专利名称：包含齐墩果酸和熊果酸的组合物在制备用于治疗过敏反应和反应过度的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些材料在预防或治疗过敏反应和/或反应过度中的用途。
过敏反应是用于描述以过大或不合适形式产生并可以导致炎性反应和组织损伤的适应性免疫响应的术语。与特定抗原第一次接触时通常不出现过敏反应，但通常出现在随后的接触中。已经将过敏反应分成四种类型，I、II、III和IV型。前三种类型是抗体介导的，第四种主要是通过T细胞和巨噬细胞介导的。当IgE响应对准环境抗原如花粉或室内灰尘时，发生I型过敏反应并导致具有如哮喘或鼻炎症状的急性炎性反应。
反应过度是许多炎性肺病的特征和过大程度的气道狭窄(Blease等，Respir Res.2000；1(1)54-61)。可以将反应过度定义为对低浓度吸入的组胺或乙酰甲胆碱过大的非免疫支气管收缩性响应。这种类型的支气管反应过度是哮喘几乎不变的表现(American Academy ofAsthma and Allergy，Asthma and Immunology，In The News 2003，Mechanism in bronchial hyperreactivity)。
Dai等，Zhongguo Yao Li Xue Bao，1988年11月，9(6)562-5描述了通过齐墩果酸抑制过敏反应。JP-A-3287530(Snow Brand MilkProd Co Ltd)公开了含有熊果酸或酮基熊果酸作为活性成分的免疫抑制剂。
Raphale等，Phytomedicine，10，483-499，2003，公开了甘草酸、熊果酸、齐墩果酸和诺米林对免疫系统的效用。所述的化合物提高了抗体产生，同时描述熊果酸、齐墩果酸和诺米林用于抑制迟发型过敏反应。
描述熊果酸和齐墩果酸健康效用的其他参考文献包括US4752606、JP09/040689、JP09/067249、JP09/020,674、CN1085748、JP1039973、JP03/287531、JP03/28743、EP774255；JP07/258098、JP07/048260、JP01/132531、FR2535203和JP1207262。
EP-A-1161879描述了含有重量比为1∶99至99∶1的熊果酸和齐墩果酸的混合物，其中混合物含有低于20wt％的天然非极性和/或低分子量的成分，作为天熊果酸和齐墩果酸的天然提取物存在。
EP-A-1123659描述了脂肪混合物，具有含有熊果酸和齐墩果酸的组合物。组合物显示了高的结晶率。
已经发现含有熊果酸和齐墩果酸与其他三萜酸(triterpenoicacid)(有时候也称为三萜酸(triterpenic acid))的组合物，其可以作为天然材料的提取物获得，可以用于治疗和/或预防过敏反应和/或反应过度。
根据本发明，在第一个方面中，提供了含有约30至约80％重量熊果酸，约2至约25％重量齐墩果酸和约1至约68％重量除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物的材料在制备用于预防或治疗过敏反应和/或反应过度的组合物中的用途，所述百分比基于所述酸或衍生物的总重量计，且所述酸和衍生物的百分比合计达100％。本发明还涉及用于预防或治疗过敏反应和/或反应过度的所述材料。
本发明的另一方面是预防或治疗过敏反应和/或反应过度的方法，包括给有此需要的患者提供有效量的材料，所述材料含有约30至约80％重量熊果酸，约2至约25％重量齐墩果酸和约1至约68％重量除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物，所述百分比基于所述酸和衍生物的总重量计，且所述酸和衍生物的百分比合计达100％。
本发明还包括的是降低IgE水平的方法，包括给患者提供患者食用的材料，该材料含有约30至约80％重量熊果酸，约2至约25％重量齐墩果酸和约1至约68％重量除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物，所述百分比基于所述酸和衍生物的总重量，且所述酸和衍生物的百分比合计达100％。因此，在一个实施方案中，本发明涉及通过降低患者的IgE水平来治疗过敏反应和/或反应过度。
本发明的再一方面是熊果酸或其衍生物或齐墩果酸或其衍生物或其混合物在制备用于预防或治疗反应过度的组合物中的用途。本发明还涉及用于预防或治疗反应过度的熊果酸或其衍生物或齐墩果酸或其衍生物或其混合物。
本发明还提供了预防或治疗反应过度的方法，包括给需要的患者提供有效量的熊果酸或其衍生物或齐墩果酸或其衍生物或其混合物。
过敏反应通常是变态反应。优选当患者服用(优选哺乳动物，更优选人)时，所述材料具有降低IgE水平的效用。认为该IgE水平的降低至少部分地引起过敏反应的降低。
本发明材料的优选效用是抑制或预防支气管的收缩，例如在治疗哮喘中。本发明材料可以减轻气道对吸入刺激物和病毒以及温度改变的过度响应。
本发明可涉及过敏反应和/或反应过度的治疗和/或预防。根据本发明可以预防和/或治疗的症状包括哮喘、咳嗽(包括干咳、痒咳和多痰的咳嗽)、气喘和流涕。
本发明优选涉及材料和/或组合物的口服或食用。因此材料和/或组合物优选适于口服。
可以将本发明材料配制成多种不同的产品形式，包括例如药物组合物、食品或食品补充剂。优选地，药物组合物、食品或食品补充剂以0.02g至20g/天的剂量包括熊果酸和齐墩果酸的总量。组合物可以含有一种或多种另外的用于治疗和/或预防过敏或反应过度的成分。
本发明的组合物还可以含有一种或多种选自缀合亚油酸(CLA)、鱼油、缀合三烯酸及其混合物的另外的成分。
根据本发明的优选组合物是食品。食品包括液体(例如饮料)和固体。适当地，将食品包装并标记为食品。常规食品可以掺入合适量的本发明材料。
药物组合物可以是，例如，片剂、丸剂、胶囊、多颗粒的形式，多颗粒包括颗粒、珠、丸和微包囊颗粒；粉剂、酏剂、糖浆剂、悬浮液、乳液和溶液。优选的产品形式是片剂、胶囊、溶液和乳液。药物组合物将含有药物学上可接受的稀释剂或载体。药物组合物优选适于胃肠外给药(例如口服)。口服的组合物可以是固体或液体形式并可以采用片剂、粉剂、悬浮液和糖浆剂的形式。任选地，组合物含有一种或多种调味剂和/或着色剂。适用于这样组合物的药物学上可接受的载体是药学领域公知的。本发明的药物组合物可以含有0.1-99％重量的本发明材料。通常以单位剂量形式来制备本发明的药物组合物。
本发明组合物的再一实例是食品补充剂，如软凝胶或硬胶囊的形式，其包括选自明胶、淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的包胶材料。包胶材料可以任选含有交联剂或聚合剂、稳定剂、抗氧化剂、用于保护光敏感填料的光吸收剂、防腐剂等。优选地，食品补充剂中本发明组合物的单位剂量为1mg至1000mg(更优选100mg至750mg)。
优选的食品包括选自下列的那些人造黄油、脂肪连续或水连续或双连续的涂抹料、减少脂肪的涂抹料、糖食如巧克力或巧克力涂层或巧克力馅料或焙烤馅料、冰淇淋、冰淇淋涂层、冰淇淋内含物、调味品、蛋黄酱、乳酪、奶油替代物、干汤、饮料、谷物棒、酱汁、点心棒、乳制品、临床营养制品和婴儿配方奶粉。食品优选含有0.001％至5％重量(更优选0.01％至4％，更优选0.1％至3％，最优选0.1％至2％或0.1％至1％重量)的本发明材料。
本发明中所用的一些优选食品包括材料与其他成分的混合物形式，尤其作为与甘油酯优选甘油三酯的混合物。混合物优选含有1至99wt％，更优选5至80wt％的一种或多种选自甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的成分。该混合物的甘油酯部分优选呈现通过NMR-脉冲对所示温度不稳定脂肪测量的固体脂肪含量，5℃为5至90，20℃为2至80，和35℃低于15，优选低于10。
通过公知的NMR-脉冲技术对不稳定脂肪测量固体脂肪含量，这是指对接受以下处理的脂肪进行测量在80℃熔化，保持80℃15分钟，冷却至0℃并保持0℃30分钟，将其加热至测量温度并保持该温度30分钟，在该温度测量N-值。
优选的混合物是含有成分A、B和C的混合物，其中A是根据本发明的材料，B是具有高于20，优选高于45，最优选高于60的N20的固体脂肪，且C是具有至少40wt％脂肪酸的脂肪，该脂肪酸具有18个C原子并具有一至三个双键。
通常A的存在量高于0.1wt％，优选0.1至20wt％，最优选0.2至10wt％。B的存在量为8至90wt％，优选25至75wt％，最优选40至70wt％。C的存在量为0至85wt％，优选15至65wt％，最优选20至50wt％。
这些混合物中，脂肪成分B优选选自棕榈油；棕榈油级分；可可脂等同物；棕榈仁油；棕榈仁油的级分；硬化植物油如硬化棕榈油；硬化棕榈油级分；硬化大豆油；硬化向日葵油；硬化菜籽油；硬化大豆油级分；硬化菜籽油级分；硬化向日葵油级分；这些油中一种或多种的混合物及其酯交换的混合物。
脂肪成分C通常是液体油，并优选选自向日葵油；橄榄油；大豆油；菜籽油；棕榈油油精；棉籽油；植物油的油精级分；高油酸植物油如HOSF(＝高油酸向日葵油)和HORP(＝高油酸菜籽油)；鱼油；鱼油浓缩物和缀合亚油酸(CLA)-甘油酯。
包括如上所公开的成分A、B和C的混合物对于应用于含有油相的食品中具有卓越的特性。
混合物还可以含有其他已知的添加剂如防腐剂、着色剂、稳定剂、维生素和矿物质。
本发明的材料包括熊果酸、齐墩果酸和其他三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物，据信酸的混合物提供了超越单独使用的相应酸的优点。本发明的材料包括约30％至约80％重量的熊果酸，约2％至约25％重量的齐墩果酸和约1％至约68％重量的除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物。熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸包括山楂酸。优选地，本发明的材料包括约40％至约80％(如40至70％)重量的熊果酸，约5至约15％重量的齐墩果酸和约10至约50％(如25至50％)重量的除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物。更优选地，本发明的材料包括约45至约65％重量的熊果酸，约5至约15％重量的齐墩果酸和约15至约50％重量的除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物。更优选地，本发明的材料包括约50至约60％重量的熊果酸，约8至约12％重量的齐墩果酸和约30至约40％重量的除熊果酸和齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物。这些百分比基于材料中这些酸的总重量计。基于材料的总重量计，材料优选包括总量为约30％至100％重量，更优选30％至95％重量，更优选30％至90％重量，如30％至70％重量或约40％至60％重量的熊果酸、齐墩果酸和其他三萜酸(或其衍生物)。材料的其他成分可以包括甘油三酯、极性物质和微量成分。
适用于本发明中的熊果酸、齐墩果酸和其他三萜酸的衍生物包括源自酸的化合物和盐，其在所用的含量没有毒性且没有抑制酸的活性。合适的衍生物包括酯(例如，与包括1至22个碳原子的醇形成的酯，如C1至C6烷基酯)和盐(例如钠盐或钾盐)。然而，材料优选包括游离酸形式的酸。任选与游离酸混合的熊果酸、齐墩果酸和其他三萜酸的钠盐也是优选的。
优选地，本发明的材料可从果皮提取或另外获得并优选具有与天然果皮中存在的基本上相同的熊果酸和齐墩果酸比例。从选自苹果、酸果蔓、橄榄、葡萄或其混合物的水果适当地获得果皮。为了提高口味特性，如EP-A-1161879中所述的来处理原料。因此优选从果皮中获得本发明原料中的三萜酸。
优选通过以下的方法来获得本发明的材料包括用有机溶剂(优选丙酮或丙酮和水的混合物)来处理果皮(任选地干燥的和任选地用水和/或在25℃与等摩尔水不混溶的溶剂如己烷来洗涤)，除去溶剂来形成提取物，任选地干燥和任选地进一步纯化干燥的提取物。进一步纯化步骤包括，例如将干燥提取物溶解于丙酮中并过滤所得到的溶液，此后除去溶剂；并用水洗涤干燥的提取物(例如，在高温下例如40至90℃)。
可相应地制备酸的衍生物。例如，可以通过以下方法来制备含有熊果酸、齐墩果酸和其他三萜酸的钠盐的材料在合适浓度(如0.1至1M，优选0.4至0.6M)的碱性钠盐(例如，氢氧化钠)存在下，用有机溶剂(优选丙酮或丙酮和水的混合物)来处理果皮(任选地干燥的和任选地用水和/或在25℃与等摩尔水不混溶的溶剂如己烷来洗涤)。从所得混合物除去任何固体(例如，通过过滤)，并除去溶剂(例如，在真空下，优选在约60℃)来形成浆液。将所得到的浆液再次过滤，并任选地，用水洗涤来形成作为残余物的钠盐混合物，可以将其干燥并任选地进一步纯化。
所有出版物、专利和专利申请在此引入作为参考。尽管在之前的说明书中，已经对于其特定的优选实施方案描述了本发明，并且为了说明的目的已经列出了许多详细内容，本领域技术人员清楚本发明容许其他的实施方案且在此所述的特定详细内容可以相当地改变而没有脱离本发明的基本原则。
以下的非限制性实施例说明了本发明且不以任何方式来限制其范围。实施例和整个说明书中，除非另外指出，所有百分比、份数和比例均以重量计。
实施例实施例涉及附图，其中
图1是对于根据本发明处理之前或之后的组，气压整体体积描记法和提高停顿(enhanced pause)的增多对乙酰甲胆碱浓度的提高的曲线。
图2是柱形图，显示四个不同组中用卵清蛋白(OVA)激发之前或之后的IgE血清水平，一个对照组和三个根据本发明的组。
图3是柱形图，显示了根据本发明的材料，其是苹果提取物的钠盐形式，与对照相比较，在减轻支气管对乙酰甲胆碱反应过度中的效用。
实施例1将约25000kg苹果果渣(主要是皮和核)在100-150℃的烘箱中干燥来产生约6000kg含有低于10wt％水分的干果渣。将干燥的产物研磨至能通过20mm的筛网，留下大部分完整的果仁。
在十步逆流提取器中用50-55℃的热丙酮进行干燥/磨碎果渣的提取直至除去高于95％的丙酮可提取物。在一对薄层蒸发器中真空下除去丙酮。同时，加入纯水来制得包括三萜酸的非极性化合物的含水悬浮液。
使所得到的含有5至15％固体的水悬浮液冷却，然后离心除去大部分存在的水得到湿滤饼。用另外的热纯水冲洗滤饼来除去大部分残留的包括糖的极性化合物。
将湿饼悬浮于纯水中使其能泵动，然后喷雾干燥至产生细干粉(低于0.5％水分)。将滤袋中的细尘与剩余的产物合并。这获得617kg的干苹果提取物。
为了进一步的纯化，将120kg提取物溶解于9600kg的40℃丙酮中。然后，加入7.2kg的Norit SA4活性碳(9kg)并将混合物在47至53℃搅拌6小时。借助结合两个连续1-3μm滤板的Arbocel 00滤器来除去活性碳。
在一对薄层蒸发器中真空下除去丙酮。同时，加入纯水来制得包括三萜酸的非极性化合物的含水悬浮液。
然后将其喷雾干燥制得细干粉(＜0.5％水分)。将滤袋中的细尘与剩余的产物合并。总共获得67.2kg的纯提取物。
所得到的产物含有约55％重量的熊果酸、约10％重量的齐墩果酸和约35％重量的其他三萜酸，基于材料中这些酸的总重量计。三萜酸占产品重量的约49％重量，基于材料的总重量计。
实施例2患有过敏性哮喘的患者的特征在于过敏原特异性IgE抗体的存在和非特异性气道反应过度的存在。使用两个小鼠模型来研究含有熊果酸的苹果果渣提取物对IgE水平(实施例3)和气道对乙酰甲胆碱超响应性产生的效用(实施例2)获得BALB/cByJIco小鼠。一旦获得动物将其称重并标记。在实验方案开始前7-4天，动物喂食含有活性组分的膳食。
实验方案1对气道反应过度的效用动物(每组n＝14)喂养混合以下物质的膳食组1没有添加组2剂量为0.75％的熊果酸和齐墩果酸的钠盐组32.5％的实施例1的提取物组44％的实施例1的提取物第0-14天隔天给药，给药七次，每次腹膜内注射10μg卵清蛋白(OVA)。
第27天收集血液用于测定OVA-特异性的免疫球蛋白。
第31天测定气道对乙酰甲胆碱的基底反应。
第38-45天隔天给药，共八天，用2mgOVA/ml盐水通过吸入来激发。
第46天测定气道对乙酰甲胆碱的基底反应。
结果显示于图1中。
使用气压整体体积描记法和作为气道阻塞指数的提高停顿(Penh)的增多，测定气道反应性。从图1的结果，清楚的是对照小鼠(组1)对提高剂量的乙酰甲胆碱产生了气道超响应性。此外，非常清楚的是用纯熊果酸盐处理(组2)以及2.5％和4％提取物处理(各自组3和4)强烈地抑制了气道反应过度的产生。
该实施例表明了根据本发明的提取物减轻了哮喘小鼠模型的气道反应过度。
实施例3研究了提取物对过敏原特异性IgE水平的效用。
使用6周大的SPF-雄性BALB/c小鼠。在研究中使用了四组i)对照ii)0.5％UA提取物的膳食iii)1％UA提取物的膳食iv)2.5％UA提取物的膳食使用以下的实验方案第0至7天用OVA(过敏原)+明矾i.p.敏化第20天在激发前测量IgE第21、24、27天用OVA-气溶胶或盐水在3天激发3次第28天测量激发后的IgE结果显示于图2中。
从图2，清楚的是用OVA激发后，在所有组中诱导了特异性IgE(差别在于之前和之后)。然而，还清楚的是通过膳食引入熊果酸使得IgE水平剂量依赖性降低。
该实施例表明了根据本发明的提取物降低了小鼠模型中的IgE水平。
实施例4以下是根据本发明填充明胶胶囊的实施例。根据本领域公知的方法将根据实施例1产生的提取物包胶于明胶胶囊中。所得到的包胶产品含有500mg提取物的混合物，成人可以每日服用四次，每次一片。
实施例5以下是根据本发明的人造黄油型涂抹料的实施例。根据WO97/18320的实施例14中所述的方法制得涂抹料。
油相脂肪混合物*40％Hymono 7804(乳化剂) 0.3％色素(2％β-胡萝卜素) 0.02％总计 40.32％*87∶13重量的向日葵油和硬浆(hardstock)水相(至pH5.1)水 55.94％实施例1的提取物 0.5％脱脂奶粉 1.5％明胶(270粉霜)1.5％山梨酸钾 0.15％柠檬酸粉末 0.07％总计 59.66％实施例6三萜酸钠盐的制备在室温将40g己烷洗涤的苹果提取物全部溶解于400ml的丙酮中。在约10分钟内加入290ml的0.5M NaOH并将混合物搅拌约20分钟。将反应溶液通过滤纸过滤并在真空下于60℃除去丙酮。将所得到的浆液通过Buchner滤器过滤，并用蒸馏冷水洗涤滤饼并在室温干燥。
实施例7动物效力研究患有过敏性哮喘患者的特征在于过敏原特异性IgE抗体的存在、气道的反应过度和气道中具有嗜曙红细胞优势的慢性炎症的存在。已经产生了具有与哮喘患者相似特征的充分表征的小鼠模型(BALB/c)。
通过第1天直至第13天隔天7次的腹膜内注射使小鼠对卵清蛋白(OVA)敏化而没有用任何佐剂。随后，从第33天至第40天，通过暴露于含有OVA的气溶胶来激发这些敏化的小鼠。在第41天将小鼠杀死。在第41天测定对乙酰甲胆碱的支气管反应过度。
该研究包括7个处理组，每组14只动物。
通过膳食混合提取物并从第0天直至研究结束喂养。
测试了以下组组A1苹果提取物的钠盐，其中膳食中的三萜酸为0.85％。
组A2苹果提取物的钠盐，其中膳食中的三萜酸为0.24％。
组A3苹果提取物的钠盐，其中膳食中的三萜酸为0.085％。
组A4苹果提取物的钠盐，其中膳食中的三萜酸为0.05％。
组B1可购得的含有熊果酸和齐墩果酸的钠盐(Selco)，其中膳食中这些三萜酸为0.85％。
组C1苹果提取物，其中膳食中的三萜酸为0.85％。
组D对照。
根据实施例6来制得组A1至A4的组合物。
下表显示了所用组合物中三萜酸的含量。
制剂中三萜酸的含量(％)
图3显示了该实验的结果。图3证明了与对照相比较(组D)，苹果提取物的钠盐(组A1)减轻了支气管对乙酰甲胆碱的反应过度。提取物A1最有效，接着是苹果提取物(C1)，接着是可购得的盐材料(B1)。对于组A1至A4，存在明显的剂量响应相关性。可以推断两种苹果提取物，盐和非盐，在含有三萜酸组合的膳食中以0.85％的剂量比可购得的主要含有熊果酸和齐墩果酸的钠盐更有活性。(Penh值是气道反应性的度量值且乙酰甲胆碱是支气管收缩剂)。数据表明通过组A1举例说明的本发明组合物优于最相关的具有不同的熊果酸和齐墩果酸含量和/或具有较低含量的其他三萜酸的组合物。
权利要求
1.一种材料在制备用于预防或治疗过敏反应和/或反应过度的组合物中的用途，所述材料含有30至80％重量的熊果酸，约2至25％重量的齐墩果酸和1至68％重量的除熊果酸或齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物，所述百分比基于所述酸或衍生物的总重量计，且所述酸或衍生物的百分比合计达100％。
2.如权利要求1中所要求的用途，其中过敏反应是变态反应。
3.如权利要求1或2中所要求的用途，其中组合物降低了IgE的水平。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的用途，其中组合物抑制或防止支气管的收缩。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的用途，其中组合物是药物组合物、食品或食品补充剂。
6.如权利要求1-5中任一项所要求的用途，其中熊果酸和/或齐墩果酸是钠盐或钾盐的形式。
7.如权利要求1-6中任一项所要求的用途，其中熊果酸和/或齐墩果酸是与包括2至22个碳原子的醇形成的酯的形式。
8.如权利要求1-7中任一项所要求的用途，其中组合物以0.02g至20g/天的剂量包括熊果酸和齐墩果酸的总量。
9.如权利要求1-8中任一项所要求的用途，其中熊果酸和齐墩果酸是从果皮提取的。
10.如权利要求9的用途，其中果皮来自选自苹果、酸果蔓、橄榄、葡萄及其混合物的水果。
11.如权利要求1-10中任一项所要求的用途，其中组合物是食品，所述食品选自人造黄油、脂肪连续或水连续或双连续的涂抹料、减少脂肪的涂抹料、糖食如巧克力或巧克力涂层或巧克力馅料或焙烤馅料、冰淇淋、冰淇淋涂层、冰淇淋内含物、调味品、蛋黄酱、乳酪、奶油替代物、干汤、饮料、谷物棒、酱汁、点心棒、乳制品、临床营养制品和婴儿配方奶粉。
12.如权利要求1-11中任一项所要求的用途，其中组合物是片剂、胶囊、溶液和乳液形式的药物组合物。
13.如权利要求1-12中任一项所要求的用途，其中组合物是软凝胶或硬胶囊形式的食品补充剂，其包括选自明胶、淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的包胶材料。
14.如权利要求1-13中任一项所要求的用途，其中组合物包括一种或多种选自缀合亚油酸(CLA)、鱼油、缀合三烯酸及其混合物的另外的组分。
15.熊果酸或其衍生物或齐墩果酸或其衍生物或其混合物在制备用于预防或治疗反应过度的组合物中的用途。
全文摘要
用于预防或治疗过敏反应和/或反应过度的材料，该材料含有30至80％重量的熊果酸，2至25％重量的齐墩果酸和1至68％重量的除熊果酸或齐墩果酸以外的三萜酸，或这些酸中任一种的衍生物，所述百分比是基于所述酸或衍生物的总重量计的，且所述酸或衍生物的百分比合计达100％。
文档编号A61P37/08GK1893937SQ200480037958
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月19日
发明者F·W·蔡恩, W·斯塔姆, U·施密德, G·科林斯 申请人:荷兰洛德斯克罗科兰有限公司