专利名称：高浓缩可倾倒的布洛芬钾水溶液及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及认为是至少部分溶解化和/或至少部分离子化和/或至少被络合的2-(4-异丁苯基)丙酸钾的新型高浓缩的水性液体组合物。因此，相信该组合物可以包含至少一些钾阳离子和2-(4-异丁苯基)丙酸阴离子。如果人们从这些组合物中去除所有的液体，所得的固体将包含至少优势量的2-(4-异丁苯基)丙酸钾。
因此，为了方便并只是为了方便，在本文件中经常使用与布洛芬钾有关的术语“溶解”。该术语以其普通意思来使用，用以说明一定量的布洛芬钾已经进入溶液。该术语并不试图代表在液体组合物中的确实是这样的2-(4-异丁苯基)丙酸。而是，该术语用于说明通过从浓缩液体组合物中去除所有液体，2-(4-异丁苯基)丙酸钾将以固相存在，而在浓缩液体组合物中，它将是部分或全部的溶解形式和/或离子化形式和/或络合形式和/或一些其它的溶解或可溶的形式。简而言之，已溶解的布洛芬钾的量并不以在视觉上可观察到的单独相(例如固相或凝胶相)中的形式。
背景技术：
美国专利No.4,859,704和4,861,797描述了某些液体布洛芬组合物的形成及其应用，其中每5ml水溶液中含有约25mg至400mg的布洛芬组合物。这些数值相当于0.5～8重量％溶液。甲基纤维素组合物(例如羧甲基纤维素钠含或不含蔗糖)用作这些溶液中的组分。根据后一个专利，“甲基纤维素组合物使得布洛芬在水性介质中可溶”。
美国专利No.6,387,400描述了增加药用活性成分浓度的方法，例如布洛芬溶液在用作剂量形式地溶液中如软明胶胶囊。该方法包括分子量为约200至约100,000道尔顿的聚乙二醇用作溶剂，以便原位形成药学活性成分的钠或钾盐。当按照上述专利的方法得到浓度高于约8重量％的溶液时，遗憾的是溶解型布洛芬钾的最大浓度显示为约24.2重量％，并且这是通过低于约50％的布洛芬转化为钾盐而实现的。由于尝试在更高浓度下反应导致与聚乙二醇溶剂发生不期望的反应，完全转化为这些成分的钠盐或钾盐也不能实现。为了使不期望的副反应最小化，该方法中使用了复杂的处理步骤。
美国专利No.5,912,011公开了溶解于聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯并用KOH处理的布洛芬组合物。从该专利权利要求1和5给出的比例，在含有48重量％脂肪酸酯和3.6重量％水的系统中，溶解型布洛芬钾的最大理论浓度为48.4重量％。在该专利所提供的实验数据(表1)中，在也由35.2重量％布洛芬、33.3重量％聚乙二醇(PEG600)和7.3重量％水组成的系统中，溶解型布洛芬钾的浓度为24.2重量％。
发明内容
本发明尤其提供了可倾倒的液体组合物，其在水性液体介质中含有至少50重量％的溶解型布洛芬钾，优选至少60重量％，更优选至少约70重量％，还更优选80重量％，该水性介质不要求使用长链有机化合物如聚乙二醇或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯。优选在这些可倾倒液体组合物中所使用的溶剂系统由水和至少一种C1-4烷醇的混合物组成，该烷醇至少在25℃可与水互溶。短语“至少在25℃可与水互溶”是指处于液态的烷醇在25℃可与液体水互溶，以及当温度低于或高于25℃时烷醇和水处于液态，液态烷醇也可(但不必需)与水互溶。
在优选实施方案中，新组合物是浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，其包含(i)布洛芬钾，(ii)水；和(iii)乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它们任意两种或所有三种的混合物，其中布洛芬钾为溶解型并且其中溶解型布洛芬的量为约60重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，并且组合物至少在25℃可倾倒。更优选(iii)基本由乙醇组成，最优选为乙醇。
在其另一个实施方案中，本发明提供的方法包括a)形成(任选通过搅拌)来自由布洛芬、碱性钾(potassium base)、水和任选下文所述的烷醇组成的组分的无微黄色混合物，其中在形成的所述混合物中碱性钾与布洛芬的当量比为约0.80∶1至约1.05∶1；b)加热并搅拌在a)中形成的混合物，以及任选加入下文所述的烷醇，以提供由布洛芬钾组成的液体组合物；以及c)浓缩来自b)的组合物，并任选至少在所述的浓缩前或期间，加入下文所述的烷醇，这样形成了这种可倾倒浓缩液体组合物(1)至少在25℃下可倾倒，(2)由布洛芬钾、水和下文所述的烷醇组成，以及(3)含有至少约60重量％的溶解型布洛芬钾。
其中在此所述a)、b)和c)中提到的所述的烷醇加入a)、b)和c)中的至少一步，条件是如果所述的烷醇仅加入c)中，则在所述浓缩前或期间加入所加烷醇的至少基本部分；以及其中在此所述a)、b)和c)中提到的所述烷醇独立地选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇和它们任意两种或多种的组合。优选，在c)中进行的浓缩操作包括通过蒸发(例如通过蒸馏、急骤蒸发、共沸蒸馏、真空蒸馏等)从来自b)的组合物中去除液体，其在达到约80℃的温度下进行，尽管在任意温度下进行并不导致产品明显的颜色形成或分解。
本发明的其它实施方案和特征将由随后的说明书和附加权利要求书而进一步的显而易见。
发明的进一步详述尽管它们的高浓度，本发明的浓缩液体组合物是可倾倒的液体，其易于操作并用于涉及药用剂量形式制备的操作过程。如此处所用的术语“可倾倒”是指本发明的液体组合物，至少当温度为25℃时，能够引起流动或下落如从一个容器到另一个容器，并不使用除了重力(因为至少在地球海平面存在)以外的任何特殊力量来进入、覆盖某物或在某物之上。换句话说，如此处所用的短语“至少在25℃可倾倒”是指处于液态的组合物在25℃不使用除了重力(因为至少在地球海平面存在)以外的任何特殊力量下是可倾倒的，并且当组合物处于液态时，当温度低于或高于25℃时，不使用除了重力(如至少在地球海平面存在)以外的任何特殊力量下也是(但不必需)可倾倒的。当用于药用制剂的生产时，本发明的液体组合物适合于内服或外用，组合物中烷醇以用于人内服的药学可接受纯度的乙醇存在，其中本发明组合物中烷醇是以(A)非用于人内服的药学可接受纯度的乙醇，和/或(B)甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或任意上述两种或多种的组合，以及含或不含乙醇，不打算如直接用于人内服，但更适合用于其它用途如外用局部皮肤制剂等的生产。
除了上述应用的考虑，本发明的液体组合物分为两类。在一类中液体组合物是澄清单相液体组合物(换句话说，组合物是透明无固体仅有单一液相的溶液)。在优选的该类实施方案中，澄清单相液体组合物是稳定的意思是迅速制备后当在无光密闭容器中且温度5-70℃下储存时，组合物保持澄清单一相组合物至少400小时。为了评估本发明高浓度液体组合物的稳定性以观察其是否落入优选类别中，不需要在5-70℃的范围内的多种温度下进行测试。合适的测试程序是制备后迅速将澄清单相样本置于无光密闭容器中且温度5-70℃下储存400小时。如果迅速储存后在可见光波长范围内通过裸眼观察样品中组合物而看不见分离地固体或分离的液相，样品认为是稳定的。不必在高于5℃的任意温度下进行相同的储存测试，因为如果样品在5℃通过上述测试，试验显示它将通过5-70℃范围内更高温度下的测试。
因此，本发明的澄清单相液体组合物，其中烷醇是以用于人内服的药学可接受纯度的乙醇存在(尤其当它们也是上面讨论的稳定组合物)，非常适合用于种种药用剂量形式的制备，例如填充的软胶囊和糖浆、酏剂、悬浮液和其它药用剂量形式包括固体剂量形式如片剂、胶囊药片和填充的凝胶胶囊。由于他们在迅速制备后至少稳定400小时，则只要这些组合物不面临破坏性高温或一些其它对稳定性不利的情况，它们在相同的稳定条件下将保持甚至更长的时间。
本发明的澄清单相液体组合物，其中烷醇是用于人内服的除乙醇外药用可接受纯度的一种或多种与水互溶C1-4烷醇(尤其当它们也是上面讨论的稳定组合物)，非常适合用于外用药用剂量形式的制备，例如油膏剂、乳剂、软膏剂、洗剂、局部应用液体等形式。
在(1)本发明的澄清单相液体组合物，其中烷醇仅是用于人内服的药学可接受纯度的乙醇，尤其当这些组合物也是稳定组合物和(2)本发明的澄清单相液体组合物，其中烷醇是除乙醇外用于人内服的药学可接受纯度的一种或多种与水互溶C1-4烷醇，尤其当这些组合物也是稳定组合物，优选(1)的组合物，这是因为它具有更宽的使用领域。
本发明液体组合物的第二种类型是那些外观混浊、浑浊或混浊和/或在约80℃含有可被适当物理方法(如真空过滤或离心分离)去除的颗粒，并且仍包含至少60重量％溶解型布洛芬钾。倘若浑浊和/或颗粒不能被去除，这些组合物，尽管不是优选，用于药用剂量形式的制备，例如人外用的产品如悬浮液、油膏剂、乳剂和洗剂。如果这些组合物中存在的烷醇仅是药用可接受纯度的乙醇，如果期望的话，组合物也可用于人内服悬浮液的制备。
优选本发明可倾倒浓缩液体组合物包含至少约70重量％溶解型布洛芬钾，更优选至少约80重量％溶解型布洛芬钾，最优选至少约85重量％溶解型布洛芬钾。
不要求使用除布洛芬钾、水和甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或它们任意两种或多种的混合物(下文中有时总称作“与水互溶的C1-4烷醇”)外任意成分来生产本发明的浓缩液体组合物。因此，组分如羧甲基纤维素组合物和/或蔗糖增溶剂、乙二醇如聚乙二醇或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯和/或丙二醇并没有被要求。然而，如果期望的话，少量的一种或多种额外的有机液体添加剂如甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯和/或丙二醇可包含于本发明的组合物中，条件是(A)当本发明组合物中溶解型布洛芬钾的浓度为约60重量％-约70重量％，这些添加剂的量可达到但不超过组合物总重的5重量％；(B)当本发明组合物中溶解型布洛芬钾的浓度为约70重量％-约80重量％，这些添加剂的量可达到但不超过组合物总重的约3重量％；以及(C)当本发明组合物中溶解型布洛芬钾的浓度为约80重量％-约90重量％，基于组合物总重这些添加剂的量可达到但不超过约2重量％。优选本发明组合物除了一种或多种与水互溶的C1-4烷醇不含有有机溶剂或有机增溶剂。优选与水互溶的C1-4烷醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它们任意两种或三种的混合物是本发明实际应用的烷醇。更优选乙醇，并且最优选药用可接受纯度的乙醇。
在本发明的一个实施方案中提供了浓缩可倾倒稳定布洛芬钾液体组合物，其包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)乙醇，优选药用可接受纯度的乙醇，其中溶解型布洛芬钾的量为约60重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％；并且其中乙醇与水的比例为约0.25∶1至4.0∶1。更优选，组合物中溶解型布洛芬钾的范围是约70重量％-约90重量％，并且乙醇与水的重量比为约0.30∶1至约1∶1。还更优选，组合物中溶解型布洛芬钾的范围为约80-约90重量％，并且乙醇与水的重量比为约0.30∶1至约0.8∶1。甚至更优选，组合物中溶解型布洛芬钾的范围是约85重量％-约90重量％，并且乙醇与水的比例为约0.30∶1至约0.60∶1。在本发明实施方案的最优选组合物中，除了任意存在的过量未反应布洛芬或未反应碱性钾(其中碱性钾与布洛芬的当量比为约0.80∶1至约1.05∶1，但不是1∶1)，并且除了存在任意痕量的一种或多种杂质和/或制造副产物，组合物仅由(i)、(ii)和(iii)组成。
在本发明的另一个实施方案中，提供了适合于外部药用的浓缩可倾倒稳定布洛芬钾液体组合物，如作为或在局部应用药用制剂，所述的液体组合物包含(i)布洛芬钾，(ii)水；和(iii)一种或多种与水互溶C1-4烷醇，其中溶解型布洛芬钾的量为约60-约90％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％；并且其中(iii)与水的重量比为约0.25∶1至约4.0∶1。在本发明实施方案的最优选组合物中，除了任意存在的过量未反应布洛芬或未反应碱性钾(其中碱性钾与布洛芬的当量比范围为约0.80∶1至约1.05∶1，但不是1∶1)，并且除了任意存在痕量的一种或多种杂质和/或制造中副产物，组合物仅由(i)、(ii)和(iii)组成。在本发明的这些实施方案中，不必须使用药学可接受纯度乙醇，并且因此缺少药学可接受纯度乙醇的组合物不昂贵。
本发明的特征是该高浓度，其特征在于本发明的组合物是通过使用布洛芬钾达到的，其中至少80％的布洛芬已被碱性钾中和。因此，调整所得浓缩组合物的pH值是可能的，这样其更适合由多种材料组成的胶囊的使用。在这种联系中，如美国专利No.5,071,643所述的与填充液体的联系应用于软凝胶胶囊，填充液体的pH值将不能够低于2.5或高于7.5，并且当pH低于2.5时，明胶会水解引起泄漏。
上述本发明的高浓缩含乙醇液体组合物(即那些缺少甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇的组合物，其中乙醇为药用可接受纯度)尤其应用于多种药学应用(i)组合物可用作那些填充的胶囊，包括软胶囊，(ii)组合物可应用于液体剂量形式的调配以便用于填充胶囊，包括软胶囊；和(iii)组合物可用于糖浆剂、悬浮液、酏剂或用于内服或外用的其它剂量形式的制备。此外，本发明的这些含乙醇组合物，除药学可接受纯度乙醇外其不含任何与水互溶C1-4烷醇，可用于固体药用剂量形式的成形，例如吸收到或吸附入合适的固体形式中的辅料或载体。这些除药学可接受纯度乙醇外不含有任何与水互溶C1-4烷醇的组合物适合于内服或外用以提供无其它组分，这些组分将从内服剂量形式中排除。如上所述，当用于生产药用制剂时，除药学可接受纯度乙醇外高浓缩与水互溶C1-4烷醇，是那些仅打算外用的，如局部应用皮肤制剂。如果组合物中存在的所有的甲醇、1-丙醇、2-丙醇或1，1-二甲基丙醇或它们中的一种或多种混合物，随后被一种或多种药学可接受液体替换，并且如果组合物中所有存在的乙醇为药学可接受纯度，那么所得组合物可应用于内服。
本发明也提供了用于生产上述高浓缩物并最终有用组合物的产率高达100％的新方法技术。例如，在本发明的一个实施方案中，本发明的浓缩布洛芬钾液体组合物通过下列步骤产生，其包括a)形成(任选通过搅拌)来自由布洛芬、碱性钾、水和任选下文所述的烷醇组成的组分的无微黄色混合物，其中在形成的所述混合物中碱性钾与布洛芬的当量比为约0.80∶1至约1.05∶1；b)热并搅拌在a)中形成的混合物，以及任选加入下文所述的烷醇，以提供由布洛芬钾组成的液体组合物；以及c)浓缩来自b)的组合物，并任选在所述的浓缩前或期间，加入下文所述的烷醇，这样形成了这种可倾倒浓缩液体组合物(1)至少在25℃下可倾倒，(2)由布洛芬钾、水和下文所述的烷醇组成；(3)含有至少约60重量％的溶解型布洛芬钾。
其中在此a)、b)和c)中提到的所述的烷醇加入a)、b)和c)中的至少一步，条件是所述的烷醇仅加入c)中，待加烷醇的至少基本部分在所述浓缩前或期间加入，以及其中在此a)、b)和c)中提到的所述烷醇独立地选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇和它们任意两种或多种的组合(即这些烷烷醇至少是一种与水互溶的C1-4烷醇)。当烷醇仅加于c)中时，至少基本部分的待加烷醇在所述浓缩前或期间加入，这样足够的烷醇存在使得本发明可倾倒浓缩液体组合物形成。在这些情形下，也可在浓缩操作完成后加入一些额外的烷醇。
在优选实施方案中，在进行上述方法中，与水形成共沸混合物并且除甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基丙醇或它们任意两种或多种的组合外的惰性有机溶剂在所述的浓缩前或期间加于(A)至少在a)中的所述混合物；或B)至少在b)中的所述混合物；或C)至少在c)中的所述混合物。优选，进行浓缩，使得依照本发明的浓缩液体组合物基本不含惰性有机溶剂。至于“基本不含”惰性有机溶剂是指在本发明最终组合物中痕量或多于痕量的存在提供了惰性有机溶剂残留量是在特定药学操作中药学可接受的量，其在最终组合物中引入。一般来说，若有的话，在本发明最终组合物中残留有机溶剂量越低，效果越好。重要的是，应当指出在c)中的浓缩不需要在一个操作中进行。如果期望的话，c)的浓缩操作可分阶段进行，以及在不同位置和/或不同的时间生产本发明组合物。本发明最终组合物的组成如本文别处的描述。
为了方便，术语“共沸点溶剂”有时用于下文中是指惰性有机溶剂，该溶剂除一种或多种与水互溶C1-4烷醇外并且在大气压或低于大气压下与水形成沸点低于80℃的共沸混合物。
当进行本发明的任何程序时，优选生产的产品，其中组合物的溶解型布洛芬钾范围约70-约90重量％并且与水互溶C1-4烷醇与水的重量比范围是约0.30∶1-约1∶1。还更优选，组合物中溶解型布洛芬钾的范围是约80-约90重量％并且乙醇与水的比例为约0.30∶1至约0.80∶1。甚至更优选，组合物中溶解型布洛芬钾的范围是约85重量％-约90重量％，以及乙醇与水的比例为约0.30∶1至约0.6∶1。如下文实施例中可看出，本发明可倾倒液体组合物在水和乙醇的混合物中将形成含有高达约89.8重量％溶解型布洛芬钾。
因此，加于上述步骤a)、b)、c)中一步或多步中的至少一种与水互溶C1-4烷醇的量是本发明浓缩液体组合物成形过程中达到此处规定的与水互溶C1-4烷醇与水重量比的量。应当指出，当进行方法中c)步的浓缩操作时，去除了一些与水互溶C1-4烷醇。因此如果先于步骤c)加入与水互溶C1-4烷醇，则在由布洛芬、碱性钾、水和至少一种与水互溶C1-4烷醇(和任选的共沸点溶剂)形成的混合物中与水互溶C1-4烷醇存在量将导致步骤c)前与水互溶C1-4烷醇与水的重量比高于此处规定的比例。例如，如果在步骤c)前加入所有的与水互溶C1-4烷醇，所加入的一种或多种与水互溶C1-4烷醇的量相对于以重量记每1份存在的水将以重量记高达约10份重量。优选，在上面的步骤a)中加入至少一种与水互溶C1-4烷醇的一些或全部。其优点在于除了增加布洛芬在水中钾的溶解度，所用与水互溶C1-4烷醇帮助控制在a)中酸-碱反应期间泡沫形成量。在步骤a)中至少一种与水互溶C1-4烷醇的存在也有助于布洛芬的溶解，并促进布洛芬钾的原位形成。而且，在步骤a)的操作中，期望避免使用过量的水，因为使用更少量的水将减少步骤c)中需去除的水的量。然而，使用少量的水，步骤a)中的反应混合物将变得难于搅拌，并因此在步骤a)中加入至少一种与水互溶C1-4烷醇是进一步的优点，即通过降低粘度便利搅拌。在任意步骤a)、b)和/或c)中至少一个步骤中与水互溶C1-4烷醇的使用还将给该方法提供其它优点。尤其是，由于与水互溶C1-4烷醇与水形成共沸点混合物，这使得在步骤c)更有效的去除水。仍进一步的是，共沸点混合物中的水和与水互溶C1-4烷醇可在步骤a)中循环，并因此提供所用水和与水互溶C1-4烷醇更有效的利用。
在步骤a)中的组分布洛芬、碱性钾、水以及至少一种与水互溶C1-4烷醇(如果在步骤a)中使用的话)，可用多种方法集合并排序。例如，这些组分可以以任意顺序单独地补给到血管中，或当也补给一种或多种其它组分时，它们中的两个或多个再次以任意顺序同时单独地补给。可选择的是，补给涉及多种预先形成的亚组合(subcombinations)的使用。因此，例如可通过补给到合适量的预先形成的布洛芬钾粉末或颗粒取代碱性钾和布洛芬来提供总量的布洛芬和碱性钾。如果期望的话，在那些预先形成的布洛芬钾被补给之前、同时和/或之后，通过补给一些碱性钾和/或布洛芬来提供布洛芬和碱性钾的总量。同样地，如果在步骤a)中使用至少一种与水互溶C1-4烷醇，可将水和与水互溶C1-4烷醇预混合并加入，如任选地分别加多次加入它们中的一个或两个。还存在并能被使用的其它使这些组分进入血管的方法。尽管关于方法的步骤a)中的组分是如何集合并不重要，优选当搅拌混合物时，分别或组合或一起将碱性钾和水逐渐增加地加于布洛芬。
在进行方法的步骤a)中，可使用任意能形成布洛芬钾盐的碱性钾。然而对方法中所使用的药用碱性钾必须不能提供药学不可接受的成分。合适碱的非限定性实例包括例如碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、硅酸钾、氧化钾、一种或多种含磷无机酸的水溶性钾盐，以及前述的任意两种或多种混合物。优选使用碳酸钾或氢氧化钾或这些的组合作为碱。
典型地，步骤a)中碱性钾的比例为布洛芬与碱性钾的当量比范围为约0.80∶1至约1.05∶1，优选约0.90∶1至约1∶1，最优选约0.95∶1至约0.98∶1。当然，应当理解在与布洛芬的反应中，每分子(如KOH)具有1个钾原子的1当量碱性钾是其1摩尔。在另一方面，每分子具有2个钾原子的1当量碱性钾，如碳酸钾(K2CO3)，是其0.5摩尔。所以，应当理解本发明组合物中布洛芬钾具有钾与布洛芬摩尔比范围为约0.8∶1至约1.05∶1，优选约0.90∶1至约1∶1。最优选本发明组合物中钾与布洛芬摩尔比范围为约0.98∶1。
根据严格的化学理论，2-(4-异丁苯基)丙酸钾是由每布洛芬分子中1个钾原子组成的，其中通过所用的碱性钾，布洛芬被离子化。但如果反应没有进行完全，在本发明布洛芬钾组合物中存在未反应的碱性钾或未反应的布洛芬。此外，在本发明布洛芬钾组合物中存在一些游离碱性钾或一些游离布洛芬，由于按照刚才前面的段落规定的布洛芬与碱性钾的当量比来使用，其中一些反应物以超过精确的钾布洛芬化学计量比1∶1的量存在。因此为了方便，当此处作为参考，包括权利要求书，本发明组合物中布洛芬钾具有钾与布洛芬的摩尔比为所说的约0.80∶1至约1.05∶1，这意味着如果分析浓缩的澄清或浑浊、混浊或混浊布洛芬液体组合物样品，该分析如果严格操作，将显示组合物中钾与布洛芬的比例在指定的范围内。这些比例的使用并不认为当为固体时，2-(4-异丁苯基)丙酸钾的实际分子结构有任何变化。相反，这些比例的使用应当被理解为意味着2-(4-异丁苯基)丙酸钾无论以何种化学形式存在，而在本发明液体组合物，以及如果从组合物中去除所有的液体，干燥残留物将含有2-(4-异丁苯基)丙酸钾和任选的至少一些游离布洛芬或一些游离碱性钾。
在进行步骤a)时期望使用最小量的水。因此，尽管水与布洛芬的重量比可变化很大(如1∶0.1或更多)，过程步骤c)中去除的水量将不必要的变大。因此，作为实际内容，人们应当使用当完成反应后不要求过多水量去除的水量。在任何给定情况下选择所使用的水与布洛芬的重量比，也应当考虑待用碱性钾的水溶解性。因此当使用如碱氢氧化钾和氧化钾的碱时，其比碳酸氢钾具有更高的水溶解性，所用水量比当使用低溶解性的碱如碳酸氢钾时的要少。一般来说，常规使用的水与布洛芬的重量比范围是约0.2∶1至约0.8∶1，优选范围是约0.25∶1至约0.40∶1。
过程中的a)步骤通常在室温下进行，但如果期望的话，可在低温(如低至约10℃)或高温(如高至约60℃)下进行。简而言之，任何不给组分的混合带来过度困难的温度均可使用于步骤a)。
过程中的b)步骤中，在产品组合物成形中在不导致视觉可观察颜色形成情况下加热混合物。混合物加热的温度可以是从上述室温至高达80℃的任意一处。由于操作时间与温度成反比，期望混合物在温度至少约40℃加热更长时间，尽管操作可在室温至40℃间的温度下进行。因此，只要温度不超过约80℃，进行操作的温度是基本选择项。
在进行步骤b)时，对游离氧的暴露应保持最小，尤其是当在约70-约80℃温度内操作时。因此期望在惰性气体下操作，如氮气、氩气、氖气、氪气等，或在部分真空下操作。甚至在更低的温度下如约40-约70℃，在惰性气体下或在部分真空中慎重地在具有相对少的加热空间的密闭系统中操作，但只要组合物中颜色的形成没有发生，这些不是必须的。因此，可以看出步骤b)期望在基本无氧环境中进行。至于“基本无氧”是指不含游离氧或含有在待形成的产物组合物中不引起视觉可观察颜色形成的游离氧的量。而论及步骤b)中所使用的条件，应当指出的是当使用碳酸钾(或任何其它低溶解性碱性钾)并且使用的水与碳酸钾的重量比例小于1时，期望所使用的温度为约60-约80℃，以便于碳酸钾溶于相对少量的所使用的水性溶液介质中。
在上面步骤a)、b)、c)的任意或全部步骤中，加入共沸点溶剂使得在步骤c)中浓缩所得组合物形成不含这些共沸点溶剂的浓缩液体组合物。合适共沸点溶剂的非限定性实例包括甲苯、正己烷、正庚烷、乙醇、乙苯、乙酸乙酯等。目前优选的共沸点溶剂是甲苯和正己烷。
为有效的浓缩步骤c)中的组合物，b)中形成的组合物的全部或一部分将经历从组合物中急骤蒸发或蒸馏去除水和与水互溶C1-4烷醇。这些溶剂的蒸发可使用常规设备来进行如擦揩型膜蒸发器或喷雾干燥器。步骤c)的浓缩操作通常在减压和高温下进行，足以去除一些水和与水互溶C1-4烷醇，并因此产生浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，该组合物在主要由水和至少一种与水互溶C1-4烷醇组成的液体介质中含有至少约60重量％溶解型布洛芬和高达约90重量％溶解型布洛芬。很多情况下，步骤c)中形成的本发明可倾倒组合物是澄清并均一的。然而，在某些情况下步骤c)中形成的本发明可倾倒组合物是混浊的，尤其是当液体处于室温或低于室温。至于“混浊”是指组合物外观是混浊或浑浊的，并可能含有可被常规物理固/液分离技术(如离心或移注)去除的颗粒或沉淀。在本发明的可倾倒澄清均一组合物和本发明可倾倒混浊组合物之间，优选本发明的可倾倒澄清均一组合物。如果期望的话，通过使用常规物理固/液分离技术(如离心或移注)或通过调整组合物中烷醇与水的比例，通常能将本发明可倾倒混浊组合物转化为本发明可倾倒澄清均一组合物。
本发明浓缩液体组合物的其它制备方法是获得或预先形成用作原料的布洛芬钾。这些布洛芬钾可含有过量的未反应布洛芬或未反应碱性钾，但布洛芬部分与钾的摩尔比为约0.80∶1至约1.05∶1，选约0.90∶1至约1∶1，最优选约0.95∶1至约0.98∶1。在这种操作模式中，布洛芬钾与水和过量的至少一种与水互溶C1-4烷醇混合，并加热所得混合物，优选用搅拌，来通过急骤蒸发、蒸馏、真空蒸馏等蒸发烷醇-水混合物，并因此在一个或多个阶段形成本发明组合物。在该操作模式中，使用共沸点溶剂是非必须的。
如果期望的话，少量(如高达约5重量％)的药学可接受赋形剂、防腐剂、甜味剂等可包含于本发明组合物中。这些物质的实例包括甘油、羟苯甲酯和山梨糖醇。然而优选，本发明组合物只从水、至少一种与水互溶C1-4烷醇(最优选只有乙醇)、布洛芬、和碱性钾(或预先形成的布洛芬钾作为布洛芬和碱性钾的部分或全部取代)来制备。因此，最优选本发明组合物含有除布洛芬钾外(当在本发明浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物中时，其以任意化学形式存在)，只有水、至少一种与水互溶C1-4烷醇以及任选的未反应布洛芬或碱性钾和可能的杂质，这些杂质可在用于制备本发明组合物的材料中和/或由形成本发明组合物所使用的制备操作中产生。
在单独的药用剂量形式中提供浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物的方法还构成了本发明的额外的实施方案。一般而言，这些方法包括使用在其它合适材料(如由变性淀粉和ι-角叉胶组成的组合物)组成的明胶壳或软壳内，封装这些组合物的单独药用剂量部分。其可通过多种技术来完成，例如封装技术类型如描述于美国专利申请No.2,234,479、5,209,978、6,340,473、6,569,363、6,589,536的实施例；于1998年10月1日公布的国际申请WO 98/42294；TheTheory and Practice oflfadustrial Pharmacy，Leon Lachman，Herbert A.Liebennan和Joseph L.Kanig主编，第3版，1986，Lea & Febiger，Philadelphia，PA，Publishers，以及Ebert，Soft Elastic Gelatin Capsules.AUnique Dosage Form，药用技术(Pharmaceutical Technology)，1977年10月。在这些参考文献中描述的封装技术在此处引作对技术描述的参考，这些技术能用于产生本发明的单独药用剂量形式。因此应用由所有本领域公知的旋转冲模封装法、往复冲模封装法、同轴圆筒法和包衣膜法组成。这些包封方法，目前优选旋转冲模封装法用于本发明该实施方案的实践。
此处涉及的用于生产软胶囊机器的类型是可从多个制造商获得的。例如可利用由Vanguard Pharmaceutical Machinery，Inc.生产的VSG-172A型软凝胶生产线，其包含高级设计旋转冲模封装法和多种相关设备。用于生产软胶囊的其它商业可获得设备是得自Daesung公司的CS-M3型和ModelCS-J1型软凝胶机、Daesung B/D 3F，9-1，Yangpyongl-dong，Youngdeungpo-ku，Seoul，150-101 Korea和得自Technophar Equipment and Service Limited，1370 ArgylRoad，Windsor，Ontario，N8Y3K7，Canada.的SGM-1000和SGM-2000型机器。因此，依据本发明的实施方案提供了在单独的药用剂量形式中提供布洛芬钾的方法，该方法包含在明胶壳内封装单独药用剂量的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物部分。优选在进行该方法中，通过在所述的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物的单独剂量部分周围一起封装明胶带来形成明胶壳，并因此封装所述的剂量部分。更优选在这些方法中形成的明胶壳是软明胶壳。在特别优选的实施方案中，使用本发明浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物来实践前面的方法，其中在所述组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬的摩尔比为约0.95∶1至约0.98∶1，并且最特别的是其中这些组合物中溶解型布洛芬钾的量约80-约90重量％，以及乙醇和水处于乙醇与水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
通过本发明也提供了制造物品，其包含至少一种限定在内部空间封闭的药用胶囊，所述胶囊的大小和形状适合口服，以及该物品在所述的空间内包含定量的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，该液体组合物包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)乙醇，其中组合物含有溶解型布洛芬钾的范围是约60-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，并且组合物在25℃是可倾倒的。优选这些物品是软明胶胶囊、尤其是无缝软明胶胶囊或包含变性淀粉和ι-角叉胶的软胶囊(参见美国专利第6,340，473号实施例)。在这些物品中优选封装组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬的摩尔比范围是约0.95∶1至约0.98∶1，尤其是这些组合物中溶解型布洛芬钾的量约80-约90重量％，以及其中乙醇和水处于乙醇与水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
如此处以及包括权利要求书所用的术语“可分析的钾与布洛芬的摩尔比”是指如果所提到的液体组合物经过分析，分析的结果将显示组合物具有处于规定范围内的钾与布洛芬的摩尔比。该术语并不意味着组合物必须被分析，相反只意味着如果选择分析组合物，分析结果将显示规定的摩尔比范围将得到遵守。同样按照暗示或其它，该术语并不构成对化学形态的描述；当布洛芬溶解于组合物中时，布洛芬钾以化学形态存在。如上文中所指出，布洛芬钾在组合物中保持溶解的期间可以以任何化学形式存在。
本发明的另一个实施方案是药用产物，根据本发明该产物是由组成液体组合物的至少一种组分形成的。本发明的药用产物可以是液体、固体或液体和固体的组合(如凝胶封装)。仍有本发明的其它实施方案是对显示至少一种对止痛治疗(如疼痛、发烧、肿胀等)症状反应的哺乳动物的施用方法、药用有效量的本发明药用产品。本发明的药用产品可包括额外的组分，通常以常规的液体、固体和/或封装药用产物存在。这些其它组分的合适非限定性实例包括粘度调节剂、调味品，、甜味剂、色素、稳定剂或其它防腐剂等。该产物通常口服。当施用该产物时，所使用的药用有效量可变化，但应足以击发可识别的止痛症状反应。在大多数案例中，药用有效量是给哺乳动物足以提供酸性布洛芬原位量约20-约500mg，因为施用后布洛芬钾将通常转化为酸性形式。
本发明的实践和优点将通过下列的实施例来说明，其中所有的百分比以重量记。
实施例1在不锈钢混合钵中称量碳酸钾(69.1克)。向其加75克去离子水，将钵置于装备有高减切分散叶轮的匀浆器中(Dispermat CV by VMA-Getzmann)并随即混合。K2CO3基本溶于水后，通过持续混合将206克布洛芬(AlbemarleCorporation)粉末加于混合钵中。然后向混合物加入80克无水乙醇并另外持续混合30分钟。中止混合后，另外使用220克无水乙醇冲洗混合钵，并将钵中内容物定量转移至2升圆底烧瓶中。将烧瓶安装于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清(或至少轻度浑浊或混浊)。烧瓶内容物变得澄清后(或至少轻度浑浊或混浊)，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示以这种方式生产的液体组合物样品含有约83.9重量％的布洛芬钾、约9.7重量％的水和约6.3重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.65∶1。
实施例2以基本相同的方式重复实施例1的操作。一般，澄清、稳定液体组合物，通过NMR分析显示含有约83.2重量％的布洛芬钾、约10.8重量％的水和约6.0重量％的乙醇。这种情况下，乙醇与水的重量比约0.65∶1。
实施例3除了在Hobart混合器中进行搅拌和通过吸气泵去除溶剂的量比实施例1少一些外，以基本相同的方式重复实施例1的操作。一般，所形成的澄清、稳定液体组合物，通过NMR分析显示，含有约81.7重量％的布洛芬钾、约11.3重量％的水和约7.1重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.65∶1。
实施例4在Hobart不锈钢混合钵中称量碳酸钾(69.1克)。向其中加入80克去离子水，用Hobart混合器使混合物受到混合。K2CO3基本溶于水后，通过持续混合将206克布洛芬(Albemarle Corporation)粉末加于混合钵中。然后向混合物加入80克无水乙醇并另外持续混合30分钟。中止混合后，另外使用175克无水乙醇冲洗混合钵，并将钵中内容物定量转移至2升圆底烧瓶。烧瓶安装于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清。烧瓶内容物变得澄清后，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示以这种方式生产的液体组合物样品包含约82.8重量％的布洛芬钾、约12.2重量％的水和约5.0重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.41∶1。
实施例5在300mL烧杯中将69.1克碳酸钾溶于75克去离子水中形成溶液。在Hobart的不锈钢钵中，206克布洛芬和300克无水乙醇形成溶液。烧杯内容物倾倒于不锈钢钵中，并且所得混合物用Hobart混合器搅拌1小时。中止混合后，将钵中内容物定量转移至2升圆底烧瓶。将烧瓶安装于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清。烧瓶内容物变得澄清后，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示以这种方式生产的液体组合物样品含有约80.6重量％的布洛芬钾、约13.4重量％的水和约6.0重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.45∶1。
实施例6搅拌下碳酸钾(69.1克)和60克去离子水加于Hobart不锈钢混合钵中。停止搅拌器后，向混合钵中加入布洛芬粉末(206克)并用Hobart混合器继续混合32分钟。然后向混合物中加入80克无水乙醇，并继续另外混合60分钟。中止混合后，另外使用220克无水乙醇冲洗混合钵，并将钵中内容物定量转移至2升圆底烧瓶。将烧瓶安装于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清。烧瓶内容物变得澄清后，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示液体组合物样品含有约84.2重量％的布洛芬钾、约11.5重量％的水和约4.4重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.38∶1。
实施例7搅拌下向Hobart不锈钢混合钵中加入300克无水乙醇和206克布洛芬粉末。然后1摩尔50w/v％氢氧化钾溶液在搅拌下递增地加于混合钵中。加入KOH溶液后，另外持续混合30分钟。中止混合后，另外使用250克无水乙醇冲洗混合钵，并将钵中内容物定量转移至2升圆底烧瓶。将烧瓶安装于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清。烧瓶内容物变得澄清后，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示液体组合物样品含有约87.0重量％的布洛芬钾、约9.5重量％的水和约3.4重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.36∶1。
实施例8基本按照实施例7列出的步骤，除了使用高量的水和低量的无水乙醇外，可获得浑浊的布洛芬钾溶液。尽管实施上在这样的溶液中包含高浓度的布洛芬钾，可能将浑浊溶液转化为澄清溶液。因此，用浑浊溶液，其NMR分析显示浑浊样品组合物含有约84.9重量％的布洛芬钾、约11.49重量％的水和约3.35重量％的乙醇，在2升烧瓶中额外量的无水乙醇加于浑浊组合物。烧瓶安装于Rotavapor RE11并在旋转下加热至70℃。使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，一般得到澄清稳定布洛芬钾液体组合物，其冷却至室温并在少光和恒温5℃的密闭容器中保存400小时后仍保持澄清和稳定。NMR分析显示液体组合物样品含有约84.5重量％的布洛芬钾、约8.9重量％的水和约4.84重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.54∶1。
实施例9在Hobart不锈钢混合钵中将206克布洛芬溶于200克无水乙醇。在500mL烧杯中，69.1克碳酸钾溶于75克去离子水中。然后烧杯内容物倾倒于混合钵中并用Hobart混合器混合1小时。混合结束时，钵中内容物转移至2升圆底烧瓶中。转移中使用额外的100克乙醇来冲洗钵。然后将烧瓶安装于RotavaporRE11(由Buchi制造)并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得澄清。烧瓶内容物变得澄清后，使用由吸气泵提供的真空来去除溶剂(水和乙醇)。基本量的溶剂被去除后，钵中内容物倾倒于玻璃瓶中。冷却至室温后，布洛芬钾组合物变得浑浊。加热至70℃组合物变得澄清和均一，但冷却至室温后再次变得浑浊。NMR分析显示液体组合物样品含有约83.0重量％的布洛芬钾、约13.1重量％的水和约3.9重量％的乙醇。乙醇与水的重量比略微小于约0.3∶1。
实施例10以基本相同的方式除了去除更多的溶剂，重复实施例6的程序。当冷却至室温，液体组合物变得浑浊。加热至70℃组合物再次变得澄清和均一，但然后冷却至室温后变得浑浊。NMR分析显示液体组合物样品包含约85.5重量％的布洛芬钾、约11.3重量％的水和约3.2重量％的乙醇。乙醇与水的重量比约0.28∶1。
基于根据实施例8所实现的结果，可能认为向实施例9和10中的高度浓缩产物加入一些额外的乙醇，将导致形成澄清、稳定产物。
对照实施例本实施例表明根据本发明需要使用在本发明说明书中指定的烷醇。因此在Hobart混合器的不锈钢混合钵中加入206克布洛芬粉末和69.1克碳酸钾。混合时，向钵中的混合物加入235.1克去离子水。混合速度控制在避免钵中内容物的溢出。混合持续1小时至钵中形成均一糊状物。然后糊状物转移至2升圆底烧瓶中。将烧瓶安装于Rotavapor RE11并在旋转下加热至70℃，直至混合物变得透明。烧瓶内容物变得透明后，使用由吸气泵提供的真空来去除水。基本量的水被去除后，钵中内容物倾倒于玻璃瓶中。冷却至室温后，混合物变成透明固体。NMR分析显示相对于100重量％主要是水的物质，固体产物的样品具有58.5重量％的布洛芬钾浓度。因此，在这种情况下没有C2-3烷醇与水的重量比。
在上述的实施例中，与所得产品组成相关的数值之前加上单词“约”，因为出于方便使用来自J.T.Baker Inc.(Mallinckrodt Baker，Inc.的分公司)的无水乙醇进行这些实施例所基于的实际试验。该乙醇的标签显示用5.3％(v/v)的异丙醇使产物变性，且该产物由Specially Denatured Alcohol 3A制成，其由5体积甲醇和100体积200度乙醇组成。这些变性醇得使用认为完全适合于进行与本发明相关的实验室试验。当在实际商业实践中使用无水乙醇时，这些实践与待人内服的产品相关，人们应当使用更纯级别的乙醇，例如若有的话纯200度乙醇其包含痕量的任意其它醇，。
按照化学名或分子式在此处所指的组分，无论提到单数或复数，都视为相同，当它们在获得与其它用化学名或化学类型(如其它的组分或溶剂)提及的物质接触之前存在时。甚至尽管下文中的权利要求书也用现在时(如“包含(copmprises)”或“是(is)”)提及物质、组分和/或成分，参考物质、组分或成分，它们在根据本公开内容其第一次与一种或多种其它物质、组分和/或成分接触、混合或混和之前存在时。
除非由于清楚的其它说明，冠词“a”或“an”如果和如此处所用不意味着限定，并应当不构成将权利要求限定为该条所引用的单一元素。相反，冠词“a”或“an”如果或用作用于此处，试图包括一种或多种要素，除非文中另有明白地说明。
在附加权利要求书的原理和范围内，本发明易于发生相当变化。
权利要求
1.一种液体组合物，其含有至少50重量％的溶解型布洛芬钾，所述的组合物在25℃可倾倒。
2.如权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有至少60重量％的溶解型布洛芬钾。
3.如权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有至少70重量％的溶解型布洛芬钾。
4.如权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有至少80重量％的溶解型布洛芬钾。
5.如权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有至少85重量％的溶解型布洛芬钾。
6.如权利要求1-5中任意一项的组合物，其中所述的组合物基本由溶解型布洛芬钾、水和至少一种液体烷醇组成，该烷醇至少在25℃与水是互溶的。
7.如权利要求6的组合物，其中所述的液体烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇或上述烷醇的任意两种或多种混合物。
8.如权利要求6的组合物，其中所述的液体烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、或上述烷醇的任意两种或多种混合物。
9.如权利要求6的组合物，其中所述的液体烷醇基本由乙醇组成。
10.一种浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，其包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或它们任意两种或多种的混合物，其中组合物含有溶解型布洛芬钾的量约50重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，并且其中组合物在25℃可倾倒。
11.如权利要求10的组合物，其中(iii)是乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它们任意两种或所有三种的混合物。
12.如权利要求11的组合物，其中所述的溶解型布洛芬钾的量是约60-约90％。
13.如权利要求10的组合物，其中(iii)是乙醇。
14.如权利要求13的组合物，其中乙醇为药用可接受纯度
15.如权利要求10的组合物，其中所述的组合物是澄清单相液体组合物。
16.如权利要求15的组合物，其中当在少光且温度5-70℃的密闭容器中储存时，所述的澄清单相液体组合物稳定至少400小时。
17.如权利要求13的组合物，其中乙醇和水处于乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约4.0∶1。
18.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾的量为约70重量％-约90重量％，并且乙醇和水处于乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约1∶1。
19.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾的量为约80重量％-约90重量％，并且乙醇和水处于乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
20.如权利要求10的组合物，其中基于组合物总重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)、(b)、(c)和(d)中任意两种或多种的混合物包含于可达约5重量％的量中。
21.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述组合物中溶解型布洛芬钾的量约60-约70重量％，并且其中基于组合物总重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)、(b)、(c)和(d)任意两种或多种的混合物包含于可达约5重量％的量中。
22.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述组合物中溶解型布洛芬钾的量约70重量％-约80重量％，并且其中基于组合物总重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)(b)(c)和(d)中任意两种或多种的混合物包含于可达约3重量％的量中。
23.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述组合物中溶解型布洛芬钾的量约80-约90重量％，并且其中基于组合物总重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)(b)(c)和(d)任意两种或多种的混合物包含于可达约2重量％的量中。
24.如权利要求10或11的组合物，其中除任意存在的过量未反应布洛芬或未反应碱性钾外，以及除任意存在的痕量一种或多种杂质和/或制造副产品外，所述的组合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
25.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中除任意存在的过量未反应布洛芬或未反应碱性钾外，以及除任意存在的痕量一种或多种杂质和/或制造副产品，所述的组合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
26.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬摩尔比为约0.80∶1至约1.05∶1。
27.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬摩尔比为约0.90∶1至约1∶1。
28.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬摩尔比为约0.95∶1至约0.98∶1。
29.如权利要求13、14或17中任意一项的组合物，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬摩尔比为约0.95∶1至约0.98∶1，并且乙醇和水处于乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
30.如权利要求12的组合物，其中当在少光且温度5-70℃的密闭容器中储存时，所述的澄清单相液体组合物稳定至少400小时。
31.如权利要求30的组合物，其中除任意存在的过量未反应布洛芬或未反应碱性钾外，以及除任意存在的痕量一种或多种杂质和/或制造副产品，所述的组合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
32.一种方法，其包含a)任选通过搅拌，形成来自由布洛芬、碱性钾、水和任选地下文所述的醇组成的组分的无微黄色混合物，其中在形成的所述混合物中碱性钾与布洛芬的当量比为约0.80∶1至约1.05∶1b)加热并搅拌在a)中形成的混合物，以及任选加入下文所述的醇，以提供由布洛芬钾组成的液体组合物；以及c)浓缩来自b)的组合物，并任选在少在所述的浓缩前或期间，加入下文所述的醇，这样形成了这种可倾倒浓缩液体组合物(1)至少在25℃下灌入，(2)由布洛芬钾、水和下文所述的醇组成；(3)包含至少约60重量％的溶解型布洛芬钾；其中在本文a)、b)和c)中提到的所述的醇加入a)、b)和c)中的至少一个，条件是当所述的醇仅加入到c)中时，待加所述醇的至少基本部分在所述浓缩前或期间加入，以及其中在这里a)、b)和c)中提到的所述醇是独立地一种液体烷醇，该烷醇在25℃可与水互溶。
33.如权利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、或上述烷醇任意两种或多种的组合。
34.如权利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它们任意两种或所有三种的组合。
35.如权利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇。
36.如权利要求32的方法，其中至少一种惰性有机溶剂，其除烷醇外并与水形成在大气压或低气压下沸点低于80℃的共沸点混合物，加于a)、b)或c)至少一种，条件是如果当至少一种惰性有机溶剂仅加于c)时，在所述的浓缩前或期间加入待加的至少一种惰性有机溶剂的至少基本部分。
37.如权利要求36的方法，其中进行浓缩，这样所述的浓缩液体组合物基本不含所述的至少一种惰性有机溶剂。
38.如权利要求36或37的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇。
39.如权利要求36或37的方法，其中所用的所述至少一种惰性有机溶剂是正己烷。
40.如权利要求36或37的方法，其中c)中浓缩包含使用加热或任选减压从b)组合物中蒸发液体，这样没有出现组合物的颜色形成或分解。
41.如权利要求40的方法，其中可倾倒浓缩液体组合物含有至少约70重量％的溶解型布洛芬钾。
42.如权利要求40的方法，其中可倾倒浓缩液体组合物含有至少约80重量％的溶解型布洛芬钾。
43.如权利要求36的方法，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是乙醇，以及其中所述的可倾倒浓缩液体组合物含有至少约70重量％的溶解型布洛芬钾。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述的可倾倒浓缩液体组合物含有至少约80重量％的溶解型布洛芬钾。
45.权利要求32、36或37中任意一项的方法，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是(a)1-丙醇或(b)2-丙醇或(c)1-丙醇和2-丙醇的混合物、或(d)乙醇和1-丙醇的混合物或(e)乙醇和2-丙醇的混合物、或(f)乙醇、1-丙醇和2-丙醇的混合物。
46.权利要求32、35或36中任意一项的方法，其中在a)中水和布洛芬以水与布洛芬重量比约0.2∶1至约0.8∶1来使用。
47.权利要求46的方法，其中所述的水与布洛芬的重量比为约0.25∶1至约0.40∶1。
48.权利要求32、35或36中任意一项所述的方法，其中所述的碱性钾与布洛芬的当量比为约0.95∶1至约0.98∶1。
49.权利要求32、35或36中任意一项的方法，其中在a)中水和布洛芬以水与布洛芬重量比约0.25∶1至约0.40∶1来使用，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是乙醇，以及其中所述的可倾倒浓缩液体组合物含有至少约70重量％的溶解型布洛芬钾。
50.如权利要求49的方法，其中所述的碱性钾是氢氧化钾或碳酸钾或氢氧化钾和碳酸钾的组合。
51.如权利要求32的方法，其中当搅拌所得混合物时，在a)中碱性钾和水递增地、分离或以组合，加于布洛芬。
52.一种方法，其包含形成布洛芬钾、水和乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它们任意两种或所有三种的混合物，并对所得液体混合物使用加热或任选的减压来蒸发液体，并因此在至少一个阶段形成浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，其包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它们任意两种或所有三种的混合物，其中组合物含有溶解型布洛芬钾的量为约50重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，以及其中组合物在25℃可倾倒。
53.以单独药用剂量的形式提供布洛芬钾的方法，该方法包含用明胶壳来封装浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物的单独药用剂量部分，所述的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)乙醇，其中该组合物含有溶解型布洛芬钾的量为约50重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，以及其中组合物在25℃可倾倒。
54.如权利要求53的方法，其中通过在所述的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物的单独剂量部分周围一起密封明胶带，因此封装剂量部分，形成明胶壳。
55.如权利要求53的方法，其中所述的明胶壳是软明胶壳。
56.权利要求53-55中任意一项的方法，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有钾与布洛芬的摩尔比为约0.95∶1至约0.98∶1。
57.如权利要求56的方法，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾范围是约80-约90重量％，并且乙醇和水以乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
58.一种制造物品，其包含至少一种限定在内部封闭空间的药用胶囊，所述的胶囊尺寸和形状适合口服并且在所述的空间中包含一定量的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，该组合物包含(i)布洛芬钾、(ii)水和(iii)乙醇，其中该组合物含有溶解型布洛芬钾的量为约50重量％-约90重量％，其中组合物中(i)、(ii)和(iii)的总重量百分比为至少约95重量％，以及其中组合物在25℃可倾倒。
59.如权利要求58的物品，其中所述的胶囊是软明胶胶囊。
60.如权利要求59的物品，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾具有可分析的钾与布洛芬的摩尔比为约0.95∶1至约0.98∶1。
61.如权利要求60的物品，其中在所述的组合物中溶解型布洛芬钾的量约80重量％-约90重量％，并且乙醇和水以乙醇和水的重量比为约0.30∶1至约0.80∶1。
62.一种方法，其包括形成布洛芬钾、水和乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它们任意两个或所有三个的液体混合物，并对所得液体混合物使用加热或任选的减压来蒸发液体，并因此在至少一个阶段形成浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，其中组合物含有溶解型布洛芬钾的量至少为约50重量％，并且其中组合物在25℃可倾倒。
63.以单独药用剂量的形式提供布洛芬钾的方法，该方法包含用明胶壳封装浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物的单独药用剂量部分，所述的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物含有至少50重量％的溶解型布洛芬钾，所述的组合物在25℃可倾倒。
64.一种制造物品，其包含至少一种限定在内部封闭空间的药用胶囊，所述的胶囊尺寸和形状适合口服并且在所述的空间中包含一定量的浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物，该组合物含有至少50％的溶解型布洛芬钾，所述的组合物在25℃可倾倒。
65.一种药用产品，其由至少一种组分构成，该组分由根据权利要求1的液体组合物组成。
66.根据权利要求65的药用产品，其中产品至少是部分液体形式。
67.一种药用产品，其由至少一种组分构成，该组分由根据权利要求10的液体组合物组成。
68.根据权利要求67的药用产品，其中产品至少是部分液体形式。
69.一种方法，包括给显示至少一种对止痛治疗反应症状的哺乳动物施用根据权利要求65或67药用有效量的产品。
70.权利要求69的方法，其中药用有效量是足以原位给哺乳动物提供约20-约800mg的酸性形式布洛芬。
71.以单独药用剂量的形式提供布洛芬钾的方法，该方法包括在单独的药用明胶壳中引入布洛芬钾液体组合物，所述的布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少50重量％的溶解型布洛芬钾，并在在25℃可倾倒。
72.如权利要求71的方法，其中所述的布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少70重量％的溶解型布洛芬钾。
73.如权利要求71的方法，其中所述的布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少85重量％的溶解型布洛芬钾。
74.如权利要求71-73中任意一项的方法，其中所述的布洛芬钾液体组合物另外含有水和乙醇。
75.一种制造物品，其包含至少一种药用明胶壳，该壳已引入布洛芬钾液体组合物，所述的布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少50重量％的溶解型布洛芬钾，并在在25℃可倾倒。
76.如权利要求75所述的制造物品，其中布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少70重量％的溶解型布洛芬钾。
77.如权利要求75所述的制造物品，其中布洛芬钾液体组合物在引入时含有至少85重量％的溶解型布洛芬钾。
78.如权利要求75-77中任意一项的方法，其中所述的布洛芬钾液体组合物另外至少含有水和乙醇。
全文摘要
描述了浓缩可倾倒布洛芬钾液体组合物以及它们的制备。它们由(i)布洛芬钾、(ii)水，和(iii)甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1，1－二甲基乙醇或它们任意两种或多种的混合物组成。组合物中溶解型布洛芬钾的量为约60重量％－约90重量％。这些组合物适合用于药用剂量形式的制备，例如填充液体的软明胶胶囊、糖浆、酏剂、悬浮液，固体剂量形式例如片剂或小胶囊剂，和局部应用产品如洗剂、乳剂或软膏剂。
文档编号A61K31/185GK1897925SQ200480038266
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月13日 优先权日2003年12月22日
发明者帕特里克·C.·胡, 格雷戈里·H.·兰贝思, 阿西里奥·J.·马尔科姆 申请人:雅宝公司