如0.5至8μm，更优选地为5μm或更小，最优选地为0.5或1至5μm。在一些情况下，共配制制剂可包含纳米颗粒(nanoparticle)，且平均大小为例如小于1μm或甚至小于900nm或800nm或700nm。本发明的颗粒共配制制剂的小尺寸(特别是与常规味道掩盖产物相比)又对其增加的生物利用率作出贡献。
可使用例如激光衍射传感器例如可从Sympatec GmbH，德国获得的HelosTM系统(提供几何投影等同物(容积平均直径，MMD))测量颗粒大小。可使用商业可购得的软件包获得体积平均直径。
上述数字涉及主要颗粒的大小；在本发明的共配制制剂中在一些情况下这些主要的颗粒可聚集或附聚(优选地只是松散地)以产生更大的所测体积平均直径，例如最高达25或30或40μm。在测量主要颗粒大小之前，可通过轻柔的湍流，例如通过振荡，分散任何这种附聚物。
颗粒大小(即，体积平均直径)，特别是任何存在的附聚物的大小，无论如何优选地必须小于140μm以避免令人不快的“口感”(即，在吞咽后口中含砂的感觉)，更优选地小于100μm，更优选地小于50或40μm。
所述颗粒优选地以易于操作的形式存在，例如与通过现有技术(特别是不同于NektarTMSCF技术的技术)制备的相应产物相比，特别地具有低颗粒间粘合、低附聚、光滑和低的表面能量和/或低表面电荷。其通常是以自由流动的、优选地非附聚或仅松散地附聚的粉末的形式存在。
在本发明的共配制制剂中，聚合物的浓度优选地足以提供掩盖味道的作用，更优选地完全或基本完全掩盖活性物质的气味。所述聚合物的浓度合适地是15％w/w或更高，优选地20％w/w或更高，更优选地30％w/w或更高，更优选地至少40％或甚至50％w/w。其可以最高达95或98％w/w，合适地最高达90％w/w，更适合地最高达80％w/w。通常可方便地使用低于70或60或50％w/w的聚合物浓度。因此合适的浓度可以是30至70％w/w。
例如如WO-02/38127的第16至18页中所描述的，可选择活性物质和赋形剂的相对浓度以确保有效的赋形剂“包被”的形成(在产物颗粒中活性物质和赋形剂之间没有明显的物理分界线)和特别地确保有效的味道掩盖(当这是赋形剂所预期具有的功能时)。理想地该包被应当是固体并且是连续的，即，没有孔或缝隙或其它不连续的地方。赋形剂的水平应当也优选地足以高到使活性物质以至少部分地，优选地完全地无定形形式沉淀。
活性物质和/或赋形剂以基本(例如，95％w/w或更高，优选地98％或99％w/w或99.5％w/w或更高)纯的形式存在。通常本发明的颗粒共配制制剂优选地包含2.5％w/w或更低，更优选地2或1.5或1％w/w或更少的杂质，所述杂质是除了形成颗粒的活性物质和赋形剂以外的物质(固相或液相)。
所述共配制制剂优选地包含低水平的残留溶剂，理想地水平低于应用ICH(International Conference on Harmonization)指南的水平。例如其优选地包含低于1000ppm，更优选地低于800或700ppm的甲醇和低于5000ppm，更优选低于3000或2000或甚至1000ppm的丙酮。优选地其含有低于5000ppm，更优选地低于3000或2000或甚至1000ppm的乙醇和低于720ppm，更优选地低于600或500或甚至300ppm的四氢呋喃(THF)。
因此，本发明的共配制制剂含有低于2000或1000ppm，更优选地，低于800或700ppm，更优选地低于500或400ppm，最优选地低于200ppm的每一种残留溶剂或更优选地所有残留溶剂，所述溶剂是指在颗粒形成时存在的溶剂(例如存在于含有活性物质和赋形剂的溶液中，和/或存在于用于共沉淀两者的抗溶剂中)。更优选地所述共配制制剂包含检测不到的残留溶剂，或至少仅含有低于各溶剂(在颗粒形成时存在的)的相关定量界限的水平。据信更低的残留溶剂水平可帮助稳定共配制制剂中的活性物质，从而减少无定形相区域重结晶的趋势。
这种低残留溶剂水平可简单地通过使用单一步骤GAS或更优选的NektarTMSCF颗粒形成方法(如下所述)形成产物来获得，而无需要将该方法的直接产品进行随后的干燥阶段。“干燥”在这里通常是指在空气中蒸发干燥，所述干燥通常是在高于环境(就是说，高于22或25℃)的温度下和通常在烘箱中进行，例如在30或35或甚至40℃或更高的温度下进行一段时间例如1小时或更长，通常6或12或24或在一些情况下36或48小时或更长—当通过更常规的包括从有机溶剂进行沉淀或结晶和随后进行过滤的非GAS方法形成颗粒活性物质时，通常需要这些干燥步骤。
因为本发明的产物可在无需烘箱干燥的情况下产生，因此通常可能形成更小和更均一的颗粒大小。在更高温度的干燥过程中，例如如果加热不完全均匀和在产物内部产生局部“热点”，则可能会产生颗粒熔化和结合的倾向。这可以导致更粗糙和通常较低自由流动的颗粒。此外，在干燥过程中来自颗粒体内的溶剂蒸发可导致在颗粒中特别是在其表面或附近产生空洞；所述对表面形态学的影响(较不光滑、通常具有更高能量的表面)反过来可增加颗粒间粘合和损害流动性、在流体中的分散性和其它操作特性的风险。更高温度的干燥还可损害任何包含于颗粒产物中的温度敏感性活性物质的完整性，和(作为额外的加工步骤)增加产物污染物和产量损失的可能。
相反，根据本发明的颗粒产物倾向于具有光滑的和相对低能量的表面，一般比通过现有技术制备的相应产物的粘性低。它们也倾向于以固体颗粒形式存在——例如，与中空的、多孔的(其包括穿孔的，或含有腔的)或至少部分含有流体的形式相反。
如果活性物质是能够以两种或更多种不同多态形式存在的物质，那么其优选地仅由其中一种这样的形式组成，相对于其它多态形式，所述形式的纯度为99.5％w/w或更高，优选地为99.8％w/w或更高。通过例如使用熔点数据(例如，差式扫描量热法)或更优选地使用X-射线粉末衍射(例如小角度X-射线散射(SAXS)技术)在加热过程中检测(基于多态形式的衍射峰特征)多态性变换来估计多态性纯度。
本发明的共配制制剂优选地基本由活性物质和赋形剂组成，即，其优选地不包含或只包含少量(例如，低于5％w/w，优选地低于2％w/w或低于1％w/w)的额外的成分，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂。其优选地不包含填充剂，例如硅石，特别是胶态硅石。
在一些情况下，恰当地，本发明的共配制制剂不单独地由与乙基纤维素(特别是EC-N7)共配制的硫酸奎宁、和/或与乙基纤维素(特别是EC-N7)共配制的阿斯巴甜(L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)、和/或与乙基纤维素(特别是EC-N7)共配制的氯化钠组成。
在一些情况下，恰当地，本发明的共配制制剂不单独由下列物质组成与乙基纤维素(EC)(特别是10cps或7cps)共配制的L-抗坏血酸、和/或与羟丙基甲基纤维素(HPMC)(特别是3cps)共配制的L-抗坏血酸、和/或与HMPC(3cps)或EC(7cps)共配制的卡马西平，和/或与HPMC(3cps)、EC(7cps)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(特别是平均分子量10,000的)共配制的吲哚美辛、和/或与HPMC(3cps)或EC(7cps)共配制的酮洛芬、和/或与HPMC(特别是3cps或6cps或15cps)或EC(7cps或10cps)共配制的对乙酰氨基酚、和/或与HPMC(3cps)或EC(7cps)共配制的茶碱、和/或与羟丙基纤维素(HPC)或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物例如PoloxamerTM或PluronicTM聚合物(特别是PoloxamerTM237或PluronicTMF87)共配制的COX-2选择性抑制剂，例如二芳基杂环COX-2选择性抑制剂。
恰当地，本发明的共配制制剂可不包含含有味道掩盖混合物的包被，所述味道掩盖混合物是(a)例如以KollidoneTM聚合物混合物或其它聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物形式的聚乙酸乙烯酯，和(b)甲基丙烯酸二甲基氨乙基酯和中性甲基丙烯酸酯例如EudragitTM聚合物的混合物，特别是这种味道掩盖混合物也包含碱性调节剂例如三乙醇胺和/或滑石、和/或乙基纤维素。在US 6,551,617中，特别是在该文献的实施例1至3中描述了这类赋形剂混合物。
恰当地，本发明的共配制制剂不包含非索那定-卡波姆复合物(例如，如US2003/0170310中所描述的)，或在一些情况下赋形剂不包含卡波姆。
本发明的共配制制剂可通过从包含活性物质和赋形剂的溶液中除去溶剂进行制备，例如通过蒸发或通过喷雾干燥或冷冻干燥，或更优选地使用抗溶剂将来自共同溶剂或溶剂混合物的两种材料共沉淀。最合适地通过在称为GAS(气体抗溶剂(Gas Anti-Solvent))沉淀(参见Gallagher等人，ACS Symp.Ser.，406，p334(1989))或其变形的方法中使用压缩的(通常超临界或接近临界的)流体抗溶剂共沉淀所述材料，所述变形公开于例如EP-0322687、WO-90/03782和WO-97/31691中或例如在文献中称作“ASES”、“PCA”和“SAS”的变形。
最优选地，通过使用NektarTMSCF颗粒形成方法，所述方法原先称作“SEDSTM”(由超临界流体造成的溶液增强的分散(SolutionEnhanced Dispersion by Supercritical fluids))方法，从共同溶剂或溶剂混合物中共沉淀活性物质和赋形剂来制备共配制制剂。
NektarTMSCF方法是形成一个或多个“靶”物质颗粒的方法。其是GAS方法，因此包括在允许抗溶剂从靶溶液/悬浮液中提取流体载体并使所述靶物质颗粒从其中沉淀出来的条件下将流体载体中的靶物质溶液或悬浮液(“靶溶液/悬浮液”)与压缩的流体(通常超临界或接近临界的流体)抗溶剂接触。所述条件是使所述抗溶剂和所述提取的载体之间形成的流体混合物仍处于压缩(通常超临界的或临近临界的)状态的条件。所述抗溶剂流体应该不是靶物质的溶剂，且应该与流体载体易混合。
实施NektarTMSCF方法具体地包括使用所述抗溶剂流体从所述靶溶液/悬浮液中提取载体，同时分散所述靶溶液/悬浮液。换而言之，将所述流体以使所述抗溶剂的机械(动力学)能量能够在其提取所述载体的同时分散所述靶溶液/悬浮液的方式相互接触。在此处“分散”通常是指将动力学能量从一种流体转移到另一种流体中，通常涉及接受转移的动力学能量的流体的小滴或其它类似流体成分的形成。
合适的NektarTMSCF方法描述于WO-95/01221、WO-96/00610、WO-98/36825、WO-99/44733、WO-99/59710、WO-01/03821、WO-01/15664、WO-02/38127和WO-03/008082中。其它合适的“SEDSTM”方法描述于WO-99/52507、WO-99/52550、WO-00/30612、WO-00/30613、WO-00/67892和WO-02/058674中。所有这些文献都在本申请中引用作为参考。
当使用NektarTMSCF方法制备根据本发明的共配制制剂时，所述靶溶液/悬浮液在共同流体载体(其自身可包含2种或更多种混合前的或在抗溶剂接触时或在即将接触前的原位混合的流体)包含活性物质和赋形剂。NektarTMSCF方法是WO-02/38127(其全文在此引用作为参考)中所描述的从共同溶剂系统中共沉淀活性物质和赋形剂的最合适类型。
优选地将靶溶液/悬浮液和抗溶剂以WO-95/01221和/或WO-96/00610中描述的方式相互接触，从而使用流体进口将所述靶溶液/悬浮液和抗溶剂共导入颗粒形成容器中，所述进口允许抗溶剂流动的机械能量(通常为剪切作用)促进流体在其相汇的地方紧密混合和分散。靶溶液/悬浮液和抗溶剂优选地例如通过分开的多通道同轴管口的通道在基本相同的点相汇和进入颗粒形成容器。
可选择地，NektarTMSCF方法可以是WO-03/008082(此处引用其全文作为参考)和/或我们的共同未决的UK专利申请号0300338.1和/或0300339.9中所描述的类型。在这些方法中，靶溶液/悬浮液和抗溶剂在分开的(尽管相邻很近的)位置进入容器中，并且在抗溶剂进入颗粒形成容器时其速度理想地是接近音速、音速或超音速。
NektarTMSCF方法可以是上面文献中描述的方法的组合。如下面所描述的，所述方法的优选的特性可与本发明的第二个方面相结合。活性物质和赋形剂优选地都是不溶性的或在压缩的(例如，超临界或接近临界的)二氧化碳中只有极小的溶解性；这些材料使其自身特别适合于使用二氧化碳作为抗溶剂进行NektarTMSCF处理。
可选择地，活性物质和赋形剂可从压缩的(通常超临界或接近临界的)流体溶剂中共沉淀，如在称作RESS(超临界溶液的快速扩展(Rapid Expansion of Supercritical Solution)-参见Tom &Debenedetti，J.Aerosol.Sci.，22(5)，555-584(1991))的方法中一样。
在本说明书中，处于压缩状态的抗溶剂流体是指在相关操作温度下，其压力高于其蒸气压，优选地高于大气压，更优选地是70至250巴。抗溶剂流体优选地是在大气压下和环境温度下是气体的流体。换而言之，其应当具有在环境温度(即，在18至25℃，例如在22℃)下高于1巴的蒸气压。
更优选地，“压缩的”是指接近、等于或更优选地高于所考虑的流体的临界压力Pc。所述抗溶剂优选地是超临界或接近临界的流体，尽管可选择地其可以是压缩的液体例如液体CO2。在实践中，超临界或接近临界的流体抗溶剂的压力可能在(1.01-9.0)Pc，优选地(1.01-7.0)Pc，或例如对于压缩的液体抗溶剂例如液体CO2在(0.7-3.0)Pc，优选地在(0.7-1.7)Pc。
如此处所用的，术语“超临界流体”是指同时在其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)或在其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)之上的流体。在实践中，所述流体的压力可能在(1.01-9.0)Pc，优选地(1.01-7.0)Pc，并且其温度在(1.01-4.0)Tc(以Kelvin进行测定的)。然而，一些流体(例如，氦和氖)具有特别低的临界压力和温度，并且可能需要在远远超过(例如最高达200倍)这些临界值的操作条件下使用这些流体。
“接近临界的流体”此处是指(a)高于其Tc但稍低于其Pc，(b)高于其Pc但稍低于其Tc或(c)稍低于其Tc和其Pc两者的流体。因此术语“接近临界的流体”包括在处于或高于其临界压力但低于(尽管优选地接近)其临界温度时为流体的高压液体，和在处于或高于其临界温度但低于(尽管优选地接近)其临界压力时为流体的浓密蒸气。
作为实例，高压液体可具有从大约1.01至9倍于其Pc的压力和从大约0.5至0.99倍于Tc的温度。相应地，浓密蒸气可具有从大约0.5至0.99倍于其Pc的压力和从大约1.01至4倍于其Tc的温度。
术语“压缩的流体”、“超临界流体”和“接近临界的流体”各包含流体类型的混合物，只要总混合物分别以压缩的、超临界的或接近临界的状态存在即可。
本发明的第二个方面提供了如上所述的NektarTMSCF方法用于生产活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂的用途，以达到用赋形剂包被活性物质以获得围绕活性物质的赋形剂保护(特别是味道掩盖)层和在将所述共配制制剂给人或动物受试者经口施用时增加活性物质的生物利用率和/或释放速度的双重目的。本发明特别地提供了使用NektarTMSCF方法生产根据本发明的第一方面的共配制制剂的用途。
优选地使用超临界、接近临界的或液体，更优选地使用超临界的CO2作为抗溶剂实施所述方法。操作条件例如温度、压力和流体流动速度的选择和溶剂和抗溶剂调节剂(如果需要)的选择依赖于活性物质和赋形剂的性质，例如其在存在的流体中的溶解性和如果其中任何一个可以以不同的多态形式存在则哪种形式要被沉淀的性质。通常，应当选择使颗粒尺寸最小化的的条件，这通常意味着选择较高的相对抗溶剂流动速度(例如，0.03或更小，优选地0.02或更小或甚至0.01或更小的靶溶液/悬浮液抗溶剂流动速度比(在两种流体相互接触时或即将接触之前))，和/或更高的操作温度(例如，50至100℃，优选70至90℃)，和/或更高的操作压力(例如，80至210巴，优选地90至200巴)。
同样优选地选择NektarTMSCF处理条件以减少残留溶剂水平和/或通常增加产物纯度(包括多态形式的纯度(如果适用的话))。可如WO-02/38127的第20至28页所描述的那样选择所述条件(也可以选择活性物质和赋形剂)以在活性物质和赋形剂之间增加沉淀速度的差异，从而确保有效赋形剂“包被”的形成，而在产物颗粒中的活性物质和赋形剂之间不存在任何明显的物理分界线。优选地调整所述方法以使赋形剂在与抗溶剂接触时比活性物质更慢地沉淀，从而在朝向颗粒表面的方向上具有更高的浓度。可通过例如使用对赋形剂比对活性物质更相容的溶剂和/或使用相互之间具有更低相容性(例如，一个是高度极性的而另一个是极性较低的)的活性物质和赋形剂来实施该方法。
本发明的第二方面的产物优选地是根据第一方面的共配制制剂。在优选的实施方案中，例如与施用相同量的来自用不同于GAS共沉淀特别是不同于NektarTMSCF方法的方法制备的制剂的活性物质相比，当给人或动物患者施用(优选地经口)这种产物时，其提高了活性物质总的生物利用率。根据标准方法，可就活性物质随时间推移在患者血流中的释放特征对生物利用率进行估计。例如其可以以施用后获得的最大活性物质血浆浓度(Cmax)或以从时间零点(施用的时刻)至合适的终点或至无穷积分的血浆浓度曲线下面积(AUC)进行测量。
根据本发明的共配制制剂的Cmax值可以例如比用NektarTMSCF方法的方法制备的含有相同活性物质和赋形剂(相同量)的共配制制剂的Cmax高5％或更多，优选地高7或8或9％或更多。AUC的值可以高4％或更多，优选地高5或10％或更多，更优选地高15或18％或更多。相对于相同量但没有任何包被赋形剂的且优选地由不同于NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即机械地减小大小的方法)制备的相同活性物质，也可以观察到这些提高。
根据本发明的共配制制剂的Tmax值可以比由不同于NektarTMSCF方法的方法制备的相同的活性物质和赋形剂(相同量)的共配制制剂的Tmax低10％或更多，优选地低12或15％或更多。同样，相对于相同量但没有任何包被赋形剂的且优选地由不同于NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即机械地减小大小的方法)制备的相同活性物质，也可观察到这种提高。
本发明的第三个方面提供了组合物，优选地是包含根据第一个方面的颗粒共配制制剂的药物或营养药组合物。
所述组合物可采取任何合适的形式；例如其可以是固体组合物例如粉末、颗粒或片剂，或是液体形式例如溶液或悬浮液(其包括更粘的形式例如糊剂和凝胶)。其可以包括额外的活性物质和/或赋形剂，其中一些可与主要的活性物质和赋形剂共沉淀形成本发明的共配制制剂的一部分。所述组合物可包括其它添加物，例如通常用于药物剂型的添加物，例如调味剂和增甜剂、颜料、填充剂、片剂润滑剂和崩解剂；同样这些添加物可以与主要的活性物质和赋形剂共沉淀。
同样，所述赋形剂可帮助遮护活性物质使其不与存在于组合物中的其它材料不相容。例如当两种不相容活性物质需要从共同剂型共施用时，其中两者的一种周围的合适赋形剂包被可在施用前将其与另一种分开。
例如，某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)例如双氯芬酸可导致胃溃疡并且通常与前列腺素例如米索前列醇一起施用以试图减轻这些副作用。然而在NSAIDs存在的情况下前列腺素可能不稳定，因此如果两种药物要共同施用，那么已知通过整合羟丙基甲基纤维素来稳定药物混合物(如在US-5,015,481中)或将药物配制为具有将两种药物层分隔开的赋形剂层的多组分片剂。
本发明提供了共配制两种这样的不相容药物的更直接的方法。可在单一步骤方法中用合适的赋形剂例如乙基纤维素包被来配制第一种药物例如NSAID，然后可将包被的颗粒与第二种药物例如前列腺素简单地混合以产生剂型，例如特别是单层片剂。如果需要，赋形剂包被也可掩盖第一种药物的味道。
因此本发明的颗粒共配制制剂特别地可包含用赋形剂包被的NSAID(例如双氯芬酸、吡罗昔康、噻洛芬酸、氟苯布洛芬、替诺昔康、美洛昔康或其任何混合物)，且本发明第三个方面的药物组合物可包含这样的与(优选地物理混合的)前列腺素例如米索前列醇一起的包被的NSAID颗粒。前列腺素可以任选地与其它材料例如赋形剂混合或共配制。这样的组合物可配制成合适的剂型，例如用于经口施用的片剂，优选地单层片剂。
本发明的第四个方面提供了产品，优选地药物产品，所述产品整合了根据第一个方面的共配制制剂和/或根据第三个方面的组合物。当活性物质是药物时，所述产品优选地包含适合于经口递送的剂型例如片剂(包括可咀嚼的或可溶解的片剂)、包含粉末的胶囊或悬浮液。然而可能是其它剂型，例如用于局部使用的凝胶和糊剂、适合于注射的溶液和悬浮液、栓剂等。如在美国专利号5,178,878、5,223,264、5,401,513、5,464,632、5,503,846、5,607,697、5,639,475、5,709,886、5,776,491、5,807,576、5,807,578、5,871,781、5,587,172、6,024,981、6,156,339、6,316,029和PCT公开号WO 98/14179、WO 98/46215和WO 00/30617中公开的，这些剂型在本领域是已知的，其全文在此引用作为参考。
在一些情况下，根据本发明的组合物或产品合适地可以不含增甜剂(例如，糖)和/或其它调味剂，因为包含于颗粒共配制制剂中的赋形剂自身足以掩盖所存在的活性物质的味道。
现在仅通过实例并参考下列相关的说明附图来描述本发明

图1和2是下列实施例1的产物的扫描电子显微镜(SEM)照片；图3和4是下列实施例3的产物的SEM照片；图5是显示对实施例1的产物的味道掩盖估计的结果的条形图；图6是在根据下列实施例6的贮藏后，实施例1的产物的X-射线衍射(XRD)特征；图7是显示下列实施例7的其中一个产物的短期溶解速度的图；图8和9分别是实施例9A和9C的产物的SEM照片；和图10是显示实施例9的产物的短期溶解速度的图。
实施例实施例1用味道掩盖聚合物乙基纤维素(EC)(4cps)共沉淀非类固醇抗炎药物双氯芬酸(以其钠盐形式)以获得味道被掩盖的制剂。所使用的方法是WO-02/38127的实施例A中使用的NektarTMSCF颗粒沉淀类型，所述方法产生的产物尽管通过EC表面层有效地掩盖味道，然而所述产物包含在物理上没有明显的“核心”和“包被”层的两种组分的紧密分子水平混合物。
所使用的颗粒形成容器具有10升的容量。两通道同轴管口具有0.9mm出口直径。通过内部管口通道以50kg/小时的流速引入超临界二氧化碳(抗溶剂)和通过外部通道以0.8kg/小时的流速引入溶于甲醇中的药物和聚合物溶液(6％w/v，药物聚合物重量比1∶1)。
颗粒形成容器中的压力是200巴，且温度为40℃。
如图1和2中所见，所述产物是由聚集成总的体积平均直径为27.5μm的亚微细粒尺寸的主要颗粒组成的无定形附聚物。
SEMs表明药物和聚合物以紧密的分子水平固体分散体存在，尽管如下面实施例5中所示，似乎在颗粒的表面存在足够高的聚合物浓度以获得对双氯芬酸进行的有效味道掩盖。
下面的实施例4表明以这种形式施用时增强了药物的药物代谢动力学行为和生物利用率。
实施例2重复实施例1，但从四氢呋喃中共沉淀药物和聚合物，并使用WO-03/008082的实施例A中描述的流体进口设置类型(即，使用分开的抗溶剂和溶液进口，并以接近音速、音速或超音速的速度导入抗溶剂)。
所述颗粒形成容器具有2升容量。管口具有直径为0.2mm的出口而溶液管道具有直径为0.125mm的出口，两个出口之间具有4mm的垂直间距。操作温度和压力(即，在颗粒形成容器中的)是36℃和80巴。在管口上游将二氧化碳预热至85℃并以200ml/分钟导入。药物/聚合物溶液具有9％w/v(药物聚合物重量比1∶2)的浓度并以8ml/分钟的流速导入。
获得类似于实施例1中的产物，即，包含无定形双氯芬酸和具有有利的生物利用率和药物代谢动力学的精细颗粒，所述无定形双氯芬酸在其表面具有掩盖味道的EC层。使用THF作为溶剂导致较低的残留溶剂水平(400ppm或更少)，这可能是由于THF和双氯芬酸之间的更弱的相互作用(与甲醇和双氯芬酸之间的相互作用相比)造成的。产量也是高的。
实施例3使用2升容器和具有0.4mm出口直径的管口重复实施例1，但在90∶10v/v的丙酮和甲醇的混合物中共沉淀药物和聚合物。操作温度和压力是40℃和200巴。以200ml/分钟导入二氧化碳和以4ml/分钟导入药物/聚合物溶液(5％w/v，药物聚合物重量比1∶1)。图3和4中显示产物的样品；同样其由聚集成总的体积平均直径为大约27μm的无定形亚微细粒颗粒组成。
另一种可能的用于双氯芬酸/EC的溶剂系统是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如80∶20v/v或更优选地90∶10v/v的混合物。
实施例4该实施例估计了在实施例1中制备的双氯芬酸/EC共配制制剂在体内的生物利用率和药物代谢动力学行为。
将共配制制剂制备成可咀嚼的片剂，各片剂包含50mg双氯芬酸钠、177mg EC、263mg甘露醇和10mg硬脂酸镁。然后按照标准方法在临床试验中估计所述共配制制剂的药物代谢动力学。
也使用了三个对照制剂。第一个(C1)是双氯芬酸钠和水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的固体分散体，其被特别地设计为快速释放系统，在所述系统中PVP帮助溶解不溶性药物。使用甲醇作为溶剂，使用10升颗粒形成容器、出口直径为0.9mm的两通道同轴管口、40℃和200巴的操作温度和压力、50kg/小时流速的二氧化碳和0.9kg/小时流速的溶液通过类似于实施例1中的方法的NektarTMSCF方法共沉淀双氯芬酸和PVP。甲醇溶液浓度为10％w/v，其含有重量比为3∶1的药物和聚合物。将所述产物配制成胶囊，各胶囊含有25mg双氯芬酸钠和16.6mg PVP。第二个对照(C2)是包含50mg双氯芬酸钠、440mg甘露醇和10mg硬脂酸镁的非味道掩盖片剂。第三个对照(C3)是以“VoltarolTM”可商业获得的“快速释放”的双氯芬酸片剂，其含有50mg双氯芬酸钾、磷酸钙、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、硬脂酸镁和包被成分。
试验设计为单中心、单剂、随机、开放标记、四途径交叉(four-waycrossover)研究。招募了14个人受试者(最少12个才完整)，并且随机地给各受试者分配4种可能治疗顺序中的一种。在经历一晚上禁食后，给各受试者施用单个片剂(无论是根据本发明的还是对照的)，然后根据相关治疗顺序依次施用3种可选择的片剂。通过3天冲洗(washout)期分开连续的剂量。
对于各受试者和各给药，在施药后8小时时间段内收集15份血液样品，每个受试者共获得60份样品。在给药前和在取样期间，将受试者限制在诊所12小时。
表1概述了在经口施用后，四种制剂随时间推移的血浆浓度特征。Cmax是施用后获得的最大血浆浓度，Tmax是获得所述最大血浆浓度(开始施用时刻为T＝0)所用的时间。AUC是从T＝0至无穷积分的血浆浓度曲线下面积。在各例中引用的值是所述单个受试者的平均值；换而言之，在计算表1中的平均值之前，为14个受试者中每个受试者建立了血浆浓度特征图并计算了Cmax、Tmax和AUC值。
表1
可以看出本发明的共配制制剂和PVP溶解的快速释放系统一样快速地释放双氯芬酸，并且比市售的特别配制的“快速释放”制剂C3更快。
如AUC数字所表明的，也可看出本发明的共配制制剂的总体生物利用率比对照C2和C3更高，并且其产生的最大血浆浓度比商业可获得的味道掩盖产物(C3)的更高。
本发明的共配制制剂满足相对于商业可获得制剂加上或减去25％的生物等值标准，即，以至少与对照相同的速度和相同的程度从其中吸收双氯芬酸。
实施例5该实施例确定了实施例1中的共配制制剂的有效味道掩盖。
在8个志愿者组成的实验组中，每个成员服用根据本发明制备(按照实施例4)的味道掩盖的可咀嚼片剂和在实施例4中称为对照C2的非味道掩盖片剂。4人首先服用味道掩盖片剂，4人先服用对照片剂。服药之间的间隔是4小时。实验组成员将片剂的味道定为0(令人不快的)至6(令人舒适的)级。
结果显示于图5，所述结果表明本发明的味道掩盖的共配制制剂(“EC”)总体上明显地优于非味道掩盖的对照(“NTM”)，并且证明在前者中，药物的不佳味道被乙基纤维素“包被”有效地掩盖。
实施例6该实施例估计了实施例1中的共配制制剂关于无定形相药物向结晶形式的逆转的稳定性。
以制备出的粉末形式和如实施例4中描述的制备的片剂形式在40℃和75％相对湿度(RH)下贮藏实施例1中的产物样品。这些条件模拟在更温和的条件下例如25℃和60％RH下更长期的贮藏(大约为3倍长时间)。大量粉末样品贮藏在加盖的HDPE容器中，片剂样品贮藏在具有螺旋盖子的玻璃瓶中。
每隔一段时间取出少量样品并通过X-射线衍射(XRD)估计其结晶性。也测量其杂质水平和其LoDs(“干燥损失”，贮藏物中增加的水分含量的指标)。通过HPLC对杂质进行估计。通过热重量分析法测量LoDs。
图6是在贮藏三个月后取出的粉末样品的XRD特征，所述特征表示其仍然保持100％的无定形。在这些条件下即使在贮藏6个月后XRD分析仍不能检测到结晶性。所述样品在其起始LoD和杂质水平上也显示相对很小的变化。
表2概述了检验结果。
表2
(U/C＝未改变的)发现根据本发明制备的并且包含22％、25％、25％和50％ w/w药物的双氯芬酸钠和乙基纤维素的进一步的共配制制剂也都以100％无定形形式存在，尽管双氯芬酸原材料是结晶的。
实施例7在该实施例中，将以其盐酸盐形式存在的抗组胺药物非索那定与味道掩盖聚合物乙基纤维素(EC)(4cps)共沉淀以获得实施例1中制备的味道掩盖制剂类型。同样所使用的方法是结合实施例2描述的NektarTMSCF颗粒沉淀(即，分开抗溶剂和溶液进口，以接近音速、音速或超音速的速度导入抗溶剂)。
所使用的颗粒形成容器具有2升的容量。抗溶剂管口具有直径为0.2mm的出口而溶液管道具有0.5mm直径的出口，两个出口之间具有4mm的垂直间距。操作温度和压力(即，在颗粒形成容器内)是35℃和80巴。在管口上游将二氧化碳预热至85℃并以12kg/小时的流速导入。
在实施例7A中，以50mg/ml的浓度将药物和聚合物溶解在乙醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中。溶液流速是10ml/分钟。在实施例7B中，将其以25mg/ml溶解在相同溶剂中并以4ml/分钟溶液流速导入。
在实施例7C和7D中，将其以100mg/ml的浓度溶解在1∶9(v/v)甲醇/丙酮混合物中。溶液流速分别为10和12ml/分钟。
除实施例7B外，所有实验的靶溶液中的药物聚合物重量比均为50∶50，在实施例7B中为70∶30。
经发现所有产物都是无定形的，主要的颗粒大小低于10μm。
表3概述了产物分析的结果。XRD是指X-射线衍射，DSC是指差异扫描量热法。颗粒大小是通过SympatecTM确定的体积平均直径。
表3
实施例8将实施例7D的产物在水中进行短期溶解检验。将120mg共配制制剂(对应于60mg非索那定)加入到100ml去离子水中并在环境温度和压力下进行大约50rpm的恒定搅拌。在向水中加入共配制制剂后每隔15秒通过溶解过滤器取出2ml样品，共进行3分钟。将1ml各样品在去离子水中稀释至10ml并用UV吸收(λ＝260nm)对非索那定含量进行分析。
图7不仅显示了实施例7D的产物还显示了作为对照的非索那定原材料随时间推移的总的可获得的药物释放百分比的结果。该图显示在本发明的共配制制剂中，聚合物在最初的60至90秒内抑制药物释放，表明了味道掩盖作用，但在150秒后开始了相当快速的药物释放。
实施例9使用与实施例7中相同的方法制备进一步的盐酸非索那定与乙基纤维素(4cps)的共配制制剂。
以100mg/ml的浓度将药物和聚合物溶解在甲醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中并且药物聚合物重量比为50∶50。
对于实施例9A和9B，颗粒形成容器具有2升的容量，抗溶剂管口具有直径为0.2mm的出口且溶液管道具有直径为0.125mm的出口。实施例9C和9D展示了本发明的方法的成功放大并且证明能够产生0.5至1kg的大量药物，所述实施例使用了10升容器，所述容器具有直径为0.4mm的管口出口和直径为0.25mm的溶液管道出口。在两种情况下两个出口之间的垂直间距是4mm。
实施例9A和9B使用35℃和80巴的操作温度和压力(即，在颗粒形成容器内)。将在管口上游预热至85℃的二氧化碳以12.5kg/小时的流速导入并将药物溶液以4ml/分钟的流速导入。
对于实施例9C和9D，操作温度和压力分别为40℃和85巴，二氧化碳流速为50kg/小时以及溶液流速为0.8kg/小时。
同样发现所有产物都是无定形的。表4概述了产物分析的结果。颗粒大小为由SympatecTM确定的体积平均直径。Tg表示玻璃化转变温度。最后一栏显示在终产物中测量的实际药物浓度(通过HPLC)。
表4
图8和9分别是实施例9A和9C产物的SEM照片。
实施例10
使用下列流通方法将实施例9的产物在水中进行溶解检验。将60mg共配制制剂(对应于30mg非索那定)与玻璃珠混合并装入2.5mlHPLC柱中(150mm×4mm i.d.)。使用标准的HPLC泵使100ml来自溶解介质池的去离子水通过柱子循环并进入UV分光光度计流通池(泵的流速为1.0ml/分钟)。然后使用进行再循环的蠕动泵将溶解介质泵回至池中。以大约50rpm恒定地搅拌所述溶解介质池。在30分钟时间段内每隔5秒自动地测量260nm的UV吸收以确定非索那定含量(使用溶解介质作为空白对照)。在环境温度和压力下进行分析。
图10不仅显示了实施例9的产物还显示了非索那定原材料(标记的RM)随时间推移的总的可获得的药物释放百分比的结果。该图显示在所述本发明的共配制制剂中，与原材料的释放相比，聚合物在最初几分钟内显著地抑制了药物释放，同样指示味道掩盖效应。经过一段更长的时期，溶解变得更快，在生物利用率方面实施例9D产物事实上胜过原材料。
实施例11通过颗粒表面化学组分的XPS(X-射线光电子光谱学)分析证实根据本发明制备的非索那定/乙基纤维素共配制制剂中的有效药物“包被”。使用与实施例7B中的方法类似的方法从乙醇/丙酮混合物中沉淀药物和聚合物以在大量产物中产生标称浓度为50％w/w的药物，从而制备样品。靶溶液流速为1ml/分钟，二氧化碳流速为12.5kg/小时；所有其它操作条件与实施例7B中的一样。
表面分析显示与存在于大量粉末中的50％ w/w相比表面聚合物的浓度为88％ w/w，而相应的表面药物水平(12％ w/w)远低于其整体浓度。这表明表面聚合物水平高到足以有效地被囊化药物并在经口施用时掩盖其味道。
实施例12在与实施例9C中相同的条件下制备进一步的非索那定/EC共配制制剂并通过气相层析确定其残留溶剂水平。可能产生包含低于1000ppm丙酮(1000ppm是该方法针对丙酮的更低定量界限)和低于700ppm(在一些情况下低至670或650ppm)的甲醇的共配制颗粒。
权利要求
1.活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂，各颗粒包含由赋形剂包被围绕的活性物质核心，所述颗粒具有10μm或更小的体积平均颗粒直径，当给人或动物患者经口施用时所述共配制制剂以使在所述患者血流中获得最大活性物质浓度所用时间(Tmax)为1小时或更短的速度释放所述活性物质。
2.权利要求1的颗粒共配制制剂，其中所述Tmax是40分钟或更短。
3.权利要求1或2的颗粒共配制制剂，所述制剂是所述活性物质和赋形剂的紧密的分子水平混合物，但所述混合物在相关赋形剂浓度上具有有限梯度，所述赋形剂浓度从各颗粒的核心至表面呈放射状递增，而且贯穿颗粒直径的赋形剂的浓度变化率是连续的而非分段的。
4.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质包含适合经口递送的药物活性物质。
5.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂包被提供对所述活性物质的有效味道掩盖。
6.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质适合和/或想要全身性递送并且要求快速发挥作用。
7.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质具有低水溶解性。
8.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质是双氯芬酸或非索那定。
9.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是疏水性聚合物。
10.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是纤维素或纤维素衍生物。
11.权利要求10的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是乙基纤维素。
12.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质以无定形形式存在。
13.权利要求12的颗粒共配制制剂，其中在根据本发明使所述活性物质与所述赋形剂共配制后，所述活性物质在关于向其结晶形式逆转方面稳定至少12个月。
14.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述主要颗粒的体积平均直径是5μm或更小。
15.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述任何存在的附聚物的体积平均直径小于40μm。
16.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂浓度是30至70％w/w。
17.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，所述制剂包含低于1000ppm的残留溶剂。
18.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质是非类固醇抗炎药物。
19.权利要求18的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质是双氯芬酸.
20.权利要求1至17中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质是非索那定。
21.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，所述制剂是通过使用压缩的流体抗溶剂从共同的溶剂或溶剂混合物中共沉淀所述活性物质和赋形剂来进行制备的。
22.权利要求21的颗粒共配制制剂，所述制剂是通过如下方法制备的，即通过在允许抗溶剂同时分散靶溶液并从中提取载体从而导致共配制的活性物质和赋形剂的颗粒沉淀的条件下，使靶溶液与压缩的流体抗溶剂接触，来从流体载体中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述活性物质和赋形剂。
23.权利要求21或22的颗粒共配制制剂，所述制剂未在其通过共沉淀方法形成后进行分开的干燥步骤。
24.包含前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂的药物或营养药组合物。
25.权利要求24的药物组合物，其中在所述颗粒共配制制剂中，所述活性物质是非类固醇抗炎药物，且其中所述组合物进一步包括前列腺素。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述颗粒共配制制剂中的活性物质是双氯芬酸，且其中所述前列腺素是米索前列醇。
27.整合了权利要求1至23中任一项的共配制制剂或权利要求24至26中任一项的组合物的药物或营养药产物。
28.权利要求27的产物，所述产物以预期经口施用的固体片剂形式存在。
29.用于制备活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂的方法，所述方法包括在允许抗溶剂同时分散靶溶液并从中提取载体从而导致共配制的活性物质和赋形剂的颗粒沉淀的条件下，使靶溶液与压缩的流体抗溶剂接触，来从流体载体中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述两种材料。
30.颗粒形成方法在生产活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂中的用途，以达到如下双重目的(i)用所述赋形剂包被所述活性物质从而获得围绕所述活性物质的赋形剂保护层，和(ii)在给人或动物受试者经口施用所述共配制制剂时增加所述活性物质的生物利用率和/或释放速度，所述颗粒形成方法包括在允许抗溶剂同时分散靶溶液并从中提取载体从而导致共配制的活性物质和赋形剂的颗粒沉淀的条件下，使靶溶液与压缩的流体抗溶剂接触，来从流体载体中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述所述活性物质和赋形剂。
全文摘要
颗粒共配制制剂，各颗粒包含被赋形剂包被所围绕的活性物质核心，所述颗粒具有(10)μm或更小的体积平均直径，当所述颗粒经口施用时以使在血流中获得最大活性物质浓度所用的时间(T
文档编号A61K9/20GK1816322SQ200480019360
公开日2006年8月9日 申请日期2004年5月5日 优先权日2003年5月8日
发明者S·E·沃尔克, C·S·格尔曼, L·S·戴恩特里 申请人:内克塔治疗英国有限公司