专利名称：一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种具有保肝作用，治疗多种肝脏损伤疾病的注射用粉针及其制备方法和质量控制方法。特别是涉及一种治疗多种肝脏损伤的水飞蓟宾葡甲氨盐粉针。
背景技术：
肝脏是人体重要的代谢器官，结构和功能复杂，易受多种病原体、毒物及免疫病理累及。病毒、化学物质、药物、酒精及自体免疫等都可能造成肝损伤的发生。尤其是病毒性肝炎，分布于世界各地，由于难以根治和危害面广，而与癌症、艾滋病并称“世纪三大顽症”；我国是病毒性肝炎高发区，仅乙型肝炎病毒携带者就达1.3亿。随着制药业的迅速发展，药物性肝炎日益成为一个世界性的大问题，长期用药或重症时大量用药，可引起肝细胞损害，可导致急性肝衰竭、急性肝炎、慢性肝炎、生化异常、胆汁淤积性肝炎、脂肪肝、脂质过氧化、肉芽肿、血管损伤等，即“药物性肝炎”发生；研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易患药物性肝损伤。近年来，我国酒精性肝病(Alcoholic，liver disease，ALD)的发病率亦呈逐年增加的趋势，在一些地区已成为第二大肝病；我国现有酒民3亿多，酒精性肝病的发病率约为20％左右。各种原因所致的肝损伤如果得不到及时、有效的治疗和保护，就会进一步恶化为肝纤维化、肝硬化。
临床上采用对症进行抗肝损伤治疗，保肝降酶是抗肝损伤的基本治疗法则。临床研究报道中药保肝降酶没有明显副作用，从而具有抗肝损伤治疗优势。因此，具有保肝降酶活性的中药成为目前的研究热点。
近年来，水飞蓟被公认为治疗肝炎的5大有效植物药物之一，水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟Silybum Marianum L.果实中提取得到的水难溶性黄酮类化合物(总黄酮)。1968年H.Wagner等从中提取得黄酮类化合物，命名为水飞蓟素(Silymarin)。药理实验证明，Silymarin对多种肝脏毒物引起的肝脏损伤有明显的保护作用。其靶器官为肝脏，进入体内后主要与血浆蛋白结合，以结合型水飞蓟素的形式存在于血浆、胆汁及尿液中。对抗肝损伤药物具有稳定细胞膜，改善肝功能的作用，对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效。近年来发现这一天然药物不仅具有保肝利胆作用，而且还有明显的抗脂质过氧化，抗辐射，清除自由基和抗胃溃疡等作用。其毒性小，无致畸和诱变作用，在降血脂、防治动脉粥样硬化，预防脑缺血，抗血小板聚集等方面显示出可喜的效果。由于水飞蓟素难溶于水及一般有机溶剂，口服吸收差，其生物利用度较低，从而影响了其临床疗效。国内外研究工作者正在积极开发研制其复合物，或是通过其它途径改善其生物利用度，或是研究其注射剂，以提高疗效，扩大应用范围。水飞蓟素目前剂型有口服制剂水飞蓟素片、益肝灵片、水飞蓟宾卵磷脂复合物硬胶囊。商品名有利肝隆，利加隆，益肝灵等。注射剂仅有水飞蓟宾葡-N·甲胺盐水针。在我国，生产水飞蓟素制剂有几十年的历史，常见的剂型主要为片剂、胶囊，现在尚有德国马博士制药厂生产的水飞蓟素制剂在我国销售。这些制剂主要为水飞蓟素提取物或游离水飞蓟宾，在其释放度和生物利用度试验中发现结果均不理想。有的制剂根本不能有效崩解，影响释放。有文献记载水飞蓟素水溶性衍生物如水飞蓟宾.葡甲脂盐、水飞蓟宾·邻苯二甲酸单酸纳盐的注射剂；水飞蓟素在非水溶媒、复合溶媒中的溶解性能，结果表明聚乙二醇-乙醇-水(5∶2∶3)混合溶媒中可溶解16mg/ml，可作为注射剂的溶媒；但制成的注射液加水稀释至含水量占75％以上时即出现浑浊，因此只可作肌肉注射，不宜静脉注射。中国专利02125823公开了含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液，它虽然药物吸收快、生物利用度高，但由于水飞蓟宾葡甲胺盐在水中的溶解度及稳定性较差，临床应用时受到很大限制，目前尚没有水飞蓟的注射液面市。
目前国内肝损伤病群多，治疗用药市场大，特别是在注射液用药上，药物奇缺，主要是甘草酸类的注射液在大量临床应用，但其疗效有限。
针对以上存在的问题，为了提供一种安全、有效、稳定的治疗肝损伤的静脉注射用粉针制剂以满足临床用药需要。
发明内容
本发明的目的是克服以上现有技术的不足，提供一种高效、安全、稳定的水飞蓟宾葡甲胺制剂，本发明的另一个目的是提供该中药制剂的制备检测方法。
本发明制剂的技术特征有本发明制剂主要活性成分及含量为水飞蓟宾葡甲氨盐20-500mg/g。
本发明制剂主要活性成分及含量为水飞蓟宾葡甲氨盐80-300mg/g。
本发明制剂主要活性成分及含量为水飞蓟宾葡甲氨盐100-200mg/g。
以上所述水飞蓟宾葡甲氨盐可用水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠盐、水飞蓟宾·磷酸盐、水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐代替。
为了提高药物的稳定性和安全性本发明制剂中还需加入添加剂甘露醇、氯化钠或葡萄糖等添加剂。其中必须加的添加剂是甘露醇。
为了增加粉针的稳定性、加速药物的吸收、减少药液对肌体的不良反应，本发明粉针必须有适当的PH值。水飞蓟宾葡甲氨盐是复盐，PH值过大或过小都会使反应相分解方向进行，生成水飞蓟宾，由于水飞蓟宾溶于丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇，微溶于氯仿，而不溶于水，在水溶液中结晶析出，使药物中有效成分含量降低，影响药物的疗效。在试验中我们发现，本发明制剂在PH值在4-9的条件下可稳定存在一定时间，在PH值在7-8的条件下可稳定存在。
本发明制剂冻干粉的质量控制方法如下(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品50-500mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至1-10ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2-10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品50-500mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至50-100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾0.5-5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
本发明制剂(蓟宾葡甲胺粉针)制备方法为取飞蓟宾葡甲胺，加10-40倍量的注射用水搅拌，溶解，离心，得上清液；取甘露醇或葡萄糖、氯化钠加水使溶解，用适量的注射用水稀释至一定体积，混匀，过滤，滤液经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，压盖，质检、包装，即得粉针。
本发明药物安全、稳定对治疗肝损伤具有很好的疗效。为表明本发明药物对肝损伤的治疗作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
本发明制剂药效学一、在肝纤维化模型中的抗氧化作用目的观察本发明制剂对大鼠因在肝纤维化模型中的抗氧化作用。
受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验动物 Wistar大鼠 山东医科大学医学实验动物中心提供。
试验方法与结果雄性普通级Wistar大鼠60只，体重201±10g，随机均分为6组，每组10只对照组、模型组、阳性药组(水飞蓟素注射液)、本发明大剂量组、本发明中剂量组和本发明小剂量组。肝纤维化模型的建立大鼠第一次后腿皮下注射40％四氯化碳花生油溶液0.5ml/100g，以后改为0.3ml/100g，每周两次，共6周。前两周给动物饲以高脂饮食(79.5％米粉+20％猪油+0.5％胆固醇)，后4周饲以单纯玉米面(混以0.5％胆固醇)。动物于造模结束1周前腹腔注射给药，给药1周，本发明小剂量组、本发明中剂量组和本发明大剂量组腹腔注射本发明制剂分别相当于临床剂量的5、10、20倍，每日1次，每次2ml；阳性药对照组按临床剂量5倍给予水飞蓟素注射液；对照组和模型组给予等量生理盐水，末次给药后，颈动脉取血，得血清，处理后按试剂盒方法测MDA、SOD、NO。指标测定结果见下表1表1 不同组方在肝纤维化模型中抗氧化作用的实验研究(X±S)(n＝10)组别MDA(nmol/ml) SOD(IU/g) NO(umol/l)对照组 4.52±0.59***33.06±2.74***32.33±1.64***模型组 10.49±1.23 23.24±1.85 83.22±4.71阳性组 6.55±0.82**27.32±1.09**55.97±4.80**本发明制剂小剂量组 7.64±1.14*27.30±1.50*58.44±5.59*本发明制剂中剂量组 6.95±1.81*30.11±1.26**52.92±6.13*本发明制剂大剂量组 5.47±1.65*33.25±1.47*47.09±5.58*试验结果表明正常组与模型组比较，***P＜0.001，表明肝纤维化模型造模成功；本发明制剂大、中、小剂量组和阳性对照组均有明显的抗氧化作用，与模型组相比，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01)，本发明制剂组的抗氧化检测指标值均优于阳性对照组，表明本发明制剂具有较强的抗氧化作用。
二、本发明抗肝纤维化研究肝纤维化模型的建立每只大鼠首次后腿皮下注射纯四氯化碳0.05ml/kg，以后注射40％四氯化碳橄榄油0.03ml/kg(V/V)，每周2次，共9周。
受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验动物 Wistar大鼠 山东医科大学医学实验动物中心提供。
试验方法与结果雄性普通级Wistar大鼠60只，体重198±10g，随机均分为6组，每组10只。①空白对照组，大鼠接受橄榄油后腿皮下注射，首次0.05ml/kg，以后0.03ml/kg，每周2次，同时予0.5％羧甲基纤维素钠溶液经口灌胃，5ml/kg，1/d。②肝纤维化模型组，在造模的同时予0.5％羧甲基纤维素钠灌胃5ml/kg，1/d。③阳性组(水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823实施例1生产)，在造模的同时予水飞蓟素注射液腹腔注射，1/d。④本发明小剂量组。⑤本发明中剂量组。⑥本发明大剂量组。④、⑤、⑥在造模的同时，腹腔注射予以本发明制剂分别相当于临床剂量的5、10、20倍，每日1次。各组于第9周末处死大鼠。用3％戊巴比妥钠腹腔注射0.02ml/kg，麻醉后，经股动脉放血，分离血清，-20℃保存。留取肝组织标本。结果如表2。
表2 抗肝纤维化作用的实验研究(X±S)(n＝10)组别 ALT(IU/L)HA(ρB/μg·L-1) LN(ρB/μg·L-1)Hyp(mg/g)正常组39.63±5.13***100.13±17.1***33.86±4.28***2.39±0.46***模型组348.63±52.75198.78±34.54 85.56±12.34 3.95±0.98阳性对照组265.4±67.57*178.25±36.64 73.24±13.32*3.89±0.94小剂量组 212.8±63.94*169.16±18.87*78.58±14.18*3.43±1.07*中剂量组 211.56±69.62*168.97±20.17*77.89±10.27*3.40±0.69*大剂量组 196.39±69.84**161.38±20.41*65.52±9.10**3.31±0.99*与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；根据表2正常组与模型组比较，***P＜0.001，表明肝纤维化模型造模成功；从各检测指标的结果来看，阳性对照组和本发明各剂量组都具有不同程度的抗纤维化作用，与模型组相比，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01)，但本发明制剂各组的抗纤维化作用要强于阳性对照组。
三、对醋氨酚所致小鼠肝毒性的保护作用受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验动物 Wistar大鼠 山东医科大学医学实验动物中心提供。
试验方法与结果90只小鼠，雌雄兼用，随机分成6组，每组15只。阳性对照组给予水飞蓟素注射液；正常组和模型组给予等量注射用水；本发明小、中、大剂量组给予本发明制剂分别相当于临床剂量的5、10、20倍。上述各组每天给药1次，连续3天。于第3天给药后，除正常组，各组腹腔注射2％醋氨酚500mg/kg，观察其48h死亡率，结果如表3表3 对醋氨酚致小鼠肝毒性的保护作用组别n死亡数(只) 死亡率(％)
正常组 150 0模型组 1514 93.3阳性组 157 46.7小剂量组158 53.3中剂量组154 26.7大剂量组152 13.3由表3看出，阳性对照组和本发明各剂量组都具有不同程度的抗肝毒性作用，与模型组相比，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01)，但本发明制剂各组的抗肝毒性作用要强于阳性对照组。
四、对醋氨酚所致小鼠肝脏还原型谷胱甘肽耗竭的保护作用受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验动物 Wistar大鼠 山东医科大学医学实验动物中心提供。
试验方法与结果90只小鼠，雌雄各半，随机分成6组，每组15只。本发明小剂量组、中剂量组、大剂量组分别给予相应浓度的本发明制剂(同对醋氨酚所致小鼠肝毒性的保护作用)，正常组和模型组给予等量注射用水，阳性组给予水飞蓟素注射液，每天给药1次，连续3天。于第3天给药后，本发明小剂量组、中剂量组、大剂量组、阳性组和模型组腹腔注射0.8％醋氨酚200mg/kg，正常组给予等量注射用水。45min后，解剖肝脏，测定其还原型谷胱甘肽(GSH)含量，结果如表4表4 对醋氨酚所致小鼠肝脏还原型谷胱甘肽耗竭的保护作用组别肝GSH含量正常组 58.12±11.29***模型组 24.05±14.18阳性组 46.96±11.07*小剂量组36.42±12.06中剂量组50.10±10.09**大剂量组52.31±11.08**与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001试验结果表明本发明制剂组对醋氨酚所致小鼠肝脏还原型谷胱甘肽耗竭有明显的保护作用，与模型组相比，具有显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01)，且保肝组抗肝GSH耗竭作用要高于阳性组。
五、对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验方法与结果取SD雄性大鼠60只，体重180～220g，随机分为6组，即正常组、模型组、阳性药物组(剂量相当于临床剂量的5倍)、本发明制剂低、中、高3个剂量组(剂量分别相当于临床剂量的5、10、20倍)。各组动物每天iv给药1次，连续5天。末次给药12小时后，除正常组外，各组动物ip CCl4溶液1.0ml/kg，注射CCl412小时后，各动物眼眶取血，以3000r/min离心10min常规制备血清，应用谷丙转氨酶测定试剂盒及谷草转氨酶测定试剂盒，在754-型紫外可见分光光度计505nm处测定吸收度，计算ALT含量、AST含量，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。结果如表5。
表5 保肝冻干粉针对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用组别ALT(卡门氏单位/ml血清) AST(卡门氏单位/ml血清)正常组 29.10±5.1725.64±10.09模型组 154.40±67.03 127.23±34.71阳性组 82.90±60.69*91.05±36.81*低剂量 81.80±45.85*89.27±42.52*中剂量 74.20±48.31*87.41±37.21**高剂量 70.30±48.89**82.14±35.66**实验结果表明，iv本发明粉针可明显降低CCl4致急性肝损伤大鼠的血清ALT、AST含量，证明其对CCl4所致的大鼠急性肝损伤具有保护作用。
六、对氨基半乳糖致大鼠急性肝损伤的保护作用受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
2、对照药品水飞蓟素注射液，鲁南制药股份有限公司实验室根据中国专利02125823
试验方法与结果取SD雄性大鼠60只，体重180～220g，随机分为6组，即正常组、模型组、阳性药物组(剂量相当于临床剂量的5倍)、本发明粉针低、中、高3个剂量组(剂量分别相当于临床剂量的5、10、20倍)。各组动物每天iv给药1次，连续5天。末次给药12小时后，除正常组外，各组动物ip GaLN溶液600mg/kg，注射GaLN 36小时后，各动物眼眶取血，以3000r/min离心10min常规制备血清，应用谷丙转氨酶测定试剂盒及谷草转氨酶测定试剂盒，在754-型紫外可见分光光度计505nm处测定吸收度，计算ALT含量、AST含量；应用碱性磷酸酶测定试剂盒，在754-型紫外可见分光光度计520nm处测定吸收度，计算AKP含量，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。结果如表6表6 本发明制剂(粉针)对氨基半乳糖致大鼠急性肝损伤的保护作用ALT AST AKP组别(卡门氏单位/ml血清) (卡门氏单位/ml血清) (金氏单位/100ml血清)正常组29.10±5.1725.64±10.09 15.01±2.91模型组293.40±70.58 301.18±89.10 19.45±2.56阳性组219.20±51.42*212.91±60.50*16.65±3.31*低剂量215.00±77.34*207.95±73.22*17.58±4.40中剂量202.00±70.31**200.32±35.65**15.96±3.41*高剂量171.00±66.43**187.59±82.91**15.58±2.25**实验结果表明，iv本发明粉针可明显降低GaLN致急性肝损伤大鼠的血清ALT、AST、AKP含量，证明其对GaLN所致的大鼠急性肝损伤具有保护作用。
七、本发明制剂(粉针)的一般药理作用受试药物1、药物名称本发明制剂鲁南制药股份有限公司实验室生产。
试验方法与结果试验选用健康犬24只，体重8～12kg，，♀♂兼用。随机分为对照组(静脉推注注射用生理盐水)，本发明制剂高、中、低3个剂量组(分别静脉推注本发明40mg/kg、20m g/kg、10m g/kg)，给药容积为2ml/kg，静脉推注给药速度为10ml/分钟。动物称重后在3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉下，仰卧位固定，分离并暴露右下肢股动脉，插管连接血压换能器，记录血压。分离左下肢股静脉以备给药。接呼吸换能器，记录呼吸；肢体II导联测定心电图。上述准备工作结束，动物稳定半小时后测定并记录血压、呼吸和心电图，作为给药前正常指标(血压、呼吸和心电图有异常者剔去不用)。然后从股静脉推注给药，分别于给药后1、5、10、15、30、45、60、90和120分钟同步测定记录II导联心电图P、R、T、P-R和Q-T、血压和呼吸，并与对照组比较，进行统计学处理。
结果表明本发明制剂40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg经静脉推注给药后2小时内，对犬呼吸频率无明显影响；对犬心血管系统除高剂量40mg/kg组可使犬血压在给药后1min内出现明显下降外，其他指标如血压、心率、心律、P、R、T、P-R和Q-T等，均未见明显改变，与对照组相比，无显著性统计学意义。提示，犬静脉推注本发明制剂40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg，除高剂量组犬的血压出现短暂波动，可能具有一过性的扩张血管作用外，对犬呼吸系统和心血管系统其他指标均无明显影响。
八、保肝冻干粉针的急性毒性试验小鼠1次静脉注射本发明粉针(30mg/ml)0.5ml/20g(750mg/kg/d)及小鼠1次腹腔注射本发明粉针(30mg/ml)0.8ml/20g(1200mg/kg/d)，给药后7天内均未见动物死亡或出现异常，无法测出本发明粉针尾静脉注射及腹腔注射给药的LD50。结果提示本发明粉针小鼠尾静脉注射最大给药量为750mg/kg；本发明粉针腹腔注射的最大给药量为1200mg/kg。
本发明粉针小鼠静脉注射最大给药量和小鼠腹腔注射最大给药量远远高于成人临床用量，表明本品用药。
九、本发明粉针的大鼠长期毒性试验取7周龄左右SD大鼠，在本实验室条件下饲养1周后，选出80只大鼠供实验用。三个给药组和对照组每组各20只，雌雄各半。雌雄分开，每笼5只，挂牌饲养。每天1次，上午8～10时左右，腹腔注射给药。各组给药容积均为10ml/kg。分别给药(1)低剂量组0.75％本发明粉针溶液(75mg/kg/d)。(2)中剂量组1.5％本发明粉针溶液(150mg/kg/d)。(3)高剂量组3％本发明粉针溶液(300mg/kg/d)。(4)对照组用本发明粉针溶媒。每周根据动物体重情况调整给药量。连续给药13周。连续给药实验结束停药观察3周(恢复期)。
实验过程中各组动物的外观体征、行为活动和粪便性状等均未见异常。连续给药13周后，给药组与对照组动物的体重均明显增加，给药组动物体重增长与对照组相比，经统计学处理基本无明显差异。实验过程中给药组动物摄食量与对照组相比，经统计学处理基本无明显差异。
血液学检查在连续用药13周给药实验结束时，各组动物的凝血时间、血红蛋白、血小板、红细胞总数、白细胞总数和分类均在正常范围内，给药组与对照组相比，经统计学处理无明显差异；在连续给药实验结束停药观察3周(恢复期)后，各组动物的凝血时间、血红蛋白、血小板、红细胞总数、白细胞总数和分类均在正常范围内，给药组与对照组相比，经统计学处理无明显差异。
血液生化检查在连续给药13周给药实验结束时，各组动物的血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(T-BIL)、血糖(GLU)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)值均基本在正常范围内，给药组与对照组相比，经统计学处理，基本无明显差异；连续给药实验结束停药观察3周(恢复期)后，各组动物的血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(T-BIL)、血糖(GLU)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)值均基本在正常范围内，给药组与对照组相比，经统计学处理，基本无明显差异。
病理检查在连续给药13周给药实验结束时，各组均取10只大鼠，雌雄各半；在连续给药实验结束停药观察3周(恢复期)后，各组再取10只大鼠，雌雄各半，剖杀取心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、甲状腺、前列腺、睾丸(带附睾)、卵巢、子宫等脏器和腺体，肉眼观察未见异常。各脏器称重，计算主要脏器重量系数。各组动物主要脏器重量系数均在正常范围内，给药组与对照组相比，经统计学处理无明显差异。
重要脏器切片镜检在连续给药13周给药实验结束时，高剂量组和对照组均取10只大鼠，雌雄各半；在连续给药实验结束停药观察3周(恢复期)后，高剂量组和对照组再取10只大鼠，雌雄各半，取心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、甲状腺、垂体、胸腺、前列腺、睾丸(连附睾)、卵巢、子宫、胃、十二指肠、回肠、结肠、胰腺、膀胱、淋巴结、脊髓、胸骨(骨和骨髓)、视神经等24个脏器和腺体，10％福尔马林固定，石腊包埋，常规切片，HE染色，作组织学镜检。结果基本无组织学影响。
十、本发明粉针热原检查试验选取健康家兔按中国药典附录XIIIA法检验，用MC-3B电脑数字式体温计测量各兔肛门体温，结果如表7表7热原检查的试验结果
由表7可见，家兔注射经超滤的冻干粉，体温升高不明显；而注射未经超滤的冻干粉，体温略有升高；结果表明，溶液经过超滤可以除去热原，保证制剂的安全性。
上述药效学资料显示根据本发明所述的中药注射制剂，用于保护肝脏、治疗各型病毒性肝炎、酒精性肝损害、其它中毒代谢性肝损害、肝纤维化、肝硬化等肝脏疾病，而不被本发明的具体文字所限定。下述实施例为进一步公开本发明，需要说明的是这些实施例仅为本发明的优选方式，并不限制本发明要求保护的范围。
实施例1水飞蓟宾葡甲氨 2g甘露醇 98g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质量控制方法(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品50mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至1ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品50mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至50ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾0.5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件 色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例2水飞蓟宾葡甲氨 50g甘露醇 50g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入10倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品500mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至10ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品500mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例3水飞蓟宾葡甲氨30g甘露醇70g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入30倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品100mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至5ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品100mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾1mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例4
水飞蓟宾葡甲氨 8g甘露醇 50g葡萄糖 42g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为(2)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品200mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至5ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品250mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾3mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例5水飞蓟宾葡甲氨 10g甘露醇 60g氯化钠 30g称取处方量的甘露醇、氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品150mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至5ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾1.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品50-500mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至50ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾2.5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件 色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例6水飞蓟宾葡甲氨20g甘露醇80g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品250mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至5ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾1.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品75mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至50ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾4.5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例7水飞蓟宾葡甲氨20g甘露醇8g氯化钠72g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，加入氯化钠溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
质控方法为
(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品80mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至10ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾3mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品500mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
实施例8水飞蓟宾葡甲氨10g甘露醇30g葡萄糖60g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例9水飞蓟宾葡甲氨8g氯化钠30g葡萄糖62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例10水飞蓟宾葡甲氨30g氯化钠8g甘露醇62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例11水飞蓟宾葡甲氨50g葡萄糖8g甘露醇42g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾葡甲氨投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例12水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠 2g葡萄糖30g甘露醇68g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例13水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠 50g葡萄糖8g甘露醇42g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例14水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠 30g葡萄糖8g甘露醇62g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例15水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠 8g
葡萄糖30g甘露醇62g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例16水飞蓟宾·磷酸盐 10g甘露醇30g葡萄糖60g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·磷酸盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例17水飞蓟宾·磷酸盐 8g氯化钠30g葡萄糖62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·磷酸盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例18水飞蓟宾·磷酸盐 30g氯化钠8g甘露醇62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·磷酸盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例19水飞蓟宾·磷酸盐 50g葡萄糖8g甘露醇42g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·磷酸盐投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例20水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐10g甘露醇30g葡萄糖60g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例21水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐8g氯化钠30g葡萄糖62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入葡萄糖溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例22水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐30g氯化钠8g甘露醇62g称取处方量的氯化钠，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与氯化钠溶液合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例23水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐50g葡萄糖8g甘露醇42g称取处方量的葡萄糖，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐投入40倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与葡萄糖合并，混匀，加入甘露醇溶液，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例24水飞蓟宾磷脂酰胆碱复2g甘露醇 98g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐投入20倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例25水飞蓟宾·磷酸盐50g甘露醇 50g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·磷酸盐投入10倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
实施例26水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠30g甘露醇 70g称取处方量的甘露醇，加入适量注射用水搅拌使溶解，将投料量水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠投入30倍量的注射用水中，搅拌，溶解，离心，得上清液，与甘露醇溶液合并，混匀，初滤，滤液再经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，得冻干粉约100g，压盖，质检、包装，即得粉针。
权利要求
1.一种具有保肝作用的静脉注射用粉针，其特征在于其主要活性成分及含量为水飞蓟宾葡甲氨盐20-500mg/g。
2.如权利要求1所述的粉针，其特征在于所述活性成分含量为水飞蓟宾葡甲氨盐80-300mg/g。
3.如权利要求2所述的粉针，其特征在于所述活性成分及含量为水飞蓟宾葡甲氨盐100-200mg/g。
4.如权利要求1-3所述的粉针，其特征在于所述的水飞蓟宾葡甲氨盐可用水飞蓟宾·二偏琥珀酸酯钠盐、水飞蓟宾·磷酸盐、水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐代替。
5.如权利要求1-4所述的粉针，其特征在于该制剂中加了添加剂甘露醇、氯化钠或葡萄糖。
6.如权利要求1-4所述的粉针，其特征在于所述添加剂为甘露醇。
7.如权利要求1-6所述的粉针，其特征在于该药物制剂PH值在4.0～9.0之间。
8.如权利要求1-6所述的粉针，其特征在于该药物制剂PH值在7～8之间。
9.如权利要求1-8所述的粉针，其特征在于该药物制剂的质控方法为(1)水飞蓟宾葡甲胺的鉴别取本品50-500mg，用甲醇超声溶解，溶液浓缩至1-10ml，离心，取上清液作为供试品溶液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每毫升含水飞蓟宾0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2-10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(9∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)水飞蓟宾葡甲胺的HPLC含量测定取本品50-500mg，用甲醇超声使溶解，完全转移至50-100ml量瓶中，用甲醇定容，摇匀，过0.45μm的微孔滤膜，为供试品液；取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成每ml含水飞蓟宾0.5-5mg的溶液，作对照品溶液；色谱条件 色谱柱反相C18柱；流动相甲醇∶乙腈∶0.05％三氟乙酸水为17.5∶17.5∶65(V/V)；测定波长288nm；流速1.0ml/min。
10.如权利要求1-9所述的粉针，其特征在于它的制备方法为取水飞蓟宾葡甲胺，加10-40倍量的注射用水搅拌，溶解，离心，得上清液；取甘露醇或葡萄糖、氯化钠加水使溶解，用适量的注射用水稀释至一定体积，混匀，过滤，滤液经分子量为5000～10000的超滤柱，超滤，超滤液灌装，冷冻干燥，压盖，质检、包装，即得粉针。
全文摘要
本发明公开了一种具有保肝作用的静脉注射用粉针，其中主要有效成分水飞蓟宾葡甲氨盐的含量为20－500mg/g，本发明临床上用于治疗多种肝脏损伤疾病效果显著，本发明解决了飞蓟宾葡甲胺盐在水中的溶解度及稳定性较差的问题，使水飞蓟的临床应用又有了新选择。
文档编号A61K31/357GK1709238SQ20051008065
公开日2005年12月21日 申请日期2005年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司