专利名称：治疗呼吸系统疾病的药用组合物及其在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸系统疾病的药用组合物及其在制药中的应用，具体的，本发明涉及糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
背景技术：
众所周知，呼吸系统疾病中包含支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。其中支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。
慢性阻塞性肺病是由于慢性支气管炎和肺气肿导致气流受限的一类疾病。
在支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的药物治疗中，糖皮质激素与抗胆碱药物具有十分重要的作用，但由糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物结合治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病未见过报道。同时，本申请人还发现利用糖皮质激素的抗炎机制和利用抗胆碱药物的抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩机制，联合治疗呼吸道疾病，特别是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，具有意想不到的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
本发明的具体技术方案如下一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分；或者除了环索奈德和3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
所述的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷已由本申请人于2005年11月17日向国家知识产权局申报了发明专利(申请号为200510022079.9)。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
本发明所述的上述药用组合物可按制剂学上的通用方法及制剂学上可接受的任何辅料制备成各种制剂。
所述的糖皮质激素类药物环索奈德与上述抗胆碱药物组合物在各种制剂中的重量百分比为0.1％～99％。
本发明所述的上述药用组合物在制药中的应用包括在制备治疗支气管哮喘疾病药物中的应用；在制备治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用。
下面通过各种实验数据对本发明的药理药效作用作进一步说明一、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告1、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响1.1 实验材料药物环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(为抗胆碱类药)设定了5个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
动物SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g，共110只。
1.2 实验方法将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共11个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3 实验结果复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 结论结果表明剂量组合第二组(按21.7μg/kg·d给药)和剂量组合第五组(按173.3～693.34μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第五组(按173.3～693.34μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率，还能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。而其他复方作用不明显。此外，环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂的各种剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响2.1 实验材料药物环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(为抗胆碱类药)设定了5个剂量组，详见下表。环索奈德的成人临床剂量为40～2560μg/60kg·d；3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的成人临床剂量为25～1660μg/60kg·d。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
2.2 实验方法取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共11个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3 实验结果复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按10.8μg/kg ·d给药)和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按10.8μg/kg·d给药)和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第五组有减轻气道炎症的作用。
3、结 论有效环索奈德和有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的五个剂量组合(按10.83～693.34μg/kg·d，即有效环索奈德6.67～426.67μg/kg·d，有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐4.16～266.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
二、环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告1、环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响1.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了4个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)由重庆科瑞制药有限公司提供，批号20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，共100只，SCXK(川)2004-16。
1.2 实验方法将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共10个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3 结果环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 结论结果表明剂量组合第二、三组和剂量组合第四组(按151.67～786.67μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第一、二组和剂量组合第四组(按151.67～786.67μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率；所有剂量组合都能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的所有剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-甲基3-(2-苯基2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响2.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了4个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2 实验方法取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共10个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3 实验结果环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜001。
结果表明与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按15.00μg/kg·d给药)和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按15.00μg/kg·d给药)和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胸分类计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第四组有减轻气道炎症的作用。
3、结论有效环索奈德和有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的四个剂量组合(按15.00～786.67μg/kg·d，即有效环索奈德13.33～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.67～360.00μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
三、环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告1、索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响1.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)由重庆科瑞制药有限公司提供，批号20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2 实验方法将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共10个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3 结果复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 结论结果表明只有剂量组合第三组(按68.33～273.33μg/kg·d给药)能明显增加大鼠的潮气量和分钟通气量，还能明显减慢大鼠的呼吸频率，有利于改善支气管哮喘的症状。其他两个剂量组合的作用不明显。此外，环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的所有剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响2.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2 实验方法取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3 实验结果复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜005，**P＜0.01。
结果表明与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按18.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按18.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胸分类计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用。
3、结论有效环索奈德和有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组合(按18.33～273.33μg/kg·d，即有效环索奈德13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)5.00～60.00μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
四、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告1、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响1.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)由重庆科瑞制药有限公司提供，批号20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2 实验方法将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共9个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3 结果环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明激发后各组大鼠的潮气量均下降。但模型对照组与空白对照组比较，潮气量明显下降(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)均能明显增加大鼠的潮气量(P＜0.05或0.01)。
激发后各组大鼠的呼吸频率均加快。但模型对照组与空白对照组比较，呼吸频率明显加快(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)能明显减慢大鼠的呼吸频率(P＜0.05或0.01)。
与空白对照组比较，模型对照组分钟通气量明显减少(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)能明显增加大鼠的分钟通气量(P＜0.05或0.01)。
1.4 结论结果表明剂量组合第一组和剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第二组和剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率；剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)还能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的各种剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响2.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2 实验方法取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3 实验结果复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按23.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用。
3、结论有效环索奈德和有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组合(按23.33～380.00μg/kg·d，即有效环索奈德13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)10.00～166.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
五、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告1、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响1.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)由重庆科瑞制药有限公司提供，批号20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2 实验方法将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共9个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3 结果复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4 结论结果表明剂量组合第一组(按10.83μg/kg·d给药)、剂量组合第二组(按35.00μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d，下同)均能明显增加大鼠的潮气量分钟通气量和；只有剂量组合第三组能明显减慢大鼠的呼吸频率，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，剂量组合第一组和剂量组合第三组还能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响2.1 实验材料药物环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
分组和给药剂量情况一览表
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2 实验方法取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3 实验结果复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)，但给药次数之间没有明显的差异。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，但给药次数之间没有明显的差异。
复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用，但给药次数之间没有明显的差异。
3、结论有效环索奈德和有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组组合(按10.83～493.33μg/kg·d，即有效环索奈德6.67～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)4.16～66.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
本发明利用糖皮质激素的抗炎机制和利用抗胆碱药物的抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩机制，联合治疗呼吸道疾病，特别是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，取得了意想不到的疗效。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但并非是对本发明的限定。
实施例1组合物(1)环索奈德1g
3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸0.6g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(2)环索奈德1g3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸0.6g无水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(3)环索奈德1g3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸0.6g95％乙醇20ml羧甲基纤维素钠300g将环索奈德和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例2组合物(4)环索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)0.8g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(5)环索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)0.8g无水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(6)
环索奈德1g溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)0.8g95％乙醇20ml羧甲基纤维素钠300g将环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例3组合物(7)环索奈德1g溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.0g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(8)环索奈德1g溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.0g无水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(9)环索奈德1g溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.0g95％乙醇20ml羧甲基纤维素钠300g将环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例4组合物(10)环索奈德1g
溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)2.0g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(11)环索奈德1g溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)2.0g无水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(12)环索奈德1g溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)2.0g95％乙醇20ml羧甲基纤维素钠300g将环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例5组合物(13)环索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.5g注射用水1000ml完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(14)环索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.5g无水乙醇100ml完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(15)
环索奈德1g溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)1.5g95％乙醇20ml羧甲基纤维素钠300g将环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
权利要求
1.一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分；或者除了环索奈德和3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
2.一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
3.一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
4.一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
5.一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
6.如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
7.如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗支气管哮喘疾病药物中的应用。
8.如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
9.如权利要求1～5所述的药用组合物，其特征在于所述的糖皮质激素类药物环索奈德与所述的抗胆碱药物组合物在各种制剂中的重量百分比为0.1％～99％。
全文摘要
本发明涉及糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。抗胆碱药物包括3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐、溴化－1－甲基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－环丙甲基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－乙基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－正丙基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷，本发明为呼吸系统疾病的长期用药提供了最根本的保障。
文档编号A61K31/439GK1813768SQ20051002209
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者朱登军, 赵力科, 张玲 申请人:成都力思特制药股份有限公司