专利名称：含有非动物产品的兽用制剂的制作方法
相关申请本申请为于2002年8月16日申请的共同未决申请USSN10/222,559的部分继续申请，在此将其引入作为参考。另外还引用于2003年7月14日申请的共同未决申请10/618,975。如果有用的话，上述申请、及其中引用的所有文献包括其母申请以及本文中参考或引用的文献均在此引入作为参考。
背景技术：
发明领域本发明提供了不含动物产品或来自动物来源的调味剂的改进口服兽用制剂，它们因其良好的器官感觉特性而适合动物的口味，本发明还涉及一种借助于不采用动物产品或来源于动物产品的调味剂而改善口服兽用制剂的可口性的方法。本发明进一步提供了不含动物产品或来自动物来源的调味剂且具有良好稠度和动物可接受性的改进咀嚼兽用制剂或片剂。
相关领域的描述通过各种途经向动物施用治疗剂。这些途径包括例如口服摄入、局部施用或非肠道给药。从业者所选择的具体途经取决于诸如药物或治疗剂的生理化学特性、宿主状况和经济学等因素。
例如，配制口服、局部、皮肤或皮下给药治疗剂的一种方法是将治疗剂配制成糊剂或可注射制剂，可参照于2000年2月16日申请、目前悬而未决的标题为“改进的糊剂”的美国申请序列号09/504,741或者于1999年7月2日申请的美国申请序列号09/346,905、目前的美国专利6,239,112；于1999年7月9日申请的美国申请序列号09/112,690、目前的美国专利5,958,888；以及于1998年9月14日申请的美国申请序列号09/152,775、目前的美国专利6,174,540、标题为“含有氢化蓖麻油的长效注射剂”。在此明确将上述专利申请及其中引用的参考文献和本文中引用的参考文献的内容引入作为参考。
其它方法包括将治疗剂置于用于口服递送的固体或液体基质中。这些方法包括咀嚼药物递送制剂。与口服制剂相关的问题在于治疗剂通常对制剂产生不适的味道、香气或口感，尤其是在用于动物的情形中，这一问题导致患者对口服制剂产生排斥。参见例如Geyer等人的美国专利5,380,535，该专利提供了用于口服递送诸如阿司匹林、布洛芬或红霉素这类对人而言不可口的治疗剂的脂质基质咀嚼制剂；Brown等人的美国专利5,894,029提供了含有淀粉的物质、蛋白质物质诸如肉或植物蛋白源和任选的药物或维生素的干燥膨化宠物食品；或Chau等人的美国专利5,637,313，该专利描述了含有水溶性基质的咀嚼剂型，所述水溶性基质中含有氢化淀粉水解产物填充剂和水不溶性填充剂。
在兽用制剂中，传统上已经通过在制剂中加入动物副产品或来自动物来源的调味剂实现了可口性。例如，通常在狗咀嚼物中加入诸如鸡肉粉、肝粉、牛肉、火腿、鱼或生牛皮衍生产品的吸引剂(attracts)来使咀嚼剂对狗可口。参见例如美国专利6,086,940；美国专利6,093,441；美国专利6,159,516；美国专利6,110,521；美国专利5,827,565；美国专利6,093,427，这些专利均为Axelrod等人所拥有。然而，近来来自动物来源的动物产品或副产品的应用因可能发生导致毒性或诸如牛海绵状脑病这类疾病的化学或生物污染而不受欢迎。因此，对不含来自动物来源的动物产品、副产品或调味剂而仍然表现出良好器官感觉特性的口服兽用制剂存在需求。尽管非动物来源的产品诸如缬草植物已知成为食品或宠物玩具(Childers-Zadah的美国专利5,785,382)或者含有水果香料作为吸引剂的动物咀嚼剂(参见Axelrod等人的美国专利6,274,182、6,200,616和6,126,978)中的气味吸引剂，但是这些专利中没有描述在需要对药物活性剂进行掩盖的口服制剂中使用缬草植物或水果香料。
发明描述本发明提供了改进的显示出对动物有吸引力的器官感觉特性的口服兽用制剂，所述口服兽用制剂含有至少一种nodulisporicacid(nodulisporic acid)或nodulisporic acid衍生物，但不含来自动物来源的动物产品或调味剂。本发明进一步提供了改进的咀嚼兽用制剂，所述咀嚼兽用制剂不含来自动物来源的动物产品或调味剂，同时具有良好的稠度和动物可接受性，本发明还提供了制备咀嚼兽用制剂的改进方法。
在本说明书和附录的权利要求书中，诸如“含有”和“包含”等的术语具有其在美国专利案例法中的含义。术语“含有”和“包含”具有开放式含义，因而允许纳入其它成分或步骤。
显然，不含动物产品的含有至少一种nodulisporic acid或其衍生物(有利的是t-butyl nodulisporamide)的咀嚼兽用制剂中构成了本发明的基本或新颖性特征，同时通过例如每月应用一次上述制剂以预防或治疗诸如狗、猫之类动物身上的寄生虫的方法以及通过例如施用这些成分制备上述制剂的方法同样构成了本发明的新颖性和基本特征。如本文所述的本发明是令人惊奇并出人预料的，因而并不是显而易见的。
这些以及其它的实施方案被下面的详细描述所公开或覆盖，或者由下面的详细描述而显而易见。
详细描述本发明提供了一种不含动物产品的咀嚼兽用制剂，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有
i)至少一种除虫菌素(avermectin)或米尔倍霉素(milbemycin)衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮(praziquantel)和噻嘧啶(pyrantel)的化合物；-至少一种填充剂；-至少一种崩解剂；-至少一种含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂；-至少一种粘合剂；-至少一种润湿剂；-至少一种制粒溶剂，例如水或山梨醇水溶液；以及-任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种缓冲剂、至少一种防腐剂、或者至少一种着色剂；以及任选地，包衣。
或者本发明优选提供了一种不含动物产品的咀嚼兽用制剂，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-选自大豆蛋白、玉米芯和玉米麸质粉(corn glutton meal)的填充剂；-崩解剂；-含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂，其为山胡桃烟熏(hickory smoke)调味剂；-粘合剂；-润湿剂；-制粒溶剂；
-任选地，抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂或着色剂；以及-任选用至少一种包衣进行包衣。
此外，本发明提供了一种提高口服兽用制剂的可口性的方法，所述口服兽用制剂含有至少一种nodulisporic acid或nodulisporicacid衍生物但不含动物产品或来自动物来源的调味剂，所述方法包括向所述口服兽用制剂中加入任选进一步含有焦糖(carmel)的山胡桃烟熏调味剂。
最优选的是不含动物产品的咀嚼兽用制剂，基于制剂的总重量计算，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大约20至大约60％的选自大豆蛋白、玉米芯或玉米麸质粉的填充剂；-大约1至大约20％的崩解剂；-大约0.1至大约20％的含有非动物产品的调味剂；或者来自非动物来源的调味剂；-大约0.5-10％的粘合剂；-大约5至大约20％的润湿剂；以及-大约5至大约20％的制粒溶剂。
特别优选的是不含动物产品的咀嚼兽用制剂，基于制剂的总重量计算，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有
i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大约20至大约60％的选自大豆蛋白、玉米芯或玉米麸质粉中的填充剂；-大约1至大约20％的崩解剂；-大约0.1至大约20％的含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂，其为山胡桃烧烤调味剂；-大约0.5-10％的粘合剂；-大约5至大约20％的润湿剂；和-大约5至大约20％的制粒溶剂，以及任选的-大约0.05％至大约1.0％的抗氧化剂，-大约0.05至大约1.0％的防腐剂，和-大约0.001至大约10％的着色剂。特别优选其中nodulisporicacid衍生物为t-butyl nodulis poramide(或″nodulisporamide″)的制剂。
另一优选实施方案为不含动物产品的片剂，其中含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一种填充剂；-至少一种含有非动物产品的调味剂或来自非动物来源的调味剂；-至少一种润滑剂；-至少一种助流剂；以及-任选的至少一种抗氧化剂、至少一种pH调节剂、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种表面活性剂、至少一种防腐剂和至少一种着色剂，以及任选用至少一种包衣进行包衣。
本发明还提供了含有至少两种药物活性剂的咀嚼兽用制剂，其中至少一种活性剂是nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物。该实施方案中的其它药物活性剂可以包括nodulisporic acid或其它的nodulisporic acid衍生物或者另外的药物活性化合物。
可用于本发明制剂中的其它药剂类别包括杀虫剂、杀螨剂、杀寄生虫药、生长促进剂、油溶性非甾类抗炎药(NSAIDS)、质子泵抑制剂和抗菌化合物。属于这些类别的具体化合物类别包括例如除虫菌素(如伊维菌素、阿巴克丁、emamectin、依立诺克丁、多拉克丁、莫西克丁和司拉克丁)、米尔倍霉素、雌激素、黄体酮、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑类、COX-2抑制剂、2-(2-苯并咪唑基)-嘧啶衍生物、大环内酯抗生素、2-酰基-4-氧代-吡嗪并异喹啉衍生物如吡喹酮或者1，4，5，6-四氢-2-[2-取代的]乙烯基嘧啶类和2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉类如噻嘧啶(参见美国专利3,502,661，再次将其引入作为参考)。
本领域已知nodulisporic acid和nodulisporic acid衍生物是强效的抗体内和体外寄生虫剂。这些化合物以具有下述结构的三种结构A、B或C为基础nodulisporic acid(化合物A) 29，30-二氢-20，30-氧杂-nodulisporic acid(化合物B)
以及31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢-nodulisporic acid(化合物C) 这些化合物由Nodulisporium sp.MF-5954(ATCC 74245)的发酵培养物获得，这三种nodulisporic acid的分离和纯化公开在美国专利5,399,582中。这些化合物的衍生物描述在WO 96/29073和美国专利号5,945,317；5,962,499；5,834,260；6,399,796；6,221,894；6,136,838；5,595,991；5,299,582；和5,614,546中。
nodulisporic acid衍生物具有强的抗寄生虫活性，特别是抗蠕虫、外寄生虫、昆虫和螨虫、受到感染的人、动物和植物。这些化合物可用于人和动物健康、农业和家庭宠物防治和商业领域。
通常被称作蠕虫病的疾病或疾病群是因为其动物宿主被称作蠕虫的寄生虫所感染。在家养动物例如猪、羊、马、牛、山羊、狗、猫、鱼、水牛、骆驼、骆马、驯鹿、实验用动物、毛皮动物、动物园动物和外来物种以及家禽中，蠕虫病是一类较为普遍和严重的问题。在蠕虫中，被称作线虫类的蠕虫在各种动物物种中经常引发广泛和严重感染。感染上述动物最常见的线虫属是血矛线虫属、毛圆线虫属、胃线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫、仰口线虫属、结节线虫属、夏氏线虫、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、丽线虫属、Druschia、异刺线虫属、弓蛔虫属、鸡蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属以及副蛔虫属。其中的某些线虫属例如细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属主要攻击胃肠道，而其它线虫属例如血矛线虫属和胃线虫属在胃部更占优势，其余的例如网尾线虫属出现在肺部。其余寄生虫还可能位于机体的其它组织和器官中，例如心脏和血管、皮下和淋巴组织等。称作蠕虫病的寄生虫感染可引起贫血、营养不良、虚弱、体重减轻，严重威胁到肠道壁以及其它组织和器官，如果任其发展不治疗的话，可能导致受感染宿主死亡。本发明的化合物具有抗上述寄生虫的活性，另外，它在抗狗和猫中的恶线虫属，啮齿动物中的Nematospiroides、管状线虫属、无刺线虫属，动物和禽类身上的节肢动物体外寄生虫例如扁虱、壁虱例如疥螨、跳蚤、绿头苍蝇，以及驯养动物和家禽身上的其它刺类昆虫例如Ctenophalides、硬蜱属、痒螨属，和住血生物身上的羊绿蝇属、刺类昆虫和迁移双翅类幼虫例如牛身上的皮下属、马身上的胃蝇属、以及啮齿动物身上的黄蝇属和包括吸血飞虫和家蝇在内的各种令人讨厌的飞虫方面同样具有活性。
nodulisporic acid衍生物还可用于对抗感染例如猫、狗和人的哺乳动物的寄生虫。人体胃肠道中最常见的寄生虫属是钩口线虫属、板口线虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属。出现在血液或者其它胃肠道外部的组织和器官中的其它医学上重要的寄生虫属是filiarial蠕虫例如吴策线虫属、布鲁丝虫属、盘尾属和Loa、龙线虫属以及其它肠部分的肠蠕虫类圆线虫属和毛线虫属。本发明的化合物对于寄生在人身上的节肢动物、刺类昆虫以及其它滋扰人的双翅类有害生物也具有作用。
nodulisporic acid衍生物还可以有效地对抗室内害虫例如蟑螂，小蠊属、蠹虫，Tineola sp.、皮蠹，Attagenus sp.、室内家蝇以及跳蚤、室尘螨、白蚁和蚂蚁。
nodulisporic acid衍生物还可用于防止储存谷物出现虫害例如对抗谷蛀虫、Tenebrio sp.以及防止农业植物出现虫害例如对抗蚜虫(Acyrthiosiphon sp.)；抗迁移直翅目昆虫例如蝗虫以及抗生活在植物组织上的昆虫的未成熟期。本发明化合物可用作控制土壤线虫、和植物性寄生虫例如根结线虫属的杀线虫剂，这在农业领域具有重要作用。本发明的化合物在处理受火蚁滋扰的栽培面积和窝巢方面非常有用。本发明化合物可以低浓度的饵制剂形式分布在上述受滋扰的区域，然后被带回至窝巢中。除了对火蚁直接但缓慢地产生毒性效果之外，本发明化合物对于窝巢而言，还可以通过对蚁后进行灭菌而具有长期的活性，从而有效地摧毁窝巢。
nodulisporic acid及其衍生物还可有效地对抗各种节肢动物害虫，例如跳蚤、扁虱、ice以及驯养动物和家禽中的其它刺类昆虫，例如栉头蚤属、硬蜱属、痒螨属、绿蝇属和住血生物。
在某些协同治疗情形中，为了获得更宽的活性谱，可以联合使用nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物与和其它的杀虫剂、驱虫剂和杀螨剂。例如美国专利5,945,317中公开了联合施用nodulisporic acid衍生物与除虫菌素、伊维菌素、emamectin、依立诺克丁、阿巴克丁或米尔倍霉素，或者其它驱蠕虫剂例如莫仑太尔、噻嘧啶或非班太，吡喹酮或苯并咪唑类例如噻苯达唑或坎苯达唑。该专利中描述的其它药剂包括IGR化合物，例如氯芬奴隆、甲氧普烯或者1-N-芳基吡唑类如氟虫腈(fipronil)。还可参见美国专利5,962,499和6,221,894。尽管本领域已知有时可以联合施用各种不同的驱虫剂以拓宽抗寄生虫谱，但是在此之前这种联合给药是否针对特定的动物或病理状态有效是不能预期的。因此，各种联合给药的结果并不总是可以成功的，本领域仍然需要可方便地向动物施用的更有效的制剂。
本发明包括本领域已知的各种nodulisporic acid衍生物，包括其所有立体异构体例如描述在上述现有出版物中的全部立体异构体，在此明确将上述现有出版物引入作为参考。特别优选的是含有下式的nodulisporic acid衍生物的制剂
其中R1是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的环烷基，(6)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基是1-3个独立选自下述取代基的基团(i)烷基，(ii)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)环烷基，(iv)羟基，(v)卤素，(vi)氰基，(vii)羧基，(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或烷基，(ix)烷酰氨基，以及(x)芳酰氨基，其中所述芳酰基任选被1-3个独立选自Rf的基团取代，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任选被1-3个独立选自Rf的基团取代，
(8)全氟烷基，(9)任选被1-3个独立选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6是H；或者R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或(2)片段 R8是(1)H，(2)ORa，或(3)NRcRd；R9是(1)H，或(2)ORa；R10是(1)CN，(2)C(O)ORb，(3)C(O)N(ORb)Rc，(4)C(O)NRcRd，(5)NHC(O)ORb，(6)NHC(O)NRcRd，(7)CH2ORa，(8)CH2OCO2Rb，(9)CH2OC(O)NRcRd，(10)C(O)NRcNRcRd，或者(11)C(O)NRcSO2Rb；
表示单键或双键；Ra是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的烷酰基，(6)任选被取代的链烯酰基，(7)任选被取代的炔酰基，(8)任选被取代的芳酰基，(9)任选被取代的芳基，(10)任选被取代的环烷酰基，(11)任选被取代的环烯酰基，(12)任选被取代的烷磺酰基，(13)任选被取代的环烷基，(14)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个独立选自羟基、烷氧基、环烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团，(15)全氟烷基，(16)任选被1-3个独立选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基中的基团取代的芳基磺酰基，(17)任选被1-4个独立选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；Rb是(1)H，(2)任选被取代的芳基，
(3)任选被取代的烷基，(4)任选被取代的链烯基，(5)任选被取代的炔基，(6)任选被取代的环烷基，(7)任选被取代的环烯基，或(8)任选被取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮中的杂原子的杂环；其中所述芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个独立选自下述取代基的基团(i)羟基，(ii)烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羟基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羟基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)巯基，(xii)烷基-S(O)m，(xiii)任选被1-4个独立选自Re的基团取代的环烷基，(xiv)环烯基，(xv)卤素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)甲酰基，(xx)-NRgRh，
(xxi)任选被1-5个独立选自Re的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮中的杂原子的5-至9-元杂环，所述5-至9-元杂环可以是饱和或部分不饱和的，(xxii)任选被取代的芳基，其中所述芳基取代基是1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团，(xxiii)任选被取代的芳烷氧基，其中所述芳基取代基是1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团，以及(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或者Rc和Rd和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N中的其它杂原子的3-至10-元环，所述3-至10-元环任选被1-3个独立选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代；Re是(1)卤素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)R10(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任选被取代的芳基，其中所述取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基，(11)SO2NRgRh，或者(12)氨基；Rf是(1)烷基，(2)X-C1-C4烷基，其中X是O或S(O)m，(3)链烯基，(4)炔基，
(5)全氟烷基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或烷基，(7)羟基，(8)卤素，以及(9)烷酰基氨基；Rg和Rh独立地是(1)氢，(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷酰基，(7)烷酰基烷基，(9)芳基烷氧羰基，(10)氨基羰基，(11)单烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N中的其它杂原子的3-至7-元环，所述3-至7-元环任选被1-3个独立选自Re和氧代的基团取代；Ri是(1)氢，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任选被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基为1-3个独立选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m是0-2；以及v是0-3；或者其可药用盐。
在优选实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中R1是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的环烷基，(6)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基是1-3个独立选自下述取代基的基团(i)烷基，(ii)X-C1-C6烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)环烷基，(iv)羟基，(v)卤素，(vi)氰基，(vii)羧基，以及(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或烷基，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任选被1-3个独立选自Rf的基团取代，(8)全氟烷基，(9)任选被1-3个选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环任可以是饱和或部分不饱和的；R8是(1)H，(2)OH，或(3)NH2；R9是(1)H或(2)OH；
R10是(1)C(O)ORb，(2)C(O)N(ORb)Rc，(3)C(O)NRcRd，(4)NHC(O)ORb，(5)NHC(O)NRcRd，(6)CH2ORa，(7)CH2OCO2Rb，(8)CH2OC(O)NRcRd(9)C(O)NRcNRcRd，或者(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的烷酰基，(6)任选被取代的链烯酰基，(7)任选被取代的炔酰基，(8)任选被取代的芳酰基，(9)任选被取代的芳基，(10)任选被取代的环烷酰基，(11)任选被取代的环烯酰基，(12)任选被取代的烷磺酰基，(13)任选被取代的环烷基，(14)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个独立选自羟基、烷氧基、环烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONcRd和卤素的基团，(15)全氟烷基，
(16)任选被1-3个独立选自烷基、全氟烷基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基，(17)任选被1-4个独立选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；Rb是(1)H，(2)任选被取代的芳基，(3)任选被取代的烷基，(4)任选被取代的链烯基，(5)任选被取代的炔基，(6)任选被取代的环烷基，(7)任选被取代的环烯基，或(8)任选被取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-至10-元杂环；其中所述芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个独立选自下述取代基的基团(i)羟基，(ii)C1-C3烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羟基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羟基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)全氟烷基，(xii)烷基-S(O)m，
(xiii)任选被1-4个独立选自Re的基团取代的环烷基，(xiv)环烯基，(xv)卤素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)任选被取代的芳基烷氧基，其中所述芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团，(xx)-NRgRh，(xxi)任选被1-5个独立选自Re的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-元杂环，所述5-至6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的，以及(xxii)任选被取代的芳基，其中所述芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团；Re是(1)氢(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)氨基，(7)RiO(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任选被取代的芳基，其中所述取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基，或者(11)SO2NRgRh；Rf是(1)甲基，(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，(3)卤素，
(4)乙酰氨基，(5)三氟甲基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或甲基，以及(7)羟基；Rg和Rh独立地是(1)氢，(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷酰基，(7)烷酰基烷基，(9)芳烷氧基羰基，(10)氨基羰基，(11)单烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的其它杂原子的5-至6-元环，所述5-至6-元环任选被1-3个独立选自Re和氧代的基团取代；Ri是(1)氢，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任选被取代的芳烷基，其中所述芳基取代基为1-3个独立选自卤素、烷基、烷氧基、和羟基的基团；其它所有变量定义同式I。
在另一优选实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中Ri是(1)氢，
(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，其中所述烷基、链烯基和炔基上的取代基为1-3个独立选自下述取代基中的基团(i)甲基，(ii)X-甲基，其中X是O或S(O)m以及(iii)卤素，(5)芳基或芳烷基，其中所述芳基任选被1-3独立选自Rf的基团取代，(6)三氟甲基；R8是(1)H，(2)OH，或(3)NH2；R9是(1)H，或(2)OH；R10是(1)C(O)ORb，(2)C(O)N(ORb)Rc(3)C(O)NRcRd，(4)NHC(O)ORb，(5)NHC(O)NRcRd，(6)CH2ORa，(7)CH2OCO2Rb，(8)CH2OC(O)NRcRd，(9)C(O)NRcNRcRd，或者(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，
(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的烷酰基，(6)任选被取代的芳酰基，(7)任选被取代的环烷酰基，(8)任选被取代的环烯酰基，(9)任选被取代的烷磺酰基，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰基和烷磺酰基上的取代基为1-5个独立选自羟基、烷氧基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团，(10)三氟甲基，(11)任选被1-3个独立选自甲基、三氟甲基和卤素的基团取代的芳磺酰基，(12)任选被1-4个独立选自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和卤素的基团取代的含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；Rb是(1)H，(2)任选被取代的芳基，(3)任选被取代的烷基，(4)任选被取代的链烯基，(5)任选被取代的炔基，(6)任选被取代的环烷基，(7)任选被取代的环烯基，或(8)任选被取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-元杂环；其中所述芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个独立选自下述取代基中的基团(i)羟基，(ii)烷基，(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羟基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羟基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)烷基-S(O)m，(xii)任选被1-4个独立选自Re的基团取代的环烷基，(xiii)环烯基，(xiv)卤素，(xv)烷酰氧基，(xvi)C(O)NRgRh，(xvii)CO2Ri，(xviii)-NRgRh，(xix)任选被1-5个独立选自Re的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-元杂环，所述5-至6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的，以及(xx)任选被取代的芳基，其中所述芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团；(xxi)任选被取代的芳基烷氧基，其中所述芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团；以及(xxii)全氟烷基；Re是(1)卤素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)RiO(CH2)v-，
(7)RiCO2(CH2)v-，(8)R10CO(CH2)v-，(9)任选被取代的芳基，其中所述取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基，(10)SO2NRgRh，或者(11)氨基；Rf是(1)甲基，(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，(3)三氟甲基，(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或甲基，(5)羟基，(6)卤素，以及(7)乙酰氨基，Rg和Rh独立地是(1)氢，(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷酰基，(7)烷酰基烷基，(9)芳烷氧基羰基，(10)氨基羰基，(11)单烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的其它杂原子的5-至6-元环，所述5-至6-元环任选被1-3个独立选自Re和氧代的基团取代；Ri是(1)氢，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任选被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基为1-3个独立选自卤素、烷基、烷氧基和羟基中的基团；其它所有变量定义同式I。
最优选的是下述咀嚼兽用制剂，其中所述组合物含有nodulisporic acid衍生物即nodulisporamide，也就是下式化合物的 R1是(1)氢，(2)任选被取代的C1-C10烷基，(3)任选被取代的C2-C10链烯基，(4)任选被取代的C2-C10炔基，(5)任选被取代的C3-C8环烷基，(6)任选被取代的C5-C8环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3个独立选自C1-C5烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷磺酰基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、氨基、C1-C10单烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、C1-C10烷酰基氨基和苯甲酰氨基中的基团，其中所述苯甲酰基任选被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C3-全氟烷基、氨基、羟基、卤素、C1-C5单烷基氨基、C1-C5二烷基氨基和C1-C5烷酰基氨基中的基团取代，(7)苯基C0-C5烷基，其中所述苯基任选被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C3全氟烷基、氨基、羟基、羧基、卤素、C1-C5单烷基氨基、C1-C5二烷基氨基以及C1-C5烷酰基氨基中的基团取代，(8)C1-C5全氟烷基，(9)任选被1-3个独立选自羟基、氧代、C1-C10烷基和卤素的基团取代的选自吗啉代基、吡啶基和哌嗪子基的5-或6-元环，R2、R3和R4独立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2一起表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5是NRcRd，Ra是(1)氢，(2)任选被取代的C1-C10烷基，(3)任选被取代的C3-C10链烯基，(4)任选被取代的C3-C10炔基，(5)任选被取代的C1-C10烷酰基，(6)任选被取代的C1-C10链烯酰基，(7)任选被取代的C1-C10炔酰基，(8)任选被取代的苯甲酰基，(9)任选被取代的苯基，(10)任选被取代的C1-C7环烷酰基，(11)任选被取代的C4-C7环烯酰基，(12)任选被取代的C1-C10烷磺酰基，(13)任选被取代的C3-C8环烷基，(14)任选被取代的C5-C8环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、苯甲酰基、苯基、环烷酰基、环烯酰基、烷磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-5个独立选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基C1-C3烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团取代，
(15)C1-C5全氟烷基。
(16)任选被1-3个独立选自C1-C5烷基、C1-C5全氟烷基、硝基、卤素或氰基的基团取代的苯磺酰基，(17)任选被1-4个独立选自C1-C5烷基、C1-C5链烯基、C1-C5全氟烷基、氨基、C(O)RcRd、氰基、CO2Rb或者卤素的基团取代的选自哌啶子基、吗啉代基、吡啶基和哌嗪子基的5-或6-元环；Rb是(1)H，(2)任选被取代的苯基，(3)任选被取代的C1-C10烷基，(4)任选被取代的C3-C10链烯基，或(5)任选被取代的C3-C10炔基，其中所述苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基是1-5个独立选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C5烷酰基氧基、C(O)NRcRd、CO2Rb、甲酰基、-NRgRh、任选被取代的苯基以及任选被取代的苯基C1-C3烷氧基的基团，其中所述苯基取代基是1-3个独立选自Re的基团；Rc和Rd独立地是Rb；或者Rc和Rd和与它们相连的N一起形成任选被1-3个独立选自Rg和氧代中的基团取代的哌啶子基、吗啉代基或哌嗪子基；Re是(1)卤素，(2)C1-C7烷基，(3)C1-C3全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)RjO(CH2)v-，(8)RjCO2(CH2)v-，(9)RjOCO(CH2)v-，(10)任选被取代的苯基，其中所述取代基是1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；
v是0-3；Rg和Rh独立地是(1)氢，(2)C1-C6烷基，(3)芳基，(4)芳基C1-C6烷基，(5)C1-C5烷氧羰基，(6)C1-C5烷基羰基，或(7)C1-C5烷酰基C1-C5烷基；或者Rg和Rh和与它们相连的N一起形成任选被1-3个独立选自Rg和氧代的基团取代的哌啶子基、吗啉代基或哌嗪子基；Ri和Rj独立地是(1)氢，(2)C1-C3全氟烷基，(3)任选被取代的C1-C6烷基，其中所述取代基是芳基或被取代的苯基；(4)苯基或被取代的苯基，其中所述取代基是1-3个独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团；m是0-2；或其可药用盐。
最优选的是下式化合物 其中Rx选自
H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH，CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH，(CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN，(CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CONH，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3，CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3，CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH，c-C3H5，c-C6H11，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH≡CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3OCH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3，C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3，CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2，(CH2)5CH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)2，C(CH3)3，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH，(CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金刚烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2，(CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2，
特别优选的nodulisporamide衍生物是其中Rx为叔丁基的化合物。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等是指直链或支链或者两种兼有的碳链。烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“炔基”等术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，包括单-、二-和三环饱和碳环以及苯并稠合碳环。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。类似地，“环烯基”是指不含杂原子、但含有至少一个非芳香C-C双键的碳环，包括单-、二-或三环部分饱和的碳环，以及苯并稠合的环烯。环烯基实例包括环己烯基、茚基等。
术语“卤素”包括卤素原子氟、氯、溴和碘。
除非另有限定，术语“杂环”是指含有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和单-或二环化合物、以及苯并或杂芳香环稠合的饱和杂环或部分不饱和杂环。饱和杂环的实例包括吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、四氢呋喃、二烷、四氢噻吩、唑烷、吡咯烷；部分不饱和杂环的实例包括二氢吡喃、二氢哒嗪、二氢呋喃、二氢唑、二氢吡唑、二氢吡啶、二氢哒嗪等。苯并或杂芳香环稠合的杂环包括2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并吗啉基、1，4-苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基等。
术语“芳基”包括含有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单-和二环芳香和杂芳香环。术语“芳基”还包括苯并稠合的环烷基、苯并稠合的环烯基和苯并稠合的杂环基。“芳基”实例包括苯基、吡咯基、异唑基、吡嗪基、吡啶基、唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、萘基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃并(2，3-B)吡啶基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并嗪基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。
芳酰基是指芳基羰基，其中芳基定义同上。
NRcRd或NRgRh形成含有0-2个选自O、S(O)m和N的其它杂原子的3-至10-元环的实例是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、硫代吗啉、吗啉、哌嗪、八氢吲哚、四氢异喹啉等。
术语“任选被取代的”包括被取代和未被取代；因此，例如任选被取代的芳基可以表示全氟苯基或者苯基环。
上述某些术语可能不止一次出现在上述结构式中，一旦出现这种情况，则每个术语应当与其它术语单独进行定义，因此，例如C4位上的ORa可以表示OH。
式(I)化合物可以商购得到，也可以按照一种或多种本发明方法或者熟悉化学合成的本领域普通技术人员所知晓得其它任何方法制备得到。对于本发明产品的化学制备而言，认为本领域技术人员已经掌握了″Chemical Abstracts″以及本文所有引用文献中的全部内容。半合成步骤描述在例如美国专利6,399,786或WO 96/29073中，在此将其引入作为参考。
如果适用的话，术语“nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物”还包括这些化合物在药学或兽用学上可接受的酸式或碱式盐。术语“酸”预期是指所有在药学或兽用学上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸例如氢卤酸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸以及硝酸。有机酸包括所有在药学或兽用学上可接受的脂肪族、脂环族和芳香族羧酸、二元羧酸、三元羧酸以及脂肪酸。优选的酸是任选被卤素或羟基取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C20脂肪族羧酸、或者C6-C12芳香族羧酸。这类酸的实例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、例如乙醇酸和乳酸的α-羟基酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二元羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三元羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有在药学或兽用学上可接受的含有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪族或芳香族羧酸。其实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡糖庚糖酸和乳糖酸。
术语″碱″包括所有在药学或兽用学上可接受的无机或有机碱。这类碱包括例如碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括常用的烃基和杂环胺盐，包括例如吗啉和哌啶盐。
如果适用的话，还预期使用这些化合物的酯和酰胺衍生物。属于该类型治疗剂的具体化合物是本领域从业人员众所周知的。
除虫菌素和米尔倍霉素系列化合物是对抗各种各样的内外寄生虫的强效驱虫剂和抗寄生虫剂。属于该系列的化合物可以是天然产物，也可以是其半合成衍生物。这两类化合物的结构非常接近，共同具有一个复杂的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在该内酯环13-位上不含糖甙配基。天然产物除虫菌素公开在Albers-Schonberg等人的美国专利4,310,519中，22，23-二氢除虫菌素化合物公开在Chabala等人的美国专利4,199,569中。关于对除虫菌素的概述包括其在人和动物中的应用，参见″Ivermectin and Abamectin，″W.C.Campbell著，Springer-Verlag，New York(1989)。天然形式的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利3,950,360以及在″The Merck Index″第12版，S.Budavari著，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各参考文献中。这类型化合物的半合成衍生物在本领域是众所周知的，描述在例如美国专利5,077,308、美国专利4,859,657、美国专利4,963,582、美国专利4,855,317、美国专利4,871,719、美国专利4,874,749、美国专利4,427,663、美国专利4,310,519、美国专利4,199,569、美国专利5,055,596、美国专利4,973,711、美国专利4,978,677、以及美国专利4,920,148中。
除虫菌素和米尔倍霉素共同具有相同的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在该内酯环13-位上不含二糖取代基。
尽管很多除虫菌素化合物都是本领域已知的，但是这类化合物的代表性结构如下所示，其中虚线表示22，23-位上的单键或双键。
R1是氢或羟基，条件是只有当虚线表示单键时R1才存在；R2是具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的链烯基或者具有3-8个碳原子的环烷基；R3是羟基、甲氧基或＝NOR5，其中R5是氢或低级烷基；以及R4是氢、羟基或
其中R6是羟基、氨基、单-或二-低级烷基氨基或者低级烷酰基氨基。
优选化合物是除虫菌素Bla/Blb(阿巴克丁)、22，23-二氢除虫菌素Bla/Blb(伊维菌素)以及除虫菌素Bla/Blb的4″-乙酰氨基-5-酮肟衍生物。阿巴克丁和伊维菌素都被推荐作为广谱抗寄生虫剂。
阿巴克丁和伊维菌素的结构如下所示 其中对于阿巴克丁而言，虚线表示双键，R1不存在，对于伊维菌素而言，该双键表示单键，并且R1是氢；以及
R2是异丙基或仲丁基。
除虫菌素Bla/Blb的4″-乙酰氨基-5-酮肟衍生物具有下述结构 其中R2是异丙基和仲丁基。
除虫菌素产物通常以混合物形式制备得到，其中R2是仲丁基的化合物占至少80％，R2是异丙基的化合物占至多20％。
其它的优选除虫菌素包括ememectin、依立诺克丁和多拉克丁。多拉克丁公开在美国专利5,089,490和EP 214738中。该化合物具有下述结构 在本发明制剂中，特别优选伊维菌素和依立诺克丁。
米尔倍霉素的代表性结构为米尔倍霉素α1
特别优选的米尔倍霉素是莫西克丁，其结构如下所示
该化合物公开在美国专利号5,089,490中。
还优选单糖除虫菌素衍生物，特别是当内酯环5-位上存在肟取代基时。这类化合物描述在例如EP 667,054中。在这类衍生物中尤其优选司拉克丁。
其它药物或治疗剂是指本领域中公知用于治疗由线虫和吸虫引起的寄生虫感染的那些药物或治疗剂。为了治疗温血动物的绦虫(和吸虫)感染，已知可以向动物施用2-酰基-4-氧代-吡嗪并-异喹啉衍生物(参见例如US 4,001,441，在此将其引入作为参考)。通常用于治疗绦虫和吸虫感染的这类化合物为吡喹酮，其具有如下结构 通常有益的是施用含有两种或多种具有不同活性的驱肠虫药的联合物的制剂，从而获得具有广谱活性的组合物。例如，除虫菌素对例如条虫的绦虫无效，因而对因蛔虫和绦虫引起的感染无效。此外，联合给药可以允许使用者向动物施用一种制剂而不是两种或多种不同制剂。联合施用两种或多种驱肠虫药的制剂是本领域公知的。这些制剂可以为溶液剂、混悬剂、糊剂、兽用顿服药或浇泼(pour-on)制剂形式(参见例如Ha rvey的美国专利6,165,987；Mihalik的美国专利6,340,672或2002年6月21日申请的标题为“驱肠虫药口服均匀兽用糊剂”(Anthelmintic Oral Homogeneous Veterianry Pastes)的悬而未决的申请USSN 10/177,822，在此将其引入作为参考)。例如，在Kitano的美国专利4,468,390和Beuvry等人的美国专利5,824,653中，描述了向动物施用的用于治疗动物例如马的线虫和绦虫感染的驱肠虫组合物，其中含有除虫菌素或米尔倍霉素和异喹啉化合物例如吡喹酮。在这些制剂中，含有除虫菌素或米尔倍霉素化合物和异喹啉化合物。类似地，Mihalik的美国专利6,207,179中描述了一种驱肠虫糊剂，其中将除虫菌素或米尔倍霉素溶于非水液体中，然后将与吡喹酮属于相同类别、但在本领域中被认为功效远低于吡喹酮的噻嘧啶或甲噻嘧啶化合物悬浮于该液体中。这些现有专利并没有描述其中吡喹酮和除虫菌素或米尔倍霉素在同一咀嚼制剂中的制剂。例如，美国专利6,165,987描述了含有溶于酯或酯样化合物例如甘油缩甲醛、苄醇和N-甲基-2-吡咯烷酮中的吡喹酮和至少一种除虫菌素或米尔倍霉素的驱肠虫制剂，其可以为液体、糊剂或兽用顿服药形式，但是该专利并未提及咀嚼制剂或者既含有非动物产品又对动物可口的制剂。
本发明制剂中还可以含有兽医学领域已知的其它药剂，例如维生素、矿物添加剂。
本发明的重要特征在于调味剂中不含动物产品或者调味剂不是来自动物来源。本发明并未预期那些来自荆芥、缬草植物或水果中的调味剂。调味剂包括人工宠物食品中已知的调味剂，例如
这些调味剂的来源是本领域从业人员所熟知的。例如，KerminePetfood Nutrisurance是由Kemine industries，Inc.，Des Moines，IW销售的宠物食品用素食调味剂。Guillen等在《农业和食品化学杂志》(J.Agr.And Food Chemistry)第4卷中提供了有关商品烟熏调味品的讨论。
优选的是由Red Arrow Products Company，LLC，Manitowoc，WI销售的用于人和宠物食品的GRILLIN′系列烤肉调味剂和混合物。这些包括GRILLIN′TYPE CB-200、GRILLIN′TYPE SD、GRILLIN′TYPEWS-50、GRILLIN′TYPE CN、GRILLIN′TYPE CB、GRILLIN′TYPE GS和GRILLIN′TYPE NBF。
尤其优选由Red Arrow Products Co.以CHARTOR HICKORY销售的通过合并串酵母菌(torula yeast)和山胡桃烟熏水溶液获得的山胡桃烟熏调味剂或者由Red Arrow Products Co.以CHARDEX HICKORY销售的通过合并麦芽糖糊精与山胡桃烟熏水溶液获得的山胡桃烟熏调味剂。本发明所预期的其它调味剂包括那些发出天然干烟熏风味的调味剂。它们包括CHARZYME(通过合并大麦麦芽粉与含水的烟熏调味剂制得的烟熏调味剂)、CHARMAIZE(通过合并黄花和含水的烟熏调味剂制得的烟熏调味剂)和CHARSALT(星状结晶食盐、含水烟熏调味剂和水合二氧化硅的掺合物)。所有这些调味剂均可从Red Arrow Products Co.获得。
本领域从业人员可以方便地测得特定产品中的调味剂用量。常见范围为至多大约10％。还优选那些能够提供可口风味的调味剂。这些调味剂是本领域从业人员所熟知的。
崩解剂包括例如淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交聚维酮、膨润土以及预胶凝淀粉。粘合剂可以是例如聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶凝淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄蓍胶以及阿拉伯胶。润湿剂的非限制性实例包括丙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。
还可以向本发明制剂中加入吸收剂。这类化合物及其在糊剂中的应用是本领域从业人员所熟知的。这些化合物可以有效地防止或降低储存过程中产品出现相分离。优选的吸收剂包括碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、淀粉、纤维素及其衍生物或者各种吸收剂的混合物，其中尤其优选碳酸镁。以制剂的总重量计算，所含这些化合物的含量最好为0％至大约30％，尤其优选0至大约15％或大约1％至大约15％或大约1％至大约10％。
另外，本发明制剂中还可以含有其它的惰性组分，例如抗氧化剂、防腐剂、稳定剂或表面活性剂。这些化合物在制剂领域是众所周知的。可以向本发明制剂中加入抗氧化剂，例如α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁基化羟基茴香醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)、单硫代甘油等。以制剂的总重量计算，通常向制剂中加入含量为大约0.01至大约2.0％的抗氧化剂，尤其优选大约0.1至大约1.0％。适用于制剂中的例如对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)的防腐剂的用量为大约0.01至大约2.0％，尤其优选大约0.05至大约1.0％。其它的防腐剂包括苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵(cetrimide)、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和季铵化合物等。
制粒溶剂是本领域技术人员所熟知的。这类溶剂的实例是水、山梨醇水溶液等。可作为溶剂的其它化合物包括聚乙二醇3350、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE)。
润湿剂是本领域已知的，包括例如聚乙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350的化合物。以制剂的总重量计算，所含润湿剂的含量可以为例如大约0.01％-20％。
还可以加入占总重量的大约0.001至大约1％用量的表面活性剂，以有助于溶解活性药物，从而防止结晶和防止相分离。表面活性剂的部分实例为甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、脱水山梨醇酯类、聚乙烯醇、普朗尼克类、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆(LUTROL F87)、丙二醇月桂酸酯(LAUROGLYCOL)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL MCM)、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE)等。同样，这些化合物及其用量也是本领域所熟知的。
可以向本发明制剂中加入着色剂。本发明所预期的着色剂是那些本领域中公知的着色剂。具体的着色剂包括例如染料、铝色淀、焦糖(还可以起调味剂作用)、基于氧化铁的着色剂或上述物质的任意混合物。尤其优选有机染料和二氧化钛。优选的范围包括大约0.5％至大约25％。
本发明所提供的咀嚼制剂还可以含有润滑剂，例如聚乙二醇类(PEG′s或CARBOWAX)、玉米油、矿物油、氢化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油、硬脂酸镁、大豆油和/或蓖麻油。本领域从业人员可以方便地完成润滑剂的掺入和鉴别，以组合物的总重量计算，所含润滑剂的含量为大约0.01至大约20％。
另外还预期了稳定制剂pH的化合物(pH调节剂)。同样，这类化合物以及如何使用这些化合物也是本领域从业人员所熟知的。缓冲系统包括例如选自乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠的缓冲系统。优选的pH范围包括大约4至大约6.5。
本发明制剂所预期的其它化合物包括络合剂，例如环糊精、PVP、PEG、乳酸乙酯和烟酰胺。包含在本发明制剂中的这类化合物的含量是本领域从业人员所熟知的。另外还预期了乳剂、脂质体或胶束形式的治疗剂。
可以将本发明制剂施用至温血动物，例如牛、绵羊、猪、猫、狗、马、骆马、鹿、家兔、臭鼬、浣熊、骆驼等或者鸟类。本发明所预期的制剂还可以用于人。药物活性剂的用量取决于各治疗剂、待治疗的动物、疾病状态和疾病状态的严重程度。对这些因素的确定完全落入本领域从业人员的技术水平范围内。一般来说，这类制剂通常含有占组合物总重量大约0.0005至大约50％的治疗剂。对于nodulisporicacid和nodulisporic acid衍生物，优选含有大约0.0005至大约5％活性化合物的制剂。优选的制剂含有大约0.01-10％的治疗剂，特别优选的制剂含有大约2.5至大约5％的治疗剂。其它的优选用量包括大约0.1至大约0.01至大约50％或大约10％或大约0.5至大约3％。就除虫菌素和米尔倍霉素而言，通常将制剂制备成含有大约0.1至大约2mg/kg、优选大约0.4至大约0.85mg/kg、最优选大约0.6至大约0.7mg/kg活性成分的形式给药。在用于治疗50kg动物体重的大约1ml的优选剂量体积下，所述制剂含有大约5至大约50mg活性剂/ml溶液或者大约0.5至大约10％、优选大约2.5至大约5％w/v。然而，根据化合物的活性以及待治疗的动物，可以使用低至大约0.3％的活性成分剂量。就nodulisporic acid及其衍生物而言，优选含有大约0.0005至大约5％活性化合物的制剂。
对于含有除虫菌素或米尔倍霉素和例如吡喹酮或噻嘧啶的用于线虫或吸虫的抗寄生虫药的咀嚼兽用制剂而言，吡喹酮的优选用量包括例如大约0.5mg/kg至大约7.5mg/kg动物体重，尤其优选大约0.5mg/kg至大约2mg/kg或2.5mg/kg体重的范围。最特别优选的用量为大约1.0mg/kg动物体重。驱肠虫(anthelmintic)大环内酯化合物的优选范围包括例如大约0.01至大约200mg/kg动物体重，尤其优选的范围为大约0.1至大约50mg/kg和大约1至大约30mg/kg。
本发明进一步提供了不含动物产品的片剂，所述片剂除了含有含非动物产品的调味剂或来自非动物来源的调味剂外，还含有至少一种nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物、调味剂、填充剂、润滑剂和助流剂。本发明的片剂可以任选进一步含有至少一种下述成分着色剂、粘合剂、抗氧化剂、崩解剂或防腐剂。此外，在替代实施方案中，本发明提供了包衣片剂。按照本领域中常用的方法例如湿法和干法制粒方法制备得到本发明的片剂。
用于片剂中的许多成分包括那些用于咀嚼制剂中的成分。对于填充剂(或稀释剂)而言，本发明的片剂预期可以使用片剂领域中已知的任何填充剂。填充剂的非限制性实例包括无水乳糖、水合乳糖、喷雾干燥的乳糖、晶体麦芽糖和麦芽糖糊精。
助流剂也是本领域所熟知的，包括例如二氧化硅(CARBOSIL)或硅胶(SYLOID)、滑石、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硅酸铝镁(NEUSILIN)。本领域从业人员可以方便地确定助流剂的用量，包括使用占组合物总重量大约0.01至大约25％的助流剂。片剂润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酸。同样，各种润滑剂以及这些化合物的用量也都是本领域从业人员所熟知的。其范围包括大约0.01至大约20％。
可以使用本领域的常规技术对本发明所提供的咀嚼制剂进行包衣。用于咀嚼兽用制剂的包衣包括明胶、山萮酸甘油酯、可可脂、和蜂蜡。其它的包衣也应该是本领域从业人员已知的。用于片剂的包衣包括糖包衣例如密封包衣、底包衣(subcoating)和糖浆包衣；以及薄膜包衣例如盘式倾倒包衣和盘式喷雾包衣。正如本领域从业人员所熟知的那样，所述包衣中含有其它成分，例如溶剂、增塑剂、着色剂、不透明膨胀剂(opaquant-extender)和成膜剂。
通过向有该需要的宿主施用有效量的含有该药剂的口服制剂，本发明的口服制剂可用于治疗各种疾病状态。药学或兽医学领域的技术人员可以很好地确定针对特定适应症的治疗方案。宿主包括所有动物，例如，猫、狗、牛、绵羊、马和猪。如上所述，本发明所提供的口服制剂还可用于治疗人类宿主的疾病状态。
实施例根据以示例方式给出的下述实施例，可以对本发明及其诸多优点获得更好的理解。
实施例1可口性研究本试验测定了在日常家用环境下，在四种用于例如COX-2抑制剂、nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物的药剂的含非动物产品的替代调味剂中，哪一种调味剂最易于被狗接受。四种非动物替代调味剂选自对雇用狗进行定性试验所使用的16种调味剂。对照制剂为含有真实猪肝的片剂。
按照下述方法制备片剂形式的制剂对照制剂含有6％真实猪肝的制剂
本发明制剂含有4％CHARDEX的制剂
本发明制剂含有2％CHARDEX的制剂
本发明制剂含有4％CHARTOR的制剂
本发明制剂含有2％CHARDEX和2％焦糖(Carmel)的制剂
原料颗粒含有下述成分
试验结果概述如下表I可口性研究
尽管不如用真实猪肝调味的制剂那样容易被接受，但是四种合成的测试调味剂均被狗接受。
●具体而言，总体上94％的狗接受猪肝片剂，且80％在第一次尝试时就接受单纯的片剂(拒绝率为6％)。
●就人工调味剂而言，总体上74％-85％的狗接受了片剂，其中25％-60％在第一次尝试时接受单纯的片剂(即拒绝率为15％-26％)。
●″接受-94％″、″接受单纯的片剂、第一次尝试-80％″、″接受单纯的片剂-90％″和″第一次尝试接受-83％″的猪肝得分显著高于所有其它片剂的得分，95％+置信水平。
●85％的狗接受CHARTOR，而相反74-79％的狗接受CHARDEX选项。CHARTOR也更易于被接受，60％在第一次尝试时接受单纯的片剂，而对于CHARDEX选项而言，该数值为26-38％。
●总体″接受″得分显著高于CHARDEX 2％和4％的选项90％+置信水平。
●CHARTOR与CHARDEX+焦糖之间没有统计学显著性差异。
●CHARDEX 2％、4％和+焦糖选项之间在得分上不存在统计学上有意义的差异。
尽管狗主人认为合成调味制剂更难以给予，但是使用CHARTOR调味的制剂的″容易程度″得分非常令人满意。
表II给药的容易程度
实施例2在狗中测定Place无牛肉咀嚼制剂的可接受性的研究表III动物描述和顺序
M＝雄性，F＝雌性所有的狗均为猎犬，且最初由Harlan Sprague Dawley，Madison，WI，Merial Limited，雅典，GA或Sinclair Research Center，哥伦比亚，MO获得。
制剂1
制剂2
制剂3
所有的咀嚼剂在第0天、第2天或第4天各提供一次。
表IV可接受性得分
所有的咀嚼剂在第0天、第2天或第4天各提供一次。
可接受性评分系统1＝容易吞咽2＝诱哄或与食物一起吞咽3＝拒绝*所记录的可接受性得分为2，这是因为狗在进食咀嚼剂之前先与其嬉戏。没有一种咀嚼剂必须与食物一起给予。
实施例2按照常规方法制备得到下述含有非动物产品的咀嚼制剂。
实施例2A
Nodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.15g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量(19.98+6.0)-6.15g＝19.83实施例2BNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.15g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量(22.98+6.0)-6.15g＝22.83g实施例2CNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.15g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量19.98-6.154g＝19.826g实施例2DNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.15g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量20.98-6.154g＝20.826g实施例2ENodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.154g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量34.98-(6.154g-6.0g)＝38.826g实施例2FNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.5×6g＝6.154g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量19.98g-(6.15g-6.0g)＝19.826g实施例2GNodulisporamide咀嚼剂批样大小200g
*基于CoA计算，Nodulisporamide的用量100％(％测定)97.4×8g×2＝12.320g**根据Nodulisporamide的用量，大豆蛋白细粉的校正用量39.64g实施例2HNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白细粉的校正重量17.48g-(6.160g-6g)＝17.32g实施例2INodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白细粉的校正重量33.8g-(6.160g-6g)＝33.64g实施例2JNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白细粉的校正重量26.8g-(6.160g-6g)＝26.64g实施例2KNodulisporamide咀嚼剂批样大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白细粉的校正重量32.48g-(6.160g-6g)＝32.32g实施例3
按照常规方法制备得到下述四种含有非动物产品的咀嚼制剂。
实施例4依立诺克丁-吡喹酮咀嚼制剂4
*基于CoA计算，依立诺克丁的用量100％/(％测定)97.4％×0.0114×2g＝0.023g**基于CoA计算，吡喹酮的用量100％/(％测定)99％×4.25×2g＝8.856g***根据依立诺克丁和吡喹酮的用量，大豆蛋白细粉的校正用量73.351g按照下述方法制备得到上述制剂1.混合成分1和2。
2.通过搅拌依次将成分3、4和5溶解在步骤1(的混合物)中。如果需要的话，使用加热溶解。
3.在行星式混合器中将6-9项混合10分钟。
4.用步骤2的溶液使步骤3制粒。
5.将柠檬酸溶于50％的水中并加入至步骤3中。
6.将山梨酸钾溶于剩余水中并加入至步骤3中。
7.根据需要进行混合。
8.加入玉米油并混合。
9.制备挤压物。
10.挤压物在50℃下干燥2小时。
实施例5含有下述组分的含非动物产品的咀嚼制剂依立诺克丁-吡喹酮咀嚼制剂5
*基于CoA计算，依立诺克丁的用量100％/(％测定)97.4％x0.0114x2g＝0.023g**基于CoA计算，吡喹酮的用量100％/(％测定)99％x4.25x2g＝8.586g***根据依立诺克丁和吡喹酮的用量，玉米淀粉的校正用量＝43.351g。
按照下述方法制备得到上述制剂1.混合第1和2项。
2.通过搅拌依次将第3、4和5项溶于步骤1(的混合物)中。如果需要的话，进行加热。
3.在行星式混合器中将6-10项混合10分钟。
4.用步骤2的溶液使步骤3制粒。
5.混合10分钟，或者根据需要进行。
6.将柠檬酸溶于8g水中。继续步骤5的制粒。
7.将山梨酸钾溶于8g水中。加入至步骤5中，并继续制粒。
8.加入玉米油。混合5分钟。
9.制备挤压物。
10.挤压物在50℃下干燥2小时。
实施例6按照常规方法制备得到下述伊维菌素/噻嘧啶的咀嚼制剂。
伊维菌素/噻嘧啶扑酸盐68μ/163mg批样大小500g/200枚咀嚼剂
*百分比中含有5％过量。
a伊维菌素的校正重量100％/90.07％×0.0143g×1000mg＝16mgb噻嘧啶扑酸盐的校正重量100％/98.9％×32.6g＝32.96gc大豆蛋白细粉的校正重量150.884g实施例7按照常规方法制备得到下述含非动物产品的咀嚼制剂。
含有依立诺克丁的无牛肉咀嚼片剂(0.0114％w/w，4.25％w/w)
实施例8按照常规方法制备得到下述含非动物产品的咀嚼片剂。
实施例8A含有莫西克丁的无牛肉咀嚼片剂
实施例8B含有莫西克丁和噻嘧啶扑酸盐的无牛肉咀嚼片剂
实施例8C含有莫西克丁和吡喹酮的无牛肉咀嚼片剂
实施例8D含有米尔倍霉素肟的无牛肉咀嚼片剂
实施例8E含有米尔倍霉素肟和噻嘧啶扑酸盐的无牛肉咀嚼片剂
实施例8F含有米尔倍霉素肟和吡喹酮的无牛肉咀嚼片剂
对于本发明的上述描述仅仅是出于示例性而非限定性描述。本领域技术人员可以想到对所述实施方案进行各种变型或修饰。这些变型或修饰可以在不偏离本发明的范围或主旨的情况下进行。
权利要求
1.不含动物产品的咀嚼兽用制剂，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一种填充剂；-至少一种崩解剂；-至少一种含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂；-至少一种粘合剂；-至少一种润湿剂；-至少一种制粒溶剂；-任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种pH调节剂、至少一种表面活性剂、至少一种防腐剂、至少一种润滑剂或者至少一种着色剂；以及任选地，包衣。
2.根据权利要求1的咀嚼兽用制剂，其中所述药物活性剂含有a)至少一种下式的nodulisporic acid衍生物 其中R1是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的环烷基，(6)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基是1-3个独立选自下述取代基的基团(i)烷基，(ii)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)环烷基，(iv)羟基，(v)卤素，(vi)氰基，(vii)羧基，(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或烷基，(ix)烷酰氨基，以及(x)芳酰氨基，其中所述芳酰基任选被1-3个独立选自Rf的基团取代，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任选被1-3个独立选自Rf的基团取代，(8)全氟烷基，(9)任选被1-3个独立选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；R2、R3和R4独立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2一起表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6是H；或者R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或(2)片段 R8是(1)H，(2)ORa，或(3)NRcRd；R9是(1)H，或(2)ORa；R10是(1)CN，(2)C(O)ORb，(3)C(O)N(ORb)Rc，(4)C(O)NRcRd，(5)NHC(O)ORb，(6)NHC(O)NRcRd，(7)CH2ORa，(8)CH2OCO2Rb，(9)CH2OC(O)NRcRd，(10)C(O)NRCNRcRd，或者(11)C(O)NRcSO2Rb；表示单键或双键；Ra是(1)氢，(2)任选被取代的烷基，(3)任选被取代的链烯基，(4)任选被取代的炔基，(5)任选被取代的烷酰基，(6)任选被取代的链烯酰基，(7)任选被取代的炔酰基，(8)任选被取代的芳酰基，(9)任选被取代的芳基，(10)任选被取代的环烷酰基，(11)任选被取代的环烯酰基，(12)任选被取代的烷磺酰基，(13)任选被取代的环烷基，(14)任选被取代的环烯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷酰基、链烯酰基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷磺酰基、环烷基和环烯基上的取代基为1-10个独立选自羟基、烷氧基、环烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团，(15)全氟烷基，(16)任选被1-3个独立选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰基的基团取代的芳基磺酰基，(17)任选被1-4个独立选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代的含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可以是饱和或部分不饱和的；Rb是(1)H，(2)任选被取代的芳基，(3)任选被取代的烷基，(4)任选被取代的链烯基，(5)任选被取代的炔基，(6)任选被取代的环烷基，(7)任选被取代的环烯基，或(8)任选被取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮中的杂原子的杂环；其中所述芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或炔基上的取代基为1-10个独立选自下述取代基的基团(i)羟基，(ii)烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羟基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羟基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)巯基，(xii)烷基-S(O)m，(xiii)任选被1-4个独立选自Re的基团取代的环烷基，(xiv)环烯基，(xv)卤素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)甲酰基，(xx)-NRgRh，(xxi)任选被1-5个独立选自Re的基团取代的含有1-4个独立选自氧、硫和氮中的杂原子的5-至9-元杂环，所述5-至9-元杂环可以是饱和或部分不饱和的，(xxii)任选被取代的芳基，其中所述芳基取代基是1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团，(xxiii)任选被取代的芳烷氧基，其中所述芳基取代基是1，2-亚甲二氧基或者1-5个独立选自Re的基团，以及(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或者Rc和Rd和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N中的其它杂原子的3-至10-元环，所述3-至10-元环任选被1-3个独立选自Rg、羟基、硫代和氧代的基团取代；Re是(1)卤素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)RiO(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任选被取代的芳基，其中所述取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或羟基，(11)SO2NRgRh，或者(12)氨基；Rf是(1)烷基，(2)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(3)链烯基，(4)炔基，(5)全氟烷基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是H或烷基，(7)羟基，(8)卤素，以及(9)烷酰基氨基；Rg和Rh独立地是(1)氢，(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷酰基，(7)烷酰基烷基，(9)芳基烷氧羰基，(10)氨基羰基，(11)单烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和与它们相连的N一起形成含有0-2个选自O、S(O)m和N中的其它杂原子的3-至7-元环，所述3-至7-元环任选被1-3个独立选自Re和氧代的基团取代；Ri是(1)氢，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任选被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基为1-3个独立选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；m是0-2；以及v是0-3；或者其可药用盐；或者b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物，其中所述除虫菌素或米尔倍霉素衍生物选自伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、emamectin、依立诺克丁、莫西克丁、selemectin和米尔倍霉素肟；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶中的化合物；-所述填充剂选自大豆蛋白、玉米芯和玉米麸质粉；-所述崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、藻酸、硅酸镁铝、微晶右旋糖、交联聚维酮、膨润土以及预胶化淀粉；-所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄蓍胶和阿拉伯树胶；-所述润湿剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350；以及-所述制粒溶剂是水、山梨醇水溶液、甘油或丙二醇。
3.根据权利要求2的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有抗氧化剂，且所述抗氧化剂为α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油或者它们的混合物。
4.根据权利要求3的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有着色剂，且所述着色剂为染料、铝色淀、焦糖、基于氧化铁的着色剂或者它们的混合物。
5.根据权利要求4的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有防腐剂，且所述防腐剂选自苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物以及它们的混合物。
6.根据权利要求2的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有表面活性剂，其选自甘油单油酸酯、聚氧乙烯、甘油辛酸酯/癸酸酯、脱水山梨醇酯类、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇化甘油酯、丙二醇月桂酸酯和泊洛沙姆。
7.根据权利要求2的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有润滑剂，且所述润滑剂选自玉米油、聚乙二醇、矿物油、硬脂酸镁、氢化植物油、花生油、大豆油或蓖麻油。
8.根据权利要求1的咀嚼兽用制剂，其被包衣，且所述包衣是明胶、山嵛酸甘油酯、可可脂或蜂蜡。
9.根据权利要求1的咀嚼兽用制剂，其中所述药物活性剂含有a)有效量的至少一种下式的nodulispori cacid衍生物 其中Rx选自H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH，CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2， CH2CH2OCH2CH2OH， CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH，(CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN，(CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CONH2，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3，CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3，CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH，c-C3H5，cC6H，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH＝CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3O(CH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3，C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3，CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2CH2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2，(CH2)SCH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)2，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH，(CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金刚烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2，(CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2， 或者b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物，其中所述除虫菌素或米尔倍霉素衍生物选自伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、emamectin、依立诺克丁、莫西克丁、selemectin和米尔倍霉素肟；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大约20至大约60％的选自大豆蛋白、玉米芯或玉米麸质粉的填充剂；-大约1至大约20％的崩解剂；-大约0.1至大约20％的含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂；-大约0.5-10％的粘合剂；-大约5至大约20％的润湿剂；以及-大约5至大约20％的制粒溶剂。基于制剂的总重量。
10.根据权利要求9的咀嚼兽用制剂，其中进一步含有0.05％至大约1.0％的抗氧化剂、大约0.05至大约1.0％的防腐剂、大约0.01-20％的润滑剂以及大约0.01至大约10％的着色剂。
11.不含动物产品的咀嚼兽用制剂，其含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)t-butyl nodulisporamide；或b)联合物，其中含有i)至少一种选自伊维菌素、依立诺克丁、莫西克丁或米尔倍霉素肟的化合物；和ii)至少一种选自噻嘧啶或吡喹酮的化合物；-选自大豆蛋白、玉米芯或玉米麸质粉的填充剂；-崩解剂；-含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂，其为山胡桃烟熏调味剂或牛肉调味剂；-粘合剂；-润湿剂；-制粒溶剂；以及-任选的抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂或着色剂。
12.根据权利要求11的咀嚼兽用制剂，其中基于制剂总重量含有-大约20至大约60％的选自大豆蛋白、玉米芯或玉米麸质粉的填充剂；-大约1至大约20％的崩解剂；-大约0.1至大约20％的山胡桃烟熏调味剂；-大约0.5至大约10％的粘合剂；-大约5至大约20％的润湿剂；和-大约5至大约20％的制粒溶剂；以及任选地-大约0.05％至大约1.0％的抗氧化剂；-大约0.05至大约1.0％的防腐剂；和-pH调节剂；-大约0.001％至大约1％的表面活性剂；-大约0.01％至大约20％的润滑剂；-大约0.01至大约10％的着色剂。
13.根据权利要求1的咀嚼兽用制剂，其中所述药物活性剂是nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物以及除nodulisporicacid或nodulisporic acid衍生物之外的第二药剂。
14.根据权利要求12的咀嚼兽用制剂，其中所述崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交联聚维酮、膨润土以及预胶化淀粉。
15.根据权利要求12的咀嚼兽用制剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄蓍胶和阿拉伯树胶；所述制粒溶剂是水、山梨醇水溶液、甘油或聚丙烯甘油。
16.根据权利要求15的咀嚼兽用制剂，其中含有抗氧化剂，且所述抗氧化剂选自α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸钠、偏硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油和它们的混合物。
17.根据权利要求15的咀嚼兽用制剂，其中含有防腐剂，且所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸和硫柳汞、对羟基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物以及它们的混合物。
18.根据权利要求17的咀嚼兽用制剂，其中含有pH调节剂和润滑剂，且所述pH调节剂选自柠檬酸、富马酸和苹果酸，并且所述润滑剂选自聚乙二醇类、玉米油、矿物油、氢化植物油、花生油和蓖麻油。
19.根据权利要求8的咀嚼兽用制剂，其中所述药物活性联合物是含有依立诺克丁和吡喹酮或噻嘧啶的联合物。
20.不含动物产品的片剂，所述片剂含有-有效量的药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulusporic acid或nodulisporic acid衍生物；b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和ii)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一种填充剂；-至少一种含有非动物产品的调味剂或来自非动物来源的调味剂；-至少一种润滑剂；-至少一种助流剂；以及-任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种pH调节剂、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种表面活性剂、至少一种防腐剂和至少一种着色剂，并且所述片剂任选用至少一种包衣进行包衣。
21.根据权利要求20的片剂，其中-所述填充剂选自无水乳糖、水合乳糖、喷雾干燥的乳糖、晶体麦芽糖和麦芽糖糊精；-所述助流剂选自二氧化硅、硅胶、滑石、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸铝镁；并且-所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和蜡。
22.根据权利要求21的片剂，其中-所述崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、藻酸、硅酸镁铝、交联聚维酮、膨润土以及预胶化淀粉；以及-所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、藻酸钠、黄蓍胶和阿拉伯树胶。
23.根据权利要求22的片剂，其中进一步含有着色剂，且所述着色剂为染料、铝色淀、焦糖、基于氧化铁的着色剂或者它们的混合物。
全文摘要
本发明提供了不含动物产品的咀嚼兽用制剂，所述咀嚼兽用制剂含有有效量的至少一种药物活性剂，其中含有a)至少一种nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或者b)联合物，其中含有i)至少一种除虫菌素或米尔倍霉素衍生物；和i)至少一种选自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；至少一种粘合剂；至少一种崩解剂；至少一种含有非动物产品的调味剂或者来自非动物来源的调味剂；至少一种粘合剂；至少一种润湿剂；至少一种制粒溶剂；以及任选地，至少一种抗氧化剂、至少一种缓冲剂、至少一种防腐剂或至少一种着色剂。
文档编号A61K9/68GK1972672SQ200480041157
公开日2007年5月30日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月23日
发明者D·克莱弗利, M·哈根比希, J·陈, A·阿扎德, J·穆希奇, W－H·陈, H·纳奇德 申请人:梅瑞尔有限公司